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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610199708.3 (22)申请日 2016.04.01 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105777663 A (43)申请公布日 2016.07.20 (73)专利权人 南华大学 地址 421001 湖南省衡阳市蒸湘区常胜西 路28号 (72)发明人 肖新荣郑友霖郭倩唐小敏 田芳杰罗甜 (74)专利代理机构 长沙星耀专利事务所(普通 合伙) 43205 代理人 龙腾 (51)Int.Cl. C07D 265/32(2006.01) A61P 25/2。
2、4(2006.01) 审查员 李超 (54)发明名称 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明提供一种具有抗抑郁活性的化合物 及其制备方法和应用， 涉及医药化工技术领域， 其结构式为：， 该 化合物的结构与现有的吗啉类化合物不同， 具有 全新的分子结构， 同时该化合物还具有良好的抗 抑郁活性。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 105777663 B 2017.10.13 CN 105777663 B 1.一种具有抗抑郁活性的化合物， 其结构式为： 。 2.一种制备权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物的方法， 包括以下步骤： 第一步、 往反应容器中加入1。
3、-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP， 将上述组分搅拌溶 解并混合均匀后， 再往反应容器中加入苯甘氨醇进行反应， 反应温度控制在503， 反应 过程采用氮气保护, 在上述过程中， 所述1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、 NMP及苯甘氨醇 的摩尔比为0.005： 0.104： 0.02； 第二步、 1小时后停止反应， 往所述反应容器中加入蒸馏水并搅拌混合均匀， 然后将反 应容器内的物质倒出过滤， 得到滤饼并将滤饼干燥， 接着将干燥后的滤饼用乙醇重结晶， 收 集析出的晶体并将其进行真空干燥， 得到中间产物； 第三步、 将所述中间产物置于反应容器中用无水乙醚溶解， 然后在冰浴条件下一边搅 。
4、拌一边往反应容器中缓慢通入干燥的HCl气体， 反应容器中逐渐析出浅黄色固体， 之后将析 出的淡黄色固体过滤分离出来并用丙酮洗涤， 洗涤后进行真空干燥得到白色固体， 所述白 色固体即为权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物。 3.权利要求1所述的具有抗抑郁活性的化合物在制备抗抑郁药物中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105777663 B 2 一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及医药化工技术领域， 特别涉及一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备 方法和应用。 背景技术 0002 抑郁症是一种精神类疾病， 严重时会导致自杀， 不仅给患者带来巨大的精神。
5、压力， 而且还给患者的家庭以及社会增加了沉重的负担， 全球每年因抑郁症造成的经济损失超过 2000亿美元。 0003 传统的抗抑郁药物起效慢且副作用大， 目前临床上可供选择的抗抑郁药物非常有 限。 临床上常用的含吗啉环类结构的抗抑郁药物有吗氯贝胺(Moclobemide)， 瑞波西汀 (Reboxetine)， 马尼法新(Manifaxine)， 上述抗抑郁药物具有临床治疗效果好， 副作用少的 特点。 但上述三者除共同含吗啉环之外， 在结构上没有关联性或类似性。 多年以来， 科研工 作者试图通过各种合成方法制备一种介于现有吗啉类化合物之外的具有良好抗抑郁活性 的新化合物， 然而由于吗啉类化合物。
6、的抗抑郁活性与其结构之间无关联性规律可循， 同时 合成实验及抗抑郁活性实验筛选又需要耗费大量的时间和精力， 截止目前， 业界仍在努力 研发新的具有良好抗抑郁活性的化合物。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是提供一种介于现有吗啉类化合物之外的具有良好抗 抑郁活性的新化合物。 0005 为了解决上述技术问题， 本发明采用如下技术方案： 一种具有抗抑郁活性的化合 物， 其结构式为： 0006 0007 作为本发明的另一方面， 制备上述具有抗抑郁活性的化合物的方法包括以下步 骤： 0008 第一步、 往反应容器中加入1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮和NMP， 将上述组分搅 拌溶解并混合均。
7、匀后， 再往反应容器中加入苯甘氨醇进行反应， 反应温度控制在503， 反应过程采用氮气保护,在上述过程中， 所述1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮、 NMP及苯甘 氨醇的摩尔比为0.005： 0.104： 0.02； 说明书 1/4 页 3 CN 105777663 B 3 0009 第二步、 1小时后停止反应， 往所述反应容器中加入蒸馏水并搅拌混合均匀， 然后 将反应容器内的物质倒出过滤， 得到滤饼并将滤饼干燥， 接着将干燥后的滤饼用乙醇重结 晶， 收集析出的晶体并将其进行真空干燥， 得到中间产物。 0010 第三步、 将所述中间产物置于反应容器中用无水乙醚溶解， 然后在冰浴条件下一 边搅。
8、拌一边往反应容器中缓慢通入干燥的HCl气体， 反应容器中逐渐析出浅黄色固体， 之后 将析出的淡黄色固体过滤分离出来并用丙酮洗涤， 洗涤后进行真空干燥得到白色固体， 所 述白色固体即为前述的具有抗抑郁活性的化合物。 0011 作为本发明的另一方面， 上述具有抗抑郁活性的化合物的应用包括作为制备新的 抗抑郁药物的一种原料。 0012 本发明取得的有益效果在于： 本发明在现有的吗啉类化合物之外提供了一种新的 化合物， 该化合物的结构与现有的吗啉类化合物不同， 具有全新的分子结构， 同时， 经实验 证明， 该化合物具有良好的抗抑郁活性。 附图说明： 0013 图1为本发明中化合物结构质谱图； 0014。
9、 图2为本发明中化合物结构核磁共振图。 具体实施方式 0015 为了便于本领域技术人员的理解， 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说 明， 实施例提及的内容并非对本发明的限定。 0016 一、 新化合物的制备： 0017 向50mL圆底烧瓶中加入0.005mol 1-(对三氟甲基苯基)-2-溴-丙酮， 10mL NMP(约 为0.104mol)， 磁力搅拌溶解均匀， 再加入0.02mol苯甘氨醇反应， 反应过程中加热控温在50 3并采用氮气保护； 反应持续1h后停止， 然后加入20mL蒸馏水， 搅拌数分钟， 过滤后得滤 饼并将得到的滤饼干燥， 再用乙醇重结晶， 收集析出的晶体并将其进行真空干。
10、燥， 得到中间 产物； 最后将中间产物置于反应容器中， 用无水乙醚将其溶解， 在冰浴条件下一边搅拌一边 缓慢通入干燥的HCl气体至有浅黄色固体析出， 之后将析出的浅黄色固体过滤分离出来并 用丙酮洗涤， 洗涤后进行真空干燥即可得白色固体， 该白色固体即为制备得到的新化合物。 0018 需要说明的是， 在上述制备过程中， 反应持续1h停止后先加入20mL蒸馏水并搅拌 数分钟的目的是为了便于后续的过滤操作， 蒸馏水的加入对制备过程中所发生的化学反应 无影响。 0019 上述制备过程可用以下反应方程式表示： 0020 0021 经测定， 最终制备得到的新化合物其分子式为： C18H19NO2F3Cl，。
11、 分子量为:373.5， 熔 点为： 228-230， 结构式为： 说明书 2/4 页 4 CN 105777663 B 4 0022 0023 结构数据为： 1H NMR(DMSO) :1.041.05(d,J6.4Hz,3H,CH3),4.034.07(m,H, 吗啉环3-H),4.324.38(m,2H,吗啉环6-H),4.85(d,1H,吗啉环5-H),7.507.66(m,9H,苯 环-H),7.86(s,1H,OH),9.26(s,1H,NH),10.11(br,1H,HCl)； IR(KBr), ,cm-1:3261,2974, 2814,1417,1543,1330,1228,。
12、1163,1122,1068,1018,837,653。 ESI-MS,m/z:338.4(M+1 HCl)， 320.2(M+1-HCl-H2O)， 化合物结构质谱图见图1所示， 化合物结构核磁共振图见图2所 示， 化合物名称为： 3-甲基-5-苯基-2-(对三氟甲基苯基)-2-吗啉醇盐酸盐。 0024 从上述测定结果可以确定， 上述制备过程最终得到的白色固体是一种介于现有的 吗啉类化合物之外的具有全新分子结构的新化合物。 0025 二、 新化合物的抗抑郁活性鉴定： 0026 本发明采用小鼠强迫游泳药理实验对新化合物进行抗抑郁活性鉴定。 0027 在小鼠强迫游泳模型中， 小鼠被迫在一局限的空。
13、间游泳， 它们首先挣扎试图逃跑， 随后处于一种不动的状态， 这种状态被称为 “行为绝望” 。 多数抗抑郁药在此模型中均能减 少动物的不动时间(即处于行为绝望状态的时间)， 且其在实验中的药效与临床上药效显著 相关。 0028 小鼠强迫游泳药理实验： 0029 1、 实验动物： 昆明种小鼠80只， 雄性， 体质量20-24g， 饲养温度21-23,由南华大 学动物实验部提供,生产许可证号： SCXK(湘)2015-0002， 动物合格证号： 湘动(质)95013 0030 2、 实验的药品： 1.空白对照组药： 生理盐水。 2.阳性对照组药： 氟西汀、 马尼法新。 3.测试组药： 前述制备的新化。
14、合物。 0031 3、 实验材料： 大烧杯6个(直径14cm， 高20cm)， 温度计1个， 秒表6个， 电子天平1个， 灌胃器1个， 恒温水浴锅1个。 0032 4、 动物分组： 空白对照10组(每组2只， 用药为生理盐水)； 阳性对照20组(每组2只， 用药为氟西汀、 马尼法新)； 测试组分为10组(每组2只， 用药为前述制备的新化合物)。 0033 5、 给药方式： 所测试的化合物均按50mgkg-1进药， 实验前30min进行灌胃进药。 实 验前12h禁食， 不禁水， 自然光照， 饲养温度(222)。 0034 6、 实验方法： 将给药后的小鼠放入高20cm， 直径14cm的烧杯中， 。
15、水深10cm， 每个烧 杯放一只小鼠， 水温(251)， 实验时， 小鼠在杯中游泳约6min， 记录后4min内小鼠累计不 动时间， 记录完需换水重新实验。 0035 7、 小鼠不动行为判断： 小鼠在水中停止挣扎、 呈漂浮在水中、 或仅有细小的肢体运 动以保持头部浮在水面上。 0036 最终得到的实验结果如下表所示： 说明书 3/4 页 5 CN 105777663 B 5 0037 0038本发明化合物与阳性药组及对照组比较， 数据进行比较时， 计量资料以表 示， 用t检验， 经统计学处理后P0.05， 差异具有统计学意义。 从上述实验结果可以看出， 测 试组中进药量为50mgkg-1小鼠强。
16、迫游泳静止时间为5720s， 显著低于空白对照组中小鼠 强迫游泳不动时间14441s(P0.05)及阳性对照组中氟西汀进药量为50mgkg-1的小鼠强 迫游泳静止时间8033s(P0.05)， 与阳性药物马尼法新进药量为50mgkg-1小鼠强迫游泳 静止时间5028s无显著差异。 由此可以确定， 新化合物具有良好的抗抑郁活性。 0039 上述实施例为本发明较佳的实现方案， 除此之外， 本发明还可以其它方式实现， 在 不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。 0040 最后， 应该强调的是， 为了让本领域普通技术人员更方便地理解本发明相对于现 有技术的改进之处， 本发明的一些描述已经被简化， 并且为了清楚起见， 本申请文件还省略 了一些其它元素， 本领域普通技术人员应该意识到这些省略的元素也可构成本发明的内 容。 说明书 4/4 页 6 CN 105777663 B 6 图1 说明书附图 1/2 页 7 CN 105777663 B 7 图2 说明书附图 2/2 页 8 CN 105777663 B 8 。