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1、(10)申请公布号 CN 102198089 A (43)申请公布日 2011.09.28 CN 102198089 A *CN102198089A* (21)申请号 201110130088.5 (22)申请日 2011.05.19 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/765(2006.01) A61P 9/14(2006.01) (71)申请人 陕西天宇制药有限公司 地址 710201 陕西省西安市经济技术开发区 泾河工业园长庆西路 108 号 (72)发明人 杨军营 (74)专利代理机构 西安新思维专利商标事务所 有限公司 61114 代理人 李罡 (54) 发明名称 。
2、聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用 (57) 摘要 本发明属于聚桂醇注射液药物应用领域， 具 体涉及一种聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应 用。 内痔是痔疮的一种， 它是指发生在肛管齿状线 以上， 是诸痔中发病率最高的常见病， 内痔出血是 大部分人都很难对付的疾病， 内痔出血较多时， 可 继发贫血。本发明将聚桂醇注射液注入痔核内使 其产生无菌性炎症， 然后逐渐纤维化， 用以治疗内 痔。本发明能包绕痔内的静脉及小动脉， 在其周 围形成一层保护层， 使薄弱的血管避免因排便等 因素的损伤而出血 ； 纤维组织可使血管腔闭塞、 消除或减轻静脉的扩张和充血， 使痔体发生萎缩 ； 由于纤维化形成， 可使松弛的。
3、黏膜借纤维组织重 新固定在其下方的肌壁上， 以消除其症状。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 102198093 A1/1 页 2 1. 一种聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用， 其特征在于 ： 所述的内痔指期、 期、 期内痔及混合痔的内痔部分。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用， 其特征在于 ： 所述的内痔指出血及脱垂的内痔。 权 利 要 求 书 CN 102198089 A CN 102198。
4、093 A1/7 页 3 聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用 技术领域 0001 本发明属于聚桂醇注射液药物应用领域， 具体涉及一种聚桂醇注射液作为治疗内 痔药物的应用。 背景技术 0002 内痔是痔疮的一种， 它是指发生在肛管齿状线以上， 由黏膜下痔内静脉丛扩大曲 张所形成柔软的静脉团。 内痔是诸痔中发病率最高的常见病， 病因主要有饮食不节， 过食饮 酒， 辛辣生冷刺激， 饥饱失常， 久坐久立， 负重远行， 久泻久痢， 长期便秘， 妊娠生产， 腹部肿 瘤压迫等。内痔的一般症状为便血、 脱出、 疼痛、 粘液流出和瘙痒等。内痔出血无疼痛， 少数 有坠胀感， 当内痔或混合痔脱出嵌顿， 出现水肿、 。
5、感染、 坏死时， 则有不同程度的疼痛。晚期 内痔、 痔块脱垂及肛管括约肌松弛， 常有分泌物流出， 内痔出血是由于分泌物刺激， 肛门周 围往往有瘙痒不适， 甚至出现皮肤湿疹， 病人极为难受。 内痔出血是大部分人都很难对付的 疾病， 内痔出血较多时， 可继发贫血。 0003 目前常用的治疗静脉曲张出血的药物主要有十四烃基硫酸钠、 乙醇胺油酸盐和鱼 肝油酸钠等。十四烃基硫酸钠的疗效与聚桂醇注射液相等， 但副作用的发生率明显高于聚 桂醇注射液 ； 乙醇胺油酸盐注射除发生常见的并发症外， 还会出现肾功能衰竭 ； 鱼肝油酸 钠注射后则容易发生胸痛、 深溃疡、 发热等副作用， 且较其他硬化剂要高， 亦有曲张。
6、静脉消 除不明显的报道。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种能有效治疗内痔、 且并发症发生率较低的聚桂醇注射液 作为治疗内痔药物的应用， 避免因排便等因素的损伤发生的出血状况。 0005 本发明所采用技术方案是 ： 一种聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的应用。 0006 所述的内痔指期、 期、 期内痔及混合痔的内痔部分。 0007 所述的内痔指出血及脱垂的内痔。 0008 本发明具有以下优点 ： 本发明将聚桂醇注射液注入痔核内使其产生无菌性炎症， 然后逐渐纤维化， 能包绕痔 内的静脉及小动脉， 在其周围形成一层保护层， 使薄弱的血管避免因排便等因素的损伤而 出血 ； 纤维组织可使血管腔闭塞。
7、、 消除或减轻静脉的扩张和充血， 使痔体发生萎缩 ； 由于纤 维化形成， 可使松弛的黏膜借纤维组织重新固定在其下方的肌壁上， 以消除其症状。 具体实施方式 0009 下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。 0010 本发明所述的聚桂醇注射液的配方为 ： 聚桂醇 1g 说 明 书 CN 102198089 A CN 102198093 A2/7 页 4 乙醇 5ml 注射用水 加至 100ml。 0011 本发明所涉及的聚桂醇注射液的制备方法为 ： 在配置容器中加入 1g 的聚桂醇， 再 加入 5ml 的乙醇， 搅拌使聚桂醇完全溶解， 再加入注射用水至 100ml ； 搅拌混匀后取样测含 。
8、量， pH 合格后， 按溶液总量的 0.05 0.3% 量加入针用活性炭， 通蒸汽加热煮沸， 再冷却至 45 50时， 将溶液经 0.45um 微孔滤膜过滤除炭， 吸附时间在 20 30 分钟， 再将滤液经 0.22um 微孔滤膜过滤至溶液澄明度无异物时， 灌装到西林瓶或安瓿内， 封口。 0012 聚桂醇注射液的作用机理为 ： 将聚桂醇注射液注入痔核内使其产生无菌性炎症， 然后逐渐纤维化， 这种纤维化组织可产生 2 种重要作用 ： 一是包绕痔内的静脉及小动脉， 在 其周围形成一层保护层， 使薄弱的血管避免因排便等因素的损伤而出血 ； 纤维组织可使血 管腔闭塞、 消除或减轻静脉的扩张和充血， 使。
9、痔体发生萎缩 ； 由于纤维化形成， 可使松弛的 黏膜借纤维组织重新固定在其下方的肌壁上， 以消除其症状。 0013 聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的适应症是期、 期、 期内痔及混合痔的内 痔部分， 尤其对出血及脱垂内痔效果尤佳。 禁忌症是合并有并发症的内痔， 如血栓、 感染、 溃 烂等。 0014 聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的使用方法如下 ： 1、 常规消毒铺巾后， 用 1利多卡因在 3、 9 点处局部麻醉。 0015 2、 病人取侧卧位， 肛门内放置肛门镜， 观察痔核数目、 部位及直肠黏膜， 用 5ml 注 射器， 4-5 号细长针头， 针头斜面向上 30-45。、 距齿状线上 0.5cm 。
10、刺入， I 期内痔针尖达黏膜 下层为宜， 、 期内痔达痔核中心部为宜， 混合痔只需注射内痔部分。 针刺入后回抽无血， 可注入 2-4ml 聚桂醇注射液， 以痔体漫肿呈灰白色水泡状为标准。针头不能刺入过深以免 刺入肠壁肌层 ； 也不能刺入过浅， 使表浅黏膜坏死， 引起疼痛。 0016 3、 注毕抽出针头用干棉球压迫 2-3 分钟， 避免出血和药液外溢。如果注射第二个 痔核， 可继续上述方法， 注毕塞入肛门栓一颗。 0017 4、 若有数个痔核， 一般需分次注射， 每隔 7-10 天注射一次， 每次不超过 3 个痔核， 直至治愈。 0018 注射后将痔核复位， 嘱患者平卧 20 分钟， 控制大便 。
11、24 小时， 给予 1-2 天抗生素预 防感染。治疗后患者感肛门轻度坠涨不适， 无需处理， 30 分钟后科自行缓解。 0019 以下为聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的动物实验 ： 实验一 ： 药理实验 1、 聚桂醇注射液使静脉曲张纤维化及止血的实验观察 ： （1） 材料和方法 ： 实验动物 ： 杂种犬， 体重 10 12Kg， 33 只。 0020 实验药物 ： 聚桂醇注射液 实验方法 ： 试验前禁食 24 小时， 麻醉杂种犬， 在犬的静脉两端用止血带扎紧， 用生理盐 水将血液洗出后， 注入聚桂醇注射液 1 2ml， 停滞 30 秒。随后， 注入 10% 的福尔马林固定 30 分钟后， 以聚桂醇。
12、注射液注射部位为中心 5mm 幅度作组织切片染色。 0021 观察结果 ： 聚桂醇注射液注射部位立即出现明显水肿 ； 3 日后可见黏膜下层炎细 胞浸润， 7 日后水肿消失 ； 黏膜下层炎细胞浸润程度减轻， 广泛呈明显血管炎及血栓， 并出 说 明 书 CN 102198089 A CN 102198093 A3/7 页 5 现成纤维细胞， 也可见部分纤维化 ； 14 日后与 7 日后相比， 炎细胞浸润减轻， 黏膜下层纤维 化， 动脉机化， 可压迫曲张静脉， 达到止血的目的。结果见表 1。 0022 表一 注射聚桂醇注射液后组织系改变图 （2） 结论 ： 由以上实验可知， 聚桂醇注射液可以使静脉曲。
13、张纤维化并且对静脉的急性出 血具有良好的止血效果， 对持续止血和再出血的止血效果较好， 因此可认为 ： 聚桂醇注射液 为优良的硬化剂。 0023 2、 血栓形成作用的观察实验 ： （1） 材料和方法 ： 实验动物 ： 杂种犬， 体重 10 12Kg， 33 只。 0024 实验材料 ： 人血 实验药物 ： 聚桂醇注射液 实验方法 ： 试验前禁食24小时， 麻醉下将犬的皮静脉两端约5cm用止血带扎紧， 用生理 盐水将血液洗出， 注入聚桂醇注射液 5ml 后， 停滞 30 秒。用生理盐水洗净后， 恢复血流， 经 时对静脉进行组织学检查。 另外， 用人血液稀释本品， 改变浓度及静脉内停滞时间后恢复血。
14、 流， 观察一周后完全闭塞性血栓的形成频率。 0025 观察结果 ： 注入本品 30 秒后， 仅与本品接触部分的静脉内皮细胞消失， 5 分钟后电 镜观察到纤维蛋白及血小板的沉着。2 小时后， 与纤维蛋白一同红细胞出现蓄积， 6 小时后 占血管一半以上的管壁形成血栓， 24 小时后， 完全闭塞血管的血栓形成， 进而 4 周后， 血栓 说 明 书 CN 102198089 A CN 102198093 A4/7 页 6 出现器质化， 静脉直径缩小约为注入前 1/2。 0026 实验结论 ： 由以上实验可知， 聚桂醇注射液可以促进血栓的形成， 使黏膜下层出现 组织肥厚等器质性改变。可见， 聚桂醇注射。
15、液是一种有效的硬化药物。 0027 实验二 ： 急性毒性实验观察 为临床用药安全， 以健康小白鼠为实验动物， 进行该药的毒性观察， 兹将其实验方法及 结果报告如下 ： （1） 实验目的 ： 本实验进行聚桂醇注射液注射给药半数致死量 （LD50） 的测定， 以观察其 急性毒性反应及死亡情况。 0028 实验动物 ： 昆明种健康小白鼠， 体重 18 22g， 雌雄各半。 0029 实验方法和结果 ： 先按常规方法作预实验， 找出 0% 及 100% 致死量的估量值， 以便 决定正式实验的组量及计量。正式试验时， 选用体重 202g 的健康小白鼠 50 只， 雌雄各 半， 随机分为 5 组， 一次尾。
16、静脉注射不同浓度的聚桂醇注射液 0.2ml/kg， 给药后观察七天， 按 Bliss 法计算 LD50， 结果见表 2。 0030 表 2 结果 显著性指数 ： G=0.218828 X50=2.133056 SX=0.022295 G 较小已省略。 0031 异质性检查 ： X2=2.227081 X2(0.05)=7.815 Sb=2.277468 无异质性 回归方程式 ： Y(Probit)=-15.35443+9.542384Log(D) r=0.9420303 LD50=135.8mg/kg LD50的平均可信限 =19.4 mg/kg 95% 的可信限区间 =117.8 156.6。
17、 mg/kg （2） 结论 ： 给药后立即发生动物躺倒， 呼吸困难， 表现为频率加快、 张口或腹式呼吸， 有 时出现间断性抽搐， 死亡多发生在给药后 5 分钟内， 死亡动物进行尸检， 肉眼观察未见内脏 器官器质性改变。未死亡的动物在给药后 10 分钟左右上述中毒症状逐渐消失， 恢复后动物 的活动、 食欲、 大小便、 被毛等未见异常发现， 未见鼻、 眼、 口腔的异常分泌物， 给药一天后小 鼠尾巴变紫、 发黑、 肿胀， 4 5 天时尾巴的下半部分开始干枯、 脱落。故临床使用时应掌握 用药量， 对有急性严重心脏病， 如心内膜炎、 心肌炎、 心力衰竭和高血压和发热、 急性肺部疾 病包括呼吸困难时， 如。
18、支气管哮喘的患者宜慎用或禁用。 0032 以下为聚桂醇注射液作为治疗内痔药物的临床病例 ： 说 明 书 CN 102198089 A CN 102198093 A5/7 页 7 一、 资料 : 广州医学院第二附属医院在结肠镜下用聚桂醇注射液治疗内痔 85 例， 其中度的患 者 55 例， 其中男性 26 例， 女性 29 例， 度的患者 30 例， 其中男性 14 例， 女性 16 例， 其中男 性平均年龄是 46.9 岁， 女性平均年龄是 53.2 岁， 有效 72 例， 无效 11 例， 其中 2 例无随访， 总效率达 86.7%。 0033 二、 观察方法 ： （1） 病例入选 ： 1）。
19、 均为度、 度内痔患者， 具备下列两个条件之一 ： 内痔有出血 ； 影响工作生活或病人每次大便后均有肛门不适。 2） 自愿做结肠内镜下硬化剂治疗， 病人本人同意并签名。 0034 3） 排除有内痔严重并发症、 有凝血功能 明显障碍、 免疫缺陷、 以及妊娠者。 0035 4） 排除其它不适合做结肠镜患者。 0036 入选病例情况如下表 3。 0037 表 3 结肠镜下聚桂醇注射治疗内痔入选病例情况 5） 治疗材料 ： 治疗组入选病例主要来源于本院门诊和少数住院病人。 0038 所有治疗组病人均应用聚桂醇注射液。 0039 应用奥林巴斯 CF-240I 或 CF-H260AZ/I 结肠镜。 004。
20、0 内镜一次性注射针选用德国 ENDO-FLEX 型针， 通常另备用多一支内镜注射针预防 注射针意外。 0041 备用直径 30mm 内镜扩张气囊。 0042 注射过程及之后应用稀去甲肾上腺素液冲洗 6） 治疗方法 ： 治疗前准备与结肠镜诊疗前准备相同。 0043 所有病人均做全结肠检查， 有息肉等先作相应处理， 最后做内痔治疗。 0044 根据痔的严重程度和大小， 灵活掌握注射药物剂量和注射点数， 多在 10-15ml， 8-10 点。 0045 注射时， 先左侧卧位， 再平卧位， 再右侧卧位， 保持出针时， 使内镜前端不过度弯 曲， 而且活检孔在下方位置较好。 说 明 书 CN 10219。
21、8089 A CN 102198093 A6/7 页 8 0046 每点注射出针后， 用针鞘或镜头压迫针口约 30-60 秒钟。 0047 、 治疗组注射药物后给予安络血5mg， tid ； 杜秘克15ml， tid ； 环丙沙星0.5， bid ； 连续三天。 0048 7) 随访 ： 治疗后第二天开始随访跟踪， 记录出血、 肛门不适、 肛周痛、 排便情况、 发热、 腹痛等 并发症。 0049 随访分别在第1天， 第3天， 第6天， 2周和3周进行， 并记录有无并发症， 三个月 后要求病人做肠镜复查， 特别适合肠镜息肉切除 + 镜下内痔治疗术后的病人。 0050 （2） 内痔治疗对照组 : 。
22、1） 普外科同时期痔上黏膜环切钉合术 30 例 , 2） 单纯中医中药治疗 20 例， 每例患者服用传统治疗内痔的中药制剂， 每天一包， 连续 一周。入选病例情况如下表 4。 0051 表 4 中医中药治疗内痔入选病例情况 3） 治疗方法 ： 随机选择自愿服用传统中药制剂治疗内痔者， 入选前均做结肠镜确诊、 度内痔， 其它入选标准与治疗组相同。 0052 每例患者连续服用中药一周， 停药后第八天开始随访， 第八天算第 1 天， 随访内 容与治疗组相同。 0053 （3） 治疗结果与讨论 ： 1） 治疗结果 ： 对于度、 度内痔有出血或影响工作生活病人， 结肠软镜直视下注射 聚桂醇注射液治疗非常。
23、有效。 病人一般不需要住院， 治疗费用比外科手术便宜， 注射硬化剂 后应用通便、 消炎药物数天即可。 聚桂醇注射液注射治疗， 内痔消失完全， 起效较快， 如操作 得当， 并发症轻而少。 在理论上与直肠硬镜治疗内痔比较， 其优点在于 ： 结肠镜为软镜， 可以 不压迫内痔核， 如操作得当， 视野清晰， 静脉曲张和内痔暴露清楚， 有利于准确、 足量注射硬 化剂， 一次治疗便使内痔完全消失。 0054 随访结果如下表 5。 0055 表 5 结肠镜下聚桂醇注射治疗内痔随访三个月结果 说 明 书 CN 102198089 A CN 102198093 A7/7 页 9 * 与中药治疗组相比疗效显著 p 。
24、0.01 * 治疗后随访三个月， 症状无改善为无效， 症状明显改善为有效。治疗组有 20 例复查 肠镜， 内镜显示， 20 例全部内痔消失 ； 中药治疗组有 5 例症状明显改善为有效， 但复查肠镜 内痔均无明显变化， 之后病人自愿做内镜注射硬化剂治疗， 这 5 例目前纳入治疗组的观察 随访中。 0056 治疗组并发症的情况见表 6。 0057 表 6 治疗组 83 例并发症的情况 * 便血者全部每天均少于 5ml， 2 例发热病人合并感冒。 0058 * 两例因出国失访。 0059 2） 讨论 ： 经全结肠镜检查， 对于便血为主诉、 年龄超过 50 岁者， 在可排除消化道肿 瘤同时， 发现明显内痔者， 只要有两个条件之一 ： 内痔出血 ； 病人每次大便后有不适感 并影响生活工作。 征求患者同意， 即可立行内痔镜下聚桂醇注射液治疗。 一但发现息肉或早 期肠癌， 还可马上进行内镜下处理， 如 EMR 或 EST。根据本临床观察组三个月后部分病人肠 镜复查 ： 结果是绝大部分病人的内痔完全消失， 表明结肠镜下注射聚桂醇注射液治疗内痔， 可能起到根治作用。 说 明 书 CN 102198089 A 。