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1、(10)申请公布号 CN 102718656 A (43)申请公布日 2012.10.10 CN 102718656 A *CN102718656A* (21)申请号 201210198022.4 (22)申请日 2012.06.15 C07C 69/734(2006.01) C07C 67/313(2006.01) (71)申请人 济南诚汇双达化工有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区开拓路 2350 号 (72)发明人 于东海 胡俊峰 杨彦军 王庭见 (74)专利代理机构 山东济南齐鲁科技专利事务 所有限公司 37108 代理人 宋永丽 (54) 发明名称 一种拉氧头孢钠 7 位。
2、侧链的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制 备方法， 将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶 剂中， 加入对甲氧基氯苄进行反应， 进行析晶、 结 晶和干燥后和醇钠溶于甲苯中， 滴加小分子的醇 类及甲酸所组成的羧酸酯， 进行萃取、 析晶和干燥 后溶于甲醇中， 滴加氧化剂， 加入水进行减压浓 缩、 析晶、 抽滤、 水洗和干燥， 得到拉氧头孢钠 7 位 侧链。参与反应的原料和试剂小于 10 种， 生产过 程中整个工艺过程易于控制， 生产成本大幅降低， 能够实现规模化生产 ； 本发明反应步骤为三步， 反应过程简单 ； 非质子溶剂的沸点低， 减少蒸馏 过程的能耗， 并且易于回。
3、收及再利用， 便于控制、 降低生产成本。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 , 包括以下步骤 ： 将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中， 加入对甲氧基氯苄进行反 应， 反应温度为 60-100， 反应 8-10h 后， 进行析晶、 结晶和干燥后得到中间体 ， 对羟基苯乙酸、 对甲氧基氯苄和碳酸盐的重量比 为 1:2.07-3.10 ： 1.39-3.63 ； 将步骤得到的中间体和醇钠溶于甲苯 中， 。
4、滴加小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯， 滴加时间为1h， 滴加完毕后在0-60下反应 10-12h 后， 进行萃取、 析晶和干燥， 得到中间体， 每 1g 中间体滴加 0.43ml 小分子的醇类及甲酸 所组成的羧酸酯 ； 将步骤得到的中间体溶于甲醇中， 滴加 氧化剂， 滴加时间为 1-2h， 加热回流搅拌 4-6h 后， 加入水进行减压浓缩、 析晶、 抽滤、 水洗和 干燥， 得到拉氧头孢钠 7 位侧链， 每 1g 中间体滴 加 0.4-0.6ml 氧化剂。 2. 根据权利要求 1 所述的一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。 3. 根据权利要求。
5、 1 所述的一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 非质子溶剂是 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或二甲基亚砜。 权 利 要 求 书 CN 102718656 A 2 2/2 页 3 4. 根据权利要求 1 所述的一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯。 5. 根据权利要求 1 所述的一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 氧化剂是双氧水或次氯酸钠。 6. 根据权利要求 1 所述的一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 其特征在于 ： 包括以 下具体步骤 ： 将304g。
6、对羟基苯乙酸和640g无水碳酸钾溶于2000mlN， N-二甲基甲酰胺中， 在50 下加热 30min， 加入 727g 对甲氧基氯苄进行反应， 反应温度为 72， 反应 8h 后， 经薄层色谱 检测反应完全后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 5000ml 中， 搅拌析晶， 抽滤， 水洗 2 次， 干 燥称重得固体780g， 经检测 ： HPLC ： 95.8%， 将得到的780g固体用5460g无水乙醇重结晶， 冷 却析晶， 抽滤， 干燥称重得 740g 中间体， 经检测 HPLC ： 99.5% ； 将步骤得到的 740g 中间体和 298g 乙醇钠溶于 2650ml 甲苯中， 滴加 3。
7、31ml 甲酸乙酯， 滴加时间为 1h， 滴加完毕后在 15-20 下反应 12h 后倒入 695ml 水中， 搅拌， 分层， 保留水层， 有机层用 934ml 水萃取 2 次， 合并 水层， 用 6mol/L 的盐酸调 pH=2-3， 冷却析晶， 抽滤， 干燥得 783.0g 浅黄色固体的中间体 ； 将步骤得到的 783.0g 中间体溶于 7830ml 甲醇中， 滴加 1018ml 质量分数 30% 的双氧水， 滴加时间为 2h， 加热回流搅拌 4h 后， 加入3915ml水进行减压浓缩， 将水浓缩干后冷却析晶、 抽滤、 水洗， 干燥后得到734g拉氧头 孢钠 7 位侧链粗品， 将所得拉氧头。
8、孢钠 7 位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得 685g 拉氧头孢钠 7 位侧链， 经检测 HPLC ： 99.2%。 权 利 要 求 书 CN 102718656 A 3 1/6 页 4 一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备拉氧头孢钠的中间体， 确切地说是一种拉氧头孢钠 7 位侧链 的制备方法。 背景技术 0002 拉 氧 头 孢 钠 是 半 合 成 的 氧 头 孢 烯 类 抗 生 素，抗 菌 性 能 与 第 三 代 头 孢 菌 素 相 近。 拉 氧 头 孢 钠 7 位 侧 链 （化 合 物 ） 是制备拉氧头孢钠的重要的中间体。目前制备拉 氧头孢。
9、钠 7 位侧链的方法有以下几种 ： 有报道公开了的一种制备方法， 以苯乙腈为原料经 过十几步进行制备， 该方法参与反应的原料和试剂近 30 种， 生产成本高， 操作过程复杂， 其 中采用正丁基锂来制备LDA(二异基胺基锂)过程中条件要求极高， 对生产环境与设备要求 高， 不适合规模化生产 ； 还有报道中公开的制备方法中， 以对羟基苯乙酸甲酯为原料进行三 步以上的制备， 步骤较多， 并且采用沸点较高的 N， N- 二甲基亚砜作为溶剂， 蒸馏消耗能量 大， 回收利用难， 需要控制反应条件来获得单水解产物， 不便于控制， 成本较高， 也不适合规 模化生产。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种。
10、拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 具有步骤少、 操作方 便、 反应条件低、 能够规模化生产等优点。 0004 本发明为实现上述目的， 通过以下技术方案实现 ： 一种拉氧头孢钠 7 位侧链 的制备方法， 包括以下步骤 ： 将对羟基苯乙酸和碳酸盐溶于非质子溶剂中， 加入 对甲氧基氯苄进行反应， 反应温度为 60-100， 反应 8-10h 后， 进行析晶、 结晶和干 燥后得到中间体， 对羟基苯乙酸、 对甲氧 基氯苄和碳酸盐的重量比为 1 ： 2.07-3.10 ： 1.39-3.63 ； 将步骤得到的中间体 和醇钠溶于甲苯中， 滴加小分子的醇类及 甲酸所组成的羧酸酯， 滴加时间为 1h， 滴加完。
11、毕后在 0-60下反应 10-12h 后， 进行萃 说 明 书 CN 102718656 A 4 2/6 页 5 取、 析晶和干燥， 得到中间体， 每 1g 中间体 滴加 0.43ml 小分子的醇类及甲酸所组成的羧 酸酯 ； 将步骤得到的中间体溶于甲醇中， 滴 加氧化剂， 滴加时间为 1-2h， 加热回流搅拌 4-6h 后， 加入水进行减压浓缩、 析晶、 抽滤、 水洗 和干燥， 得到拉氧头孢钠 7 位侧链， 每 1g 中间体 滴加 0.4-0.6ml 氧化剂。 0005 所述的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。 0006 所述的非质子溶剂是 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或二甲基亚砜。 0007 所述。
12、的小分子的醇类及甲酸所组成的羧酸酯是甲酸甲酯或甲酸乙酯。 0008 所述的氧化剂是双氧水或次氯酸钠。 0009 一种拉氧头孢钠 7 位侧链的制备方法， 包括以下具体步骤 ： 将 304g 对羟基 苯乙酸和 640g 无水碳酸钾溶于 2000mlN， N- 二甲基甲酰胺中， 在 50下加热 30min， 加 入 727g 对甲氧基氯苄进行反应， 反应温度为 72， 反应 8h 后， 经薄层色谱检测反应完全 后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 5000ml 中， 搅拌析晶， 抽滤， 水洗 2 次， 干燥称重得固 体 780g， 经检测 ： HPLC ： 95.8%， 将得到的 780g 固体用 。
13、5460g 无水乙醇重结晶， 冷却析晶， 抽滤， 干燥称重得 740g 中间体， 经检测 HPLC ： 99.5% ； 将步骤得到的 740g 中间体和 298g 乙醇钠溶于 2650ml 甲苯中， 滴加 331ml 甲酸乙酯， 滴加时间为 1h， 滴加完毕后在 15-20下反应 12h 后倒入 695ml 水中， 搅拌， 分层， 保留水层， 有机层用 934ml 水萃取 2 说 明 书 CN 102718656 A 5 3/6 页 6 次， 合并水层， 用 6mol/L 的盐酸调 pH=2-3， 冷却析晶， 抽滤， 干燥得 783.0g 浅黄色固体的 中间体； 将步骤得到的 783.0g 中。
14、间体 溶于 7830ml 甲醇中， 滴加 1018ml 质量分数 30% 的双氧水， 滴加时间为 2h， 加热回流搅拌 4h 后， 加入 3915ml 水进行减压浓缩， 将水浓缩干 后冷却析晶、 抽滤、 水洗， 干燥后得到 734g 拉氧头孢钠 7 位侧链粗品， 将所得拉氧头孢钠 7 位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得 685g 拉氧头孢钠 7 位侧链， 经检测 HPLC ： 99.2%。 0010 本发明的优点在于 ： 参与反应的原料和试剂小于 10 种， 生产过程中整个工艺过程 易于控制， 生产成本大幅降低 ； 反应过程中温度始终处于 25至 100， 对温度条件要求 低， 普通的。
15、反应釜及化工设备即可完成生产， 能够实现规模化生产 ； 本发明反应步骤为三 步， 反应过程简单 ； 非质子溶剂的沸点低， 减少蒸馏过程的能耗， 并且易于回收及再利用， 便 于控制， 降低生产成本 ； 本发明的催化剂为碳酸钾或碳酸钠， 催化剂价格便宜、 方便得到， 催 化效果好 ； 双氧水和次氯酸钠氧化效果好， 减少氧化时间， 并且氧化充分等。 具体实施方式 0011 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一 , 具体步骤如下 ： 将 304g 对 羟基苯乙酸和 640g 无水碳酸钾溶于 2000mlN， N- 二甲基甲酰胺中， 在 50下加热 30min， 加入 727g 对甲氧基氯苄进行反。
16、应， 反应温度为 72， 反应 8h 后， 经薄层色谱检测反应 完全后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 5000ml 中， 搅拌析晶， 抽滤， 水洗 2 次， 干燥称重 得固体 780g， 经检测 ： HPLC ： 95.8%， 将得到的 780g 固体用 5460g 无水乙醇重结晶， 冷却 析晶， 抽滤， 干燥称重得 740g 中间体， 经检测 HPLC ： 99.5% ； 将步骤得到的 740g 中间体 和 298g 乙醇钠溶于 2650ml 甲苯中， 滴加 331ml 甲酸乙酯， 滴加时间为 1h， 滴加完毕后 在 15-20下反应 12h 后倒入 695ml 水中， 搅拌， 分层， 。
17、保留水层， 有机层用 934ml 水萃取 2 次， 合并水层， 用 6mol/L 的盐酸调 pH=2-3， 冷却析晶， 抽滤， 干燥得 783.0g 浅黄色固体 说 明 书 CN 102718656 A 6 4/6 页 7 的中间体； 将步骤得到的 783.0g 中间体 溶于 7830ml 甲醇中， 滴加 1018ml 质量分数 30% 的双氧水， 滴加时间为 2h， 加热回流搅拌 4h 后， 加入 3915ml 水进行减压浓缩， 将水浓缩干 后冷却析晶、 抽滤、 水洗， 干燥后得到 734g 拉氧头孢钠 7 位侧链粗品， 将所得拉氧头孢钠 7 位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得 68。
18、5g 拉氧头孢钠 7 位侧链， 经检测 HPLC ： 99.2%。 0012 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二 , 具体步骤如下 ： 将152g对羟基苯乙酸和212g无水碳酸纳溶于1000ml乙腈中， 在50下加热30min， 加入 314g 对甲氧基氯苄进行反应， 反应温度为 100， 反应 10h 后， 经薄层色谱检测反应 完全后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 2500ml 中， 搅拌析晶， 抽滤， 水洗 2 次， 干燥称重得 固体 390g， 经检测 ： HPLC ： 96.5%， 将得到的 390g 固体用 2730g 无水乙醇重结晶， 冷却析晶， 抽滤， 干燥称重得 3。
19、70g 中间体， 经检测 HPLC ： 99.4% ； 将步骤得到的 370g 中间体和 150g 乙醇钠溶于 1325ml 甲苯中， 滴加 166ml 乙酸乙酯， 滴加时间为 1h， 滴加完毕后在 15-20 下反应 10h 后倒入 348ml 水中， 搅拌， 分层， 保留水层， 有机层用 467ml 水萃取 2 次， 合 并水层， 用 6mol/L 的盐酸调 pH=2-3， 冷却析晶， 抽滤， 干燥得 370.0g 浅黄色固体的中间 体； 将步骤得到的 370.0g 中间体 说 明 书 CN 102718656 A 7 5/6 页 8 溶于 3915ml 甲醇中， 滴加 617ml 质量分。
20、数 30% 的 次氯酸钠， 滴加时间为 1h， 加热回流搅拌 4h 后， 加入 2000ml 水进行减压浓缩， 将水浓缩干 后冷却析晶、 抽滤、 水洗， 干燥后得到 367g 拉氧头孢钠 7 位侧链粗品， 将所得拉氧头孢钠 7 位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得 343g 拉氧头孢钠 7 位侧链， 经检测 HPLC ： 99.4%。 0013 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三 , 具体步骤如下 ： 将 604g 对 羟 基 苯 乙 酸 和 2207g 无 水 碳 酸 钾 溶 于 4000ml 二 甲 基 亚 砜 中， 在 50下加热 30min， 加入 1872g 对甲氧基氯。
21、苄进行反应， 反应温度为 60， 反应 11h 后， 经薄层色谱检测反应完全后， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 10000ml 中， 搅拌析晶， 抽滤， 水洗 2 次， 干燥称重得固体 1560g， 经检测 ： HPLC ： 96.4%， 将得到的 1560g 固体用 10900g 无水乙醇重结晶， 冷却析晶， 抽滤， 干燥称重得 1480g 中间体 ，经 检 测 HPLC ： 99.2% ； 将 步 骤 得 到 的 1480g 中 间 体 和 600g 甲 醇 钠 溶 于 1325ml 甲苯中， 滴加 664ml 乙酸乙酯， 滴加时间为 1h， 滴加完毕后在 15-20下反 应 11h 后。
22、倒入 1392ml 水中， 搅拌， 分层， 保留水层， 有机层用 1868ml 水萃取 2 次， 合并 水层， 用 6mol/L 的盐酸调 pH=2-3， 冷却析晶， 抽滤， 干燥得 1480g 浅黄色固体的中间 体； 将步骤得到的 1480g 中间体 溶于 15700ml 甲醇中， 滴加 2960ml 质量分数 30% 的双氧水， 滴加时间为1.5h， 加热回流搅拌4h后， 加入8000ml水进行减压浓缩， 将水浓缩干 后冷却析晶、 抽滤、 水洗， 干燥后得到 1468g 拉氧头孢钠 7 位侧链粗品， 将所得拉氧头孢钠 7 位侧链粗品经石油醚与乙酸乙酯混合溶剂结晶得1372g拉氧头孢钠7位侧链， 经检测HPLC ： 99.2%。 说 明 书 CN 102718656 A 8 6/6 页 9 0014 本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。 本发明未详尽描述 的技术内容均为公知技术。 说 明 书 CN 102718656 A 9 。