非布司他片剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种非布司他片剂及其制备方法，该非布司他片剂包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下组分：非布司他5％-30％、填充剂15％-60％、崩解剂1％-20％、表面活性剂0.1％-5％、润滑剂0.1％-8％、粘合剂适量。该非布司他片剂通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂使难溶性药物非布司他溶出，进而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。而且该非布司他片剂制备方法简单、质量可控、稳定性良好。

1.一种非布司他片剂，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯按照重量百分含量包括如下组分： 2.根据权利要求1所述的非布司他片剂，其特征在于，所述片芯按照重量百分含量包括如下组分： 3.根据权利要求1或2所述的非布司他片剂，其特征在于，所述片芯中：所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、预交化淀粉、甘露醇或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物；所述崩解剂是羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种、二种或二种以上的组合物；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温或司盘中的一种、二种或二种以上的组合物；所述片芯润滑剂是微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物；所述粘合剂为水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、或淀粉的一种、二种或二种以上混合物。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的非布司他片剂，其特征在于，所述包衣按照重量百分含量包括如下组分：水溶性包衣材料      5％～20％包衣溶剂        80％～95％。 5.根据权利要求4所述的非布司他片剂，其特征在于，所述包衣中：所述水溶性包衣材料为聚乙烯吡咯烷酮或欧巴代；所述包衣溶剂为水、乙醇、丙酮或氯仿中的一种、二种或二种以上的组合物。 6.一种权利要求1-5中任一项所述的非布司他片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将非布司他、部分填充剂及表面活性剂混合均匀，进行超微粉碎，控制其平均粒径在50μm以下；(2)将粉碎后混合物与剩余填充剂、部分崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥；(3)将上述干燥后颗粒整理后，加入润滑剂及崩解剂，混合均匀，压片即得片芯；(4)将片芯置包衣锅内，包衣，干燥后即得非布司他片剂。 7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述填充剂为两种，包括第一填充剂和第二填充剂；所述第一填充剂占所述填充剂总重量的30-40％；所述崩解剂为两种，包括第一崩解剂和第二崩解剂；所述第一崩解剂占所述崩解剂中重量的50-70％；所述非布司他片剂的制备步骤如下：(1)将非布司他、第一填充剂及表面活性剂混合均匀，进行超微粉碎，控制其平均粒径在30μm以下；(2)将粉碎后混合物与第二填充剂、第一崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥；(3)将上述干燥后颗粒整理后，加入润滑剂及第二崩解剂，混合均匀，压片即得片芯；(4)将片芯置包衣锅内，包衣，干燥后即得非布司他片剂。 8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一填充剂和第二填充剂分别为乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、预交化淀粉、甘露醇或糊精中的一种；所述第一崩解剂和第二崩解剂分别为羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠、吐温或司盘中的一种、或其组合物；所述片芯润滑剂是微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种、二种或二种以上的组合物；所述粘合剂为水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮或淀粉的一种、二种或二种以上混合物。 9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一填充剂为乳糖或预交化淀粉中的一种；所述第二填充剂为微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇或糊精中的一种；所述第一崩解剂为羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲淀粉钠中的一种；所述第二崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种。 10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一填充剂为乳糖；所述第二填充剂为微晶纤维素；所述第一崩解剂为羧甲淀粉钠；所述第二崩解剂为低取代羟丙基纤维素；所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠；所述润滑剂是微粉硅胶和硬脂酸镁的组合物；所述粘合剂为聚维酮与水的混合物。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种非布司他片剂及其制备方法。

背景技术

痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐 结晶在关节及各脏器沉积。尿酸在人体内没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿 酸，2/3由肾脏排出，余下的1/3从肠道排出。体内尿酸是不断地生成和排泄的，因此它在 血液中维持一定的浓度。正常人每升血液中所含的尿酸，男性为0.42mmol以下，女性则不超 过0.357mmol。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常或某些 尚未明确的因素，代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，结果均可引起高尿酸血症。 当尿酸血浓度过高时＞0.44mmol/L)，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏 中，引起组织的异物炎症反应，成了引起痛风的祸根。

随着人们生活水平的不断提高、饮食结构和生活习惯(富含核蛋白的食物增多)的改变、 平均寿命的延长、人类对痛风的认识和诊断水平的提高，无论是在欧美国家还是在亚洲各国， 痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率更是呈直线上升趋势。 欧美高尿酸血症的患病率高达2％～18％；我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病 率为17.3％。我国20岁以上人群约2.4％～5.7％存在血尿酸过高的情况；不同年龄组高尿酸血 症的患病率有显著差异，老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上；所有年龄段痛风总的患 病率约为0.84％。

目前对痛风的治疗通常采取的手段是促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改 善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢过程的最后，次黄嘌呤在黄嘌呤 氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸。抑制该酶的活性可以有效的减 少尿酸的生成。别嘌呤醇对XOR有抑制作用，是30年来临床上唯一用于抑制尿酸生成的药物， 是目前痛风的一线治疗药物。

别嘌呤醇用于治疗慢性痛风，适用于尿酸生成过多，对排尿酸药过敏，以及不适宜使用 排尿酸药的病人，尤其对痛风性肾病或尿酸性肾结石者具有良效，是此前惟一能有效减少尿 酸生成、降低血及尿中尿酸的水平来治疗原发性痛风的药物，是治疗痛风的黄金药物。但由 于别嘌呤醇对肝脏有一定的损害，故患肝病的痛风病人一般不宜使用此药。另外，别嘌呤醇 对少数病人可引起骨髓性损害而产生白细胞减少。因此别嘌呤醇的不良反应较多。

非布司他是近40年来的一个新型黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，是第一个非嘌呤类型的 XO抑制剂，对XO酶的抑制作用具有高度选择性，能同时对氧化型和还原型的XO产生显著抑 制作用。非布司他与目前痛风黄金治疗药物别嘌呤醇相比，具有更强药理活性，更高的作用 选择性，在临床中表现出更好的疗效和良好安全性。因此，非布司他是一种更能安全有效治 疗高尿酸血症的新型药物，十分具有临床意义。

但是由于非布司他本身的溶解度较小，含有该活性成分的普通口服固体制剂存在溶出度 差和生物利用度不高等问题，很多情况下于非布司他的药用效果达不到理想要求，这就造成 了非布司他的药用含量较高，而效果不理想的问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种处方成分少、辅料简单易得、溶出完全、 质量稳定的非布司他片剂。

为此，在本发明中提供了一种非布司他片剂，该非布司他片剂包括片芯和包衣，片芯按 照重量百分含量包括如下组分：非布司他5％-30％、填充剂15％-60％、崩解剂1％-20％、表面活 性剂0.1％-5％、润滑剂0.1％-8％、粘合剂适量。本发明制备的非布司他片剂，根据非布司他 药物的性能，通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂和其它辅 料使难溶性药物非布司他溶出，进而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。

本领域技术人员在阅读本发明的基础上，根据合理的分析能够得到粘合剂的合适用量， 在此不再赘述。

优选地，上述片芯按照重量百分含量包括如下组分：10％-25％的非布司他、30％-60％的填 充剂、5％-15％的崩解剂、0.5％-3％的表面活性剂、0.5％-5％的润滑剂、以及适量的粘合剂。该 非布司他片剂中各种药物成分控制在该范围内，更有利于使用过程中活性成分非布司他溶出， 进而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。

优选地，在本发明中可以使用的填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、预交 化淀粉、甘露醇或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明中可以使用的崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧 甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种、二种或二种以上的 组合物。

在本发明中可以使用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温或司盘中的一种、 二种或二种以上的组合物。

在本发明中可以使用的润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸 钠中的一种、二种或二种以上的组合物。

在本发明中可以使用的粘合剂包括但不限于水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、 聚维酮或淀粉的一种、二种或二种以上混合物。

在本发明的一种具体的实施方式中，上述非布司他片剂中包衣按照包衣重量计算，包括 如下组分：5％-20％的水溶性包衣材料、80％-95％的包衣溶剂。其中水溶性包衣材料包括但不限 于聚乙烯吡咯烷酮或欧巴代；包衣溶剂包括但不限于水、乙醇、丙酮或氯仿中的一种、二种 或二种以上的组合物。

同时，在本发明中还提供了一种上述非布司他片剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将 非布司他、填充剂总重量30-40％的填充剂及表面活性剂混合均匀，进行超微粉碎，控制其平 均粒径在50μm以下；(2)将粉碎后混合物与剩余填充剂、崩解剂总重量50-70％的崩解剂混 合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥；(3)将上述干燥后颗粒整理后，加入润滑剂及剩 余崩解剂，混合均匀，压片即得片芯；(4)将片芯置包衣锅内，包衣，干燥后即得非布司他 片剂。

本发明所提供的非布司他片剂的制备方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好等优点， 其通过采用强效崩解剂，同时联合使用表面活性剂等使难溶性药物非布司他溶出；在工艺中 采用微粉化方式，增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。通过处方及工艺的改进，显 著提高了有效成分，难溶性药物非布司他的溶出度，提高了药物的生物利用度从而提高疗效。

上述非布司他片剂的制备方法中填充剂，由第一填充剂和第二填充剂构成，第一填充剂 占填充剂总重量的30-40％；崩解剂由第一崩解剂和第二崩解剂构成，第一崩解剂占所述崩解 剂中重量的50-70％；此时，非布司他片剂的制备步骤包括：(1)将非布司他、第一填充剂及 表面活性剂混合均匀，进行超微粉碎，控制其平均粒径在30μm以下；(2)将粉碎后混合物 与第二填充剂、第一崩解剂混合均匀，加入粘合剂制软材，制粒、干燥；(3)将上述干燥后 颗粒整理后，加入润滑剂及第二崩解剂，混合均匀，压片即得片芯；(4)将片芯置包衣锅内， 包衣，干燥后即得非布司他片剂。

本发明所提供的非布司他片剂的制备方法通过采用两种不同的填充剂以及两种不同的崩 解剂，提高了这种非布司他片剂的崩解速度，提高了其溶解度以及稳定性。

优选的，上述片芯中：第一填充剂和第二填充剂分别选自为乳糖、微晶纤维素、硫酸钙、 预交化淀粉、甘露醇或糊精中的一种；更优选地，第一填充剂为乳糖、预交化淀粉中的一种； 第二填充剂为硫酸钙、微晶纤维素、甘露醇或糊精中的一种。

优选，上述第一崩解剂和第二崩解剂分别选自羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种；更优选地，第一 崩解剂为羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲淀粉钠中的一种； 第二崩解剂为交联聚维酮或低取代羟丙纤维素中的一种。

表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温或司盘中的一种、二种或二种以上的组合物。

片芯润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种、二种或二种以 上的组合物。

粘合剂选自水、乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮或淀粉的一种、二种或 二种以上混合物。

更为优选地，上述非布司他片剂的制备方法中，片芯中第一填充剂为微晶纤维素；第二 填充剂为预交化淀粉；崩解剂为羟甲淀粉钠；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；润滑剂是微粉 硅胶和硬脂酸镁的组合物；粘合剂为聚维酮。

具体实施方式：

以下结合具体实施例1-5对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用 以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由 权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

将根据实施例1-5所提供的配方分别制作1000粒，每个实施例中取样6个分别 在5min、10min、20min、30min、45min、60分钟测试该非布司他片剂的溶出度，并 制备溶出度谱图。

实施例一：

片芯处方：

粘合剂

包衣液处方

制备工艺：

1、将处方量的非布司他、乳糖和十二烷基硫酸钠混合均匀后用超微粉碎机进行 粉碎，控制平均粒径在50μm以下；

2、将粉碎后的混合物和处方量微晶纤维素、10g羧甲淀粉钠混合均匀后，加入 粘合剂8％淀粉浆制软材，过18目筛，制成湿颗粒；

3、将湿颗粒置于干燥箱中，50～60℃鼓风干燥烘干；

4、将干颗粒过18目筛整粒，加入处方量润滑剂及剩余的羧甲淀粉钠，混合均 匀后，压片即得片芯；

5、用欧巴代乙醇溶液包衣，包衣增重约为3％，包衣后干燥即得。

6、将所得片剂进行溶出度考察，实验结果见表1。

表1实例一的溶出度检查结果

标示累积释放量％   5min   10min   20min   30min   45min   60min     1#   82.80   95.79   98.05   98.66   98.82   99.87     2#   82.20   96.69   98.81   100.33   99.30   98.85     3#   83.96   94.74   99.41   99.74   101.56   100.38     4#   83.25   96.70   100.18   99.16   99.62   100.83     5#   83.25   95.64   101.37   100.21   99.33   99.63     6#   82.65   96.09   99.71   99.29   99.90   99.91     Mean   83.00   95.94   99.59   99.56   99.76   99.91

实例二：

片芯处方

粘合剂

包衣液处方：

制备工艺

1、将处方量的非布司他、预交化淀粉和吐温混合均匀后用超微粉碎机进行粉碎，控制平 均粒径在30μm以下；

2、将粉碎后的混合物和处方量微晶纤维素、10g羧甲淀粉钠/混合均匀后，加入粘合剂 8％淀粉浆制软材，过18目筛，制成湿颗粒；

3、将湿颗粒置于干燥箱中，50～60℃鼓风干燥烘干；

4、将干颗粒过18目筛整粒，加入处方量润滑剂及剩余的羧甲淀粉钠，混合均匀后，压 片即得片芯；

5、用欧巴代乙醇溶液包衣，包衣增重约为3％，包衣后干燥即得。

6、将所得片剂进行溶出度考察，实验结果见表2。

表2实例二的溶出度检查结果

标示累积释放量％     5min     10min     20min     30min     45min     60min     1#     81.45     91.55     94.82     95.55     97.33     98.22     2#     82.20     88.54     92.68     97.01     97.15     98.64     3#     80.84     90.19     93.29     96.27     98.66     98.36     4#     81.75     90.65     94.06     94.63     97.91     99.11     5#     83.25     89.61     95.12     96.16     99.15     99.46     6#     82.80     91.11     96.04     94.67     98.25     98.39     Mean     82.05     90.27     94.33     95.71     98.08     98.70

实例三：

片芯处方：

粘合剂

包衣液处方

工艺

1、将处方量的非布司他、乳糖和十二烷基硫酸钠混合均匀后用超微粉碎机进行粉碎，控 制平均粒径在30μm以下；

2、将粉碎后的混合物和处方量微晶纤维素、10g羧甲淀粉钠混合均匀后，加入粘合剂8％ 淀粉浆制软材，过18目筛，制成湿颗粒；

3、将湿颗粒置于干燥箱中，50～60℃鼓风干燥烘干；

4、将干颗粒过18目筛整粒，加入处方量润滑剂及剩余的羧甲淀粉钠，混合均匀后，压 片即得片芯；

5、用欧巴代乙醇溶液包衣，包衣增重约为3％，包衣后干燥即得。

6、将所得片剂进行溶出度考察，实验结果见表3。

表3实例三的溶出度检查结果

标示累积释放量％   5min   10min   20min   30min   45min   60min     1#   82.80   98.19   99.89   99.44   98.98   101.88     2#   84.17   98.60   101.22   102.32   100.82   101.74     3#   80.84   99.01   100.41   98.89   100.11   100.10     4#   81.26   97.19   99.64   100.26   99.04   97.95     5#   86.78   94.34   100.13   98.77   99.83   98.90     6#   90.31   93.92   98.78   100.47   101.40   99.57     Mean   84.36   96.87   100.01   100.03   100.03   100.02

实例四：

片芯处方：

粘合剂：

包衣液处方

制备工艺

1、将处方量的非布司他、乳糖和十二烷基硫酸钠混合均匀后用超微粉碎机进行粉碎，控 制平均粒径在50μm以下；

2、将粉碎后的混合物和处方量微晶纤维素、10g羧甲淀粉钠/混合均匀后，加入粘合剂 8％淀粉浆制软材，过18目筛，制成湿颗粒；

3、将湿颗粒置于干燥箱中，50～60℃鼓风干燥烘干；

4、将干颗粒过18目筛整粒，加入处方量润滑剂及低取代羟丙基纤维素，混合均匀后， 压片即得片芯；

5、用欧巴代乙醇溶液包衣，包衣增重约为3％，包衣后干燥即得。

6、将所得片剂进行溶出度考察，实验结果见表4。

表4实例四的溶出度检查结果

标示累积释放量％     5min     10min     20min     30min     45min     60min     1#     85.30     97.32     99.30     99.62     102.67     100.12     2#     83.63     96.54     99.53     100.51     100.23     101.45     3#     84.84     97.92     100.82     101.01     101.34     100.29

    4#     83.63     96.24     100.49     100.67     101.00     101.47     5#     83.47     96.24     100.33     101.88     100.55     101.02     6#     83.32     95.93     99.87     101.72     100.24     102.21     Mean     84.03     96.70     100.09     100.90     101.00     101.09

实例五：

片芯处方：

粘合剂

包衣液处方：

制备工艺

1、将处方量的非布司他、35％的乳糖和十二烷基硫酸钠混合均匀后用超微粉碎机进行粉 碎，控制平均粒径在50μm以下；

2、将粉碎后的混合物和剩余的乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入粘合剂8％ 淀粉浆制软材，过18目筛，制成湿颗粒；

3、将湿颗粒置于干燥箱中，50～60℃鼓风干燥烘干；

4、将干颗粒过18目筛整粒，加入处方量润滑剂及羧甲淀粉钠，混合均匀后，压片即得 片芯；

5、用欧巴代乙醇溶液包衣，包衣增重约为3％，包衣后干燥即得。

6、将所得片剂进行溶出度考察，实验结果见表5。

表5实例五的溶出度检查结果

标示累积释放量％     5min     10min     20min     30min     45min     60min     1#     83.22     96.27     98.54     99.92     99.48     99.02     2#     83.52     95.67     99.15     100.07     99.64     99.33     3#     84.28     95.22     99.91     100.24     101.77     100.88     4#     81.55     97.77     100.97     99.64     100.11     100.87     5#     83.67     96.12     101.27     100.10     99.82     100.12     6#     81.85     96.56     100.20     100.68     99.34     100.40     Mean     83.02     96.27     100.01     100.11     100.03     100.11

由上述表1-表5中试验数据结果可知，本发明实施例1-5所提供的非布司他片剂的具有 非常好的溶出度，明显高于市面产品。

为了进一步证明本发明所提供的非布司他的药物稳定性，以下将进一步对本发明所提供 的非布司他进行药物稳定性试验。

本发明实施例1-5所提供的非布司他片剂的都具有较好的稳定性，其中，实施例2-5的 数据效果优于实施例1。为了节省篇幅，以下仅列出实施例1所制备的非布司他片剂的稳定 性数据，具体试验方法如下：

药物稳定性测试：

(1)取样品，分别于高温60℃、40℃、RH75％、RH92.5％和光照强度4500Lx±500Lx条 件下放置，分别于5天、10天取样，检测，并与0天相比较，试验结果见表7。

表7非布司他片影响因素试验结果

(2)取样品，按市售包装，在温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月。于第1 个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见 表8。

表8非布司他片加速试验结果

(3)取样品，在温度25℃±2℃、RH60％±10％的条件下放置6个月。每3个月取样1次， 分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样进行检测，并将结果与0月比较，试验 结果见表9。

表9非布司他片室温留样试验结果

由上述试验数据结果可知，在本发明中的片剂在影响因素、加速及长期稳定性试验过程 中溶出度、含量及有关物质检查与0天相比并未见显著变化。从而充分说明本发明所提供的 非布司他片及其制备方法所制得的非布司他片在提高稳定性方面的优越性。

结论，本发明所提供非布司他片剂通过在合理的比例范围内采用强效崩解剂，同时联合使用 表面活性剂使难溶性药物非布司他溶出，进而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。 同时，本发明所提供的非布司他片剂的制备方法具有工艺简单、质量可控、稳定性良好，适 用于工业化生产。等优点，在工艺中采用微粉化方式，增加非布司他的溶解度，提高其生物 利用度。通过处方及工艺的改进，显著提高了有效成分，难溶性药物非布司他的溶出度，提 高了药物的生物利用度从而提高疗效。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、 改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。