非布索坦的新晶型及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102070558A43申请公布日20110525CN102070558ACN102070558A21申请号200910199248422申请日20091123C07D277/56200601A61K31/426200601A61P19/0620060171申请人欣凯医药化工中间体上海有限公司地址200001上海市广东路500号世界贸易大厦2501室72发明人吴艳涛袁西伦朱达伟薛萍肖飞74专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人张睿54发明名称非布索坦的新晶型及其制备方法57摘要本发明公开了一种如分子式1所示的化合物的L型晶体及其制备方法。51INTCL19中华

2、人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图2页CN102070561A1/1页21一种如分子式1所示的化合物的L型晶体其特征在于，所述晶体的X射线粉末衍射图在312，485，681，738，1162，1477，1675，2481，2518，和260302的衍射角2具有特征峰。2如权利要求1所述的L型晶体，其特征在于，所述晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。3一种如权利要求1或2所述的L型晶体的制备方法，其特征在于，它包括步骤1将23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸和溶剂RCOOH在80120混合，得到溶液1；2将溶液1冷却至2040，过滤得到如权利要求1或2所述的L型

3、晶体；其中R表示H、或C1C9的烷基。4如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂RCOOH和23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸以体积重量比毫升克为5201进行混合。5如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤2中，过滤后在60120进行干燥得到如权利要求1或2所述的L型晶体。6如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，R表示甲基、乙基、或丙基。7一种药物组合物，其特征在于，它包含如权利要求1或2所述的L型晶体作为其活性成分以及药学上可接受的载体。8一种如权利要求1或2所述的L型晶体的用途，其特征在于，所述的L型晶体用于制备治疗与尿酸过高有关的疾病的药物。权利要求书CN102070

4、558ACN102070561A1/6页3非布索坦的新晶型及其制备方法技术领域0001本发明涉及化合物晶体，尤其涉及非布索坦的新晶型及其制备方法。背景技术0002非布索坦FEBUXOSTAT，化学名23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸。结构式如式1所示00030004非布索坦2009年2月获得了美国FDA的批准，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布索坦有多种晶型。中国专利CN1275126公开了非布索坦五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，该专利采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，其中，晶型A以亚稳态形式存在；晶型D是甲醇化物，晶型G是水合物。专利CN1970547记载了H、I、

5、J三种晶型，采用乙腈/丙腈结晶得到。专利CN101386605在1，4二氧六环或它与正己烷、石油醚和环己烷中的一种溶剂的混合溶剂体系得到了K晶型。在专利CN101139325中，公开的晶型I、II采用乙酸乙酯、乙醇获得。专利CN101412700公开了用乙酸乙酯得到的晶型III。0005本领域还需要提供一种稳定性好，吸湿性低，适于制成各种稳定的药物制剂和长期储存的晶型。发明内容0006本发明旨在提供一种23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸的L型晶体。0007本发明的另一个目的是提供所述L型晶体的制备方法。0008本发明的再一个目的是提供以所述L型晶体为活性成分的药物组合物。0009本发明的第

6、四个目的是提供所述L型晶体的用途。0010在本发明的第一方面，提供了一种如分子式1所示的化合物的L型晶体00110012所述晶体的X射线粉末衍射图在312，485，681，738，1162，1477，1675，说明书CN102070558ACN102070561A2/6页42481，2518，和260302的衍射角2具有特征峰。0013在另一优选例中，所述晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。0014在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的L型晶体的制备方法，所述的方法包括步骤00151将23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸和溶剂RCOOH在80120混合，得到溶液1；和00162将

7、溶液1冷却至2040，过滤得到如上所述的本发明提供的L型晶体；0017其中R表示H、或C1C9的烷基。0018在另一优选例中，所述溶剂RCOOH和23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸以体积重量比毫升克为5201进行混合。0019在另一优选例中，在步骤2中，过滤后在60120进行干燥得到如上所述的本发明提供的L型晶体。0020在另一优选例中，R表示甲基、乙基、或丙基。0021在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物包含如上所述的本发明提供的L型晶体作为其活性成分以及药学上可接受的载体。0022在本发明的第四方面，提供了一种如上所述的本发明提供的L型晶体的用途，所述的L型晶体用于制

8、备治疗与尿酸过高有关的疾病的药物。0023据此，本发明提供了一种稳定性好，吸湿性低，适于制成各种稳定的药物制剂和长期储存的晶型。附图说明0024图1是非布索坦晶型L的XRAY粉末衍射图谱。0025图2是非布索坦晶型L的红外吸收光谱图。具体实施方式0026发明人尝试使用大量不同的溶剂及它们的组合，意外发现非布索坦还有另外一种新晶型，该晶型不同于现有技术公开的晶型中的任何一种。该晶型稳定性好，吸湿性低，适于制成各种稳定的药物制剂和长期储存。0027本发明提供一种非布索坦的新晶型，定名为L型。该晶型的特征是其XRAY射线粉末衍射XRPD特征吸收峰2值约为312，485，681，738，1162，14

9、77，1675，2481，2518，2603，见图1。0028本发明中，2值的测定使用CUK光源，精度为02，因此，上述“其XRAY射线粉末衍射特征吸收峰2值约为”中的“约”应定义为202，代表上述所取的2允许有一定合理的误差范围，其误差范围为02。0029其红外特征吸收峰约为17025，16835，12975和10125CM1，见图2。其中，“5”为允许的测量误差范围0030本发明还提供所述L型晶体的制备方法，该方法包括将非布索坦与溶剂RCOOH加热溶解后，通过重结晶得到。酸的用量为非布索坦的520倍，优选5倍；加热所需的温度约为80120。当冷却结晶时，即在晶体析出温度方面，可以选择204

10、0，优选25。晶体说明书CN102070558ACN102070561A3/6页5析出之后，在60120温度下干燥，优选80温度下干燥。其中，R表示H、烷基C1C9，如甲基、乙基，具体溶剂可为甲酸、乙酸和丙酸等，优选的溶剂为甲酸、乙酸或它们的混合物。0031在本发明中使用的术语“室温”是指1525，优选2025。0032本发明的分子式1所表示的L型晶体作为活性成分的药物组合物可以用于治疗与尿酸过高有关的疾病，例如血尿酸过高引起的痛风，癌症患者放化疗引起的高血尿酸，以及其它血尿酸过高的病症。0033在使用含有L型晶体的药物组合物进行医疗处理时，与本领域熟知的有关23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑

11、甲酸的使用方法一样，施用其不同的剂型，包括，片剂、胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、微颗粒剂、悬浮液、粉末、糖锭、酏剂、注射剂、液剂、油膏剂、栓剂、贴膏剂等，分别可供经口或非经肠道施用。其中优选片剂、胶囊、丸剂、锭剂、悬浮液、粉末、糖锭或酏剂。0034各种药物组合物的配制方法，可与本领域熟知的有关23氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸的配制方法一样，将作为活性成分的本发明提供的L型晶体与药学上或食品上可接受的载体混合。载体可以是固态的或液态的，一般根据所用的给予方式而选择类型。活性成分可以粉末，颗粒，团粒形式或任何其它固体形式，或者以液体形式一起给予。固态载体的例子包括但并不限于乳糖、蔗糖、明胶和琼脂

12、。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂等。液体剂型的例子包括在水、药学上可接受的脂肪或油、醇或其他有机溶剂包括酯中的溶液或悬浮液、乳剂、糖浆、酏剂、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助溶剂。口服剂型可含调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给予的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释放系统类型相配伍。0035在使用本发明的药物组合物进行医疗处理时，可与本领域熟知的有关23

13、氰基4异丁氧基苯基4甲基5噻唑甲酸的使用方法一样，根据患者个体的年龄、性别、体重、病情程度、须处理的具体条件等因素，相应地确定分子式1所示的L型晶体的剂量。供成年人经口施用的标准剂量范围。上述剂量可以每天一次施用，或者分成1至数次施用。L型晶体的最优给药途径是口服。0036本发明的主要优点在于00371、非布索坦的L型晶体稳定性好，在存放过程中不易发生转晶现象。00382、本发明中所用的溶剂，几乎没有毒性，安全性高。所用溶剂在高温时溶解能力大，重结晶时用量少。0039下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实

14、验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。0040本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。0041除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意说明书CN102070558ACN102070561A4/6页6义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。0042实施例10043非布索坦晶型L晶体的制备0044将10ML的醋酸加入10G非布索坦中，加热至100溶解。搅拌下冷却

15、至室温，2小时后过滤。80干燥。得到样品09G。0045结果0046X射线粉末衍射XRD图谱图1在约为312，485，681，738，1162，1477，1675，2481，2518，和2603度的衍射角2度具有特征峰仪器CUKALPHA1/40KV/60MA；0047红外图谱检测仪器NICOLETNEXUS470FTIRSPECTROMETER型红外光谱仪，KBR压片结果见图2。0048结果表明，用实施例1的方法制备得到的是L型晶体。0049实施例20050非布索坦晶型L晶体的制备0051将5ML的醋酸加入10G非布索坦中，加热至120溶解。搅拌下冷却至室温，2小时后过滤。120干燥。得到样

16、品095G。0052结果同实施例1。0053实施例30054非布索坦晶型L晶体的制备0055将20ML的甲酸加入10G非布索坦中，加热至80溶解。搅拌下冷却至20，2小时后过滤。80干燥。得到样品085G。0056结果同实施例1。0057实施例40058非布索坦晶型L晶体的制备0059将20ML混合比为11体积比的醋酸和丙酸加入10G非布索坦中，加热至120溶解。搅拌下冷却至40，2小时后过滤。120干燥。得到样品08G。0060结果同实施例1。0061实施例50062L型晶体稳定性实验0063将非布索坦L型体取适量置于编号为L1、L2、L3的平皿种，分置于光照强度4500LX、高温60、高湿

17、相对湿度925下进行稳定性实验。0064结果见表10065表1强光照射、高温、高湿实验稳定性考察0066说明书CN102070558ACN102070561A5/6页70067与实验开始前相比，L型晶体杂质总量未增加，晶型未发生转变。证明该晶型稳定，适合长期贮存和制成制剂。0068实施例60069L型晶体吸湿性分析0070在湿度为75和925的条件下，将本发明晶型L和晶型A放置24小时，测量其吸湿增重。0071结果0072经过吸湿性试验的比较，非布索坦L型体在高湿条件下稳定，比晶型A吸湿性低，具体数据见表2。0073表2在湿度为75和925的条件下放置24小时，吸湿性00740075结果表明，

18、在湿度较高的环境下L型晶体相对稳定，吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。0076实施例70077制备药物组合物片剂0078实施例1制得的L型晶体G40G说明书CN102070558ACN102070561A6/6页8乳糖60G淀粉88G交联羧甲基淀粉钠10G硬脂酸镁1G胶态二氧化硅1G合计200G0079将上述材料混合，湿法造粒，制得1000片片剂。0080实施例80081制备药物组合物胶囊0082实施例2制得的L型晶体G80G预焦化淀粉108G微晶纤维素60G硬脂酸镁2G合计250G0083将上述材料混合，干法造粒，制得1000只胶囊。0084以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。说明书CN102070558ACN102070561A1/2页9图1说明书附图CN102070558ACN102070561A2/2页10图2说明书附图CN102070558A