技术领域
本发明涉及单步制备维A酸的13-顺式异构体、通称异维甲酸的方法。
背景技术
异维甲酸(13-顺式视黄酸)属于维生素A(视黄醇)相关化合物家族。它抑制皮 脂腺的功能和角质化，并用于治疗皮肤疾病如痤疮。它对非常严重的和囊结化的 (nodulocytic)痤疮的防治非常有效，并能预防疤痕的形成。最近，还评估了异维甲 酸用于某些癌性病症的可能性。
从结构上，异维甲酸是个高度共轭的分子，由一个被取代的环己烯部分和带 有一个末端羧基的9个碳的多烯烃侧链构成。侧链中的所有双键中仅有一个双键 (C-13双键)是反式的，此双键是这个多烯烃侧链的立体特异性结构，这一结构在 最近30年来给合成有机化学家提出了挑战。已方便地使用市售且易于得到的β- 紫罗酮用于异维甲酸的环己烯部分的构建。下面总结了现有的合成多烯烃侧链的 结构的方法。
通常，采用汇集方法，该方法涉及合适的C15(由β-紫罗酮合成)和C5合成子 的立体特异性偶联。(但是，还已描述了一个从β-紫罗酮开始的7步的线性程序； J Org.Chem.，54，2620-2628，1989)。例如，Pattemden和Weedon，J.Chem.Soc.(C)， 1984-97(1968)已公开了一种制备13-顺式视黄酸的方法，使C15-三芳基磷鎓盐 (Wittig盐)与C5-丁烯羟酸内酯在乙醚中反应，制得13-顺式视黄酸的异构体混合 物(C-11双键的顺式和反式异构体)，产率为66-75％；所需的11-反式-13-顺式异 构体仅占约36％，剩余的是相应的11，13-二顺式异构体。极难使11-顺式双键在13- 顺式双键的存在下实现选择性异构化。大量的努力用于在11，13-二顺式视黄酸中 选择性异构化11-顺式双键(没有使13-顺式双键异构化)。这种方法包括使用碘 (J.Chem.Soc.(C)，1982，1968)、过渡金属催化剂(美国专利No.4556518)或光敏剂 如藻红B、玫瑰红等(美国专利No.5424465)进行光异构化。这些方法受下述限制 所困并且因为各种原因而不适合用于异维甲酸的商业生产。例如，在漫射光下使 用碘进行选择性异构化方法很难在不影响13-顺式双键的情况下实现。这导致在 由此方法制得的异维甲酸中产生了作为主要杂质的全反式视黄酸(维甲酸)。虽然 在美国专利No.5424465中描述了光敏化剂的使用提高了C11-顺式双键的光异构化 的选择性，但是，它没有提供在该方法中维甲酸形成的程度的数据。
美国专利No.4556518中所述的钯催化剂的使用可能潜在地导致所需的异维 甲酸受痕量的过渡金属的污染，从而产生稳定性问题。另外，该方法的后处理涉 及费事的抽提步骤。
美国专利No.4916250描述了一种方法，该方法涉及膦酸酯(作为一个C15合 成子)的使用，从β-紫罗酮开始在几个步骤中首先产生此膦酸酯。然后使该膦酸 酯与5-羟基-4-甲基-2-(5H)-呋喃酮(C5合成子)反应，得到异维甲酸。虽然此方法没 有涉及烦琐的光异构化步骤，但是因为包括大量的步骤，因此在商业生产规模上 是不经济的。
Cainelli等人，Gazz.Chim.Ital，103，117-125(1973)报道了异维甲酸的合成， 使3，3-二甲基丙烯酸钠的二烯醇盐(dienolate)(C5-合成子)在-78℃与β-芷香亚基乙 醛(C15合成子)反应12小时，得到羟酸中间物。将该羟酸中间物转化成中间物内 酯，接着用碱处理，从而得到异维甲酸。这个方法受到下述限制：需要两种不同 的碱(氢化钠和二异丙基氨化锂)，此外，二烯醇盐的产生需要维持长时间的低温(- 78℃)，这在商业规模上将需要非常高的能量成本。此外，如该文所述的采用制备 性的高效液体色谱纯化中间物内酯在商业上也是行不通的。
发明内容
本发明的一个目的是解决与现有技术相关的问题，并提供在一个单一步骤内 (C15和C5合成子的立体特异性偶联)使用便于在商业规模上进行操作的条件有效合 成高纯度异维甲酸的方法。
本发明的另一目的是提供一种方法，该方法提供异维甲酸的同时控制维甲酸 的水平小于0.1％。各药典中都描述了在异维甲酸中含这种的杂质的界限是1-2％。
本发明涉及单步制备异维甲酸的方法，该方法包括在合适的溶剂中，将式I 的3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐与式II的β-芷香亚基乙醛，(i)在-60℃到-80 ℃缩合1-2小时，(ii)在25-45℃缩合1-24小时，接着用酸性水溶液进行后处理， 得到异维甲酸：
通过未分离的式III的中间物内酯的形成进行缩合反应：
内酯化导致甲醇盐离子的释放，这又使该内酯开环，从而得到异维甲酸(羧酸 盐)；较高的温度(25-45℃)与较长的反应时间促进甲醇盐与内酯的反应。使用酸性 水溶液进行后处理，由此由β-芷香亚基乙醛开始在一个单一步骤内制得异维甲 酸。
通常，上述式I的3，3-二甲基丙烯酸甲酯的二烯醇盐与上述式II的β-芷香亚 基乙醛的最初的缩合反应在-60℃到-80℃下进行1-2小时。较佳的是，反应温度为 -65℃到-75℃。随后将温度升至25-45℃，较佳是升至30-40℃，并维持该温度1-24 小时，并且监控该反应的进程。合适的溶剂包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、己烷、 二异丙醚、六甲基磷酰胺、四甲基脲和它们的混合物。四氢呋喃是优选的溶剂。
使用酸性水溶液进行后处理涉及使用无机酸调节pH以及用有机溶剂进行抽 提。酸可包括盐酸、硫酸和磷酸。优选硫酸。可使用任何有机溶剂进行抽提，并 且这些溶剂对于本领域的普通技术人员来说是周知的，它们包括不与水混溶的溶 剂，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、甲苯、乙酸乙酯等。
通过下面的示范性实施例将会明白本发明的其它特征，这些实施例是阐述性 的，而非限制本发明的范围。
发明的详细描述
实施例1
在氮气气氛中，将正丁基锂在己烷中的溶液(321ml，15％)加到二异丙基胺 (48.6g，0.48摩尔)在-30℃的四氢呋喃(1000ml)中的溶液中，搅拌所得混合物1小 时。然后将该反应混合物冷却至-72℃，加入3，3-二甲基丙烯酸甲酯(55g，0.48摩 尔)。继续在-65℃到-75℃搅拌30分钟。将β-芷香亚基乙醛(100g，0.458摩尔，9- 反式异构体含量：80％)溶液加到所得混合物中，-65℃到-75℃搅拌该反应混合物 1小时。然后将该反应混合物温热至40℃，并在此温度搅拌3小时。真空去除溶 剂，用水(700ml)和甲醇(300ml)稀释反应混合物。然后加入活性炭(4g)，回流该混 合物30分钟。在hyflo上过滤该多相混合物，用甲醇(300ml)和水(150ml)洗涤该hyflo 床。然后用己烷萃取该甲醇性水溶液层(2×500ml)，用10％硫酸酸化，使pH为2.8 ±0.5。然后用二氯甲烷萃取出所需的产物(2×500ml)。用水洗涤合并的二氯甲烷 层(2×300ml)，真空浓缩，得到所需的异维甲酸。从甲醇(200ml)中结晶，得到HPLC 纯度在99％以上的异维甲酸(44g)；HPLC测定表明维甲酸的含量少于0.1％。
实施例2
在氮气气氛中，将正丁基锂在己烷(20ml，15％)中的溶液加到二异丙基胺 (2.7g，0.027摩尔)在-74℃的二异丙醚(10ml)中的溶液中，搅拌所得反应混合物0.5 小时。在-74℃将3，3-二甲基丙烯酸甲酯(2.51g，0.022摩尔)加到此混合物中。在-70 ℃±2℃继续搅拌30分钟，然后将该混合物加到β-芷香亚基乙醛(5g，0.022摩尔， 9-反式异构体含量：80％)在-74℃二异丙醚(20ml)的溶液中。在-72℃±2℃搅拌所 得混合物1小时，然后慢慢温热至室温。环境温度下搅拌该反应混合物过夜，按 实施例1的方法进行后处理，得到1.03g的纯异维甲酸。
虽然本发明以特殊的实施例进行描述，但是，本领域熟练的技术人员将会明 白某些修改和等同内容，这些修改和等同内容将包括在本发明的范围之内。