新的哌嗪和哌啶化合物 本发明涉及一组新的哌嗪和二脱氢哌定衍生物，由于这些化合物兼有部分多巴胺D2-受体激动剂和部分5-羟色胺5-HT1A-受体激动剂介导活性而具有感兴趣的药理活性。此外，存在肾上腺素能α1-受体的亲和性。
从EP0189612可知，在一个氮原子上被一苯基-杂环基取代且在其它氮原子上没有取代的哌嗪衍生物具有影响精神状态的活性。
而且从EP0190472已知，在派嗪基的其它氮原子上有取代基的苯并呋喃-和苯并间二氧杂环戊烯-哌嗪衍生物也具有影响精神状态的活性。
最后从EP0169148可知，1，3-二氢-4-(1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-2H-吲哚-2-酮及类似的化合物具有止痛性质。
现在人们惊奇的发现一小组式(I)的哌嗪和哌啶衍生物及其盐和前体药物具有部分多巴胺D2-受体激动剂和部分5-羟色胺5-HT1A-受体激动剂活性：
其中：
-S1为氢，卤素，烷基(1-3C)，CN，CF3，O CF3，S CF3，烷氧基(1-3C)，氨基或单或双烷基(1-3C)取代的氨基，或羟基；
-X代表NR3，S，CH2，O，SO或SO2，其中R3为H或烷基(1-3C)；
-......Z代表＝C或-N；
-R1和R2独立的代表H或烷基(1-3C)，或R1和R2一起形成一2或3个C原子的桥；
-R4为H或烷基(1-3C)；
-Q为甲基，乙基，被一个或多个氟原子取代的乙基，环丙基-甲基，任选地被一个或多个氟原子取代，
条件是当S1，R1，R2，和R4为氢，......Z为＝C且Q为乙基时，X不能代表CH2。
本发明的优选的化合物为式(I)的化合物，其中S1，R1，R2，和R4为氢，X代表氧，且......Z和Q具有上述的意义，及其盐。
特别优选的是其中S1，R1，R2，和R4为氢，X为氧，……Z代表-N，Q代表甲基或乙基的化合物及其盐。更优选的是其中Q为甲基的化合物。
根据详细描述的测定方法测定(例如：Creese I，Schneider R和Snyder SH，大鼠垂体和大脑中的[3H]-螺环哌多标记多巴胺受体，Eur J Pharmacol1997，46：377-381，和Gozlan H，EI Mestukawy S，Pichat L，Glowinsky J andHamon M，1983，使用新地3H-PAT配体鉴定前突触的5-羟色胺自身受体，Nature1983，305：140-142)，本发明的化合物显示出对多巴胺D2-受体(pKi＝7.5-8.5)和5-羟色胺5-HT1A-受体(pKi＝7.0-8.0)都有亲和力，。
这些化合物在多巴胺D2-受体处，及令人惊奇的，在5-HT1A-受体处，显示出作为部分激动剂的不同的活性。通过测定表达这些克隆受体的细胞-系中腺苷酸环化酶的形成而得到该活性(例如根据Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，高度选择性的腺苷酸环化酶测定，Anal Biochem 1974，58：541-548和Weiss S，Sebben M，和Bockaert JJ，1985，在原代培养中的皮层神经元中的胞内环AMP的产生的促肾上腺皮质素的调节，J Neurochem 1985，45：869-874中所描述的方法测定，在CHO细胞系中表达的人类D2受体和5-HT1A-受体。)。
这种部分多巴胺D2-受体激动作用和部分5-羟色胺5-HT1A-受体激动作用的独特结合导致一种在几种预示精神病和/或神经病的动物模型中的令人惊奇的广泛的活性。这些化合物在一种抗焦虑药/抗抑郁药活性的治疗模式中显示出令人惊奇的高效力：在一定条件下大鼠的超声波发声模型中(参见：例如，MolewijkHE，Van der Poel AM，Mos J，Van der Heyden JAM and Olivier B(1950)，作为筛选抗恐慌药的范例的成年大鼠的条件超声发声(Conditioned ultrasonicvocalization in adult male rats as a paradigm for screening anti-panicdrugs)，Psychopharmacology 1995，117：32-40)。在这种模型下，这些化合物的活性在低的微克/kg范围，与前述的EP0190472和EP0398413中的化合物相比具有更令人惊奇高的活性(高100-3000倍)。
另外，这些化合物在较高剂量时也同样在预示抗抑郁药活性的模式中显示效力(强迫游泳试验，参见例如：Porsolt RD，Anton G，Blavet N and Jalfre M，1978，大鼠行为损伤：一种新的对抗抑郁药治疗敏感的模型，Eur J Pharmacol1978，47：379-391，和大鼠的相应模式的低频率反应的选择性强化，参见例如：McGuire PS and Seiden LS，三环抗抑郁药在大鼠中于低频率反应的选择性强化下的表现(The effects of tricyclic antidepressants on performance undera differential-reinforment-of-low-rate schedule in rats)，J PharmacolExp Ther 1980，214：635-641)。
在较高剂量也观察到多巴胺拮抗剂样的作用。(对小鼠中的阿朴吗啡诱导的爬行行为具有拮抗激动作用(A)，例如：Costall B，Naylor RJ and Nohria V，典型和非典型剂对小鼠中的阿朴吗啡的二行为作用的示差作用(Differentialactions of typical and atypical agents on two behavioural effects ofapomorphine in mouse)，(B)，Brit J Parmacol 1978，63：381-382；对运动活性的抑制，例如：File SE and Hyde JRD，区分苯并二氮杂类和其它弱安定剂或兴奋剂的作用的焦虑测试(A test of anxiety that distinguishesbetween the actions of benzodiazepines and those of other minortransquillisers or stimulants)，Parmacol Biochem Behav 1979，11：65-79，及对大鼠的条件回避反应的抑制，例如：Van der Heyden JAM，Bradford LD，作为抗精神病药的基本筛选试验的大鼠中快捷获得性单向条件回避过程(A rapidlyacquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primaryscreening test for antipsychotics：influence of shock intensity onavoidance performance)，Behav Brain Res 1988，31：61-67)。前两种活性，A和B，已经对部分多巴胺D2-受体激动剂活性加以报道，参见Mewshaw et.al，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2675。
这些化合物可能在治疗由多巴胺能的和/或血清素能系统的紊乱所引起的中枢神经系统的疾患或疾病例如焦虑病(包括，例如一般化焦虑，极度焦虑，强迫症)，压抑，缄默症，精神分裂症，帕金森氏症，认知和记忆紊乱的治疗中有价值。
可与本发明化合物形成可接受的酸加成盐的适合的酸为例如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，及有机酸例如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸。
药物前体为式(I)的化合物的衍生物，其中R4是在服药后易离去的基团。适合的药物前体例如为其中N-R4为下列基团之一的化合物：脒，烯烯，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯或烯胺酮。
通过通常的方法使用辅助物质例如液体或固体载体物质，可以把这些化合物及其盐转变成给药的形式。
本发明的化合物可通过类似化合物的已知的合成方法制备。
具有式(I)的化合物可通过使相应的Q为氢的化合物与其中Q为甲基，(任选地被氟化的)乙基，或(任选地被氟化的)环丙基甲基，Hal为卤素，优选为碘的Q-Hal化合物反应而得到。该反应可在一种碱例如乙基-二异丙酰胺或三乙胺的存在下，在一种溶剂例如乙腈中进行。
其中Q为氢，......Z为-N的起始化合物是已知的，或可通过EP0189612中描述的方法获得。其中Q为氢，......Z为＝CH2的起始化合物可按照下面的方法得到。
其中......Z为-N的本发明化合物也可以通过使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应而得到
式中所有的符号具有上述相同的含义。该反应可在一种有机溶剂例如氯苯中进行。
式(I)中......Z为＝C的本发明化合物也可根据下式中指出的方法得到：
步骤(i)的原料可根据J.Org.Chem.45，(1980)，4789中描述的方法得到，而步骤(i)本身可按J.Org.Chem.47，(1982)，2804中所述的方法进行，步骤(ii)可以按照这类化学反应的已知的方式进行，且阐述于实施例3中。
本发明将通过下面的实施例举例说明：
实施例1：
把1.28g(5mmol)1N HCl悬浮在25ml乙腈和0.34ml(4.4mmol)的乙基碘中，加入5ml二异丙基乙基胺。在氮气氛围下搅拌回流得到的反应混合物18小时。把反应混合物的温度降到室温，然后加入少量的SiO2。在真空下浓缩得到的悬浮物，得到一粉末，将其置于色谱柱顶端，进行色谱分离(SiO2，淋洗液CH2Cl2/MeOH95/5)，得到0.55g白色固体。后者用EtOAc/EtOH(大约1/1)重结晶，向其中加入1.1当量的1MHCl/EtOH。过滤收集结晶，分别用EtOAc和二乙醚洗涤，干燥后得到0.5g(42％)其中S1，R1，R2，和R4为氢，X为氧，...Z为-N，Q为乙基的目标化合物的盐酸盐，熔点280-2℃(分解)。
实施例2：
把6.0g(40mol)式(II)化合物(其中S1和R4为氢，X为氧)溶于150ml氯苯，而后加入8.47g(44mmol)N-甲基-双(氯乙基)胺单盐酸盐。搅拌回流得到的反应混合物。用Dean-Stark装置分出起始原料中的水。44小时后形成固体物质，把反应混合物降温至室温。分出液体，残余物用甲苯洗涤，而后在乙醇中回流。冷却后，过滤出固体物质，而后用快速柱色谱(SiO2，淋洗液CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝97/2.5/0.5)纯化。得到4.5g固体物质，用96％EtOH(约300ml)溶解，而后在搅拌下加入2当量的1M HCl/MeOH，开始结晶，最后过滤干燥，分离出4.15g(38％)其中S1，R1，R2，和R4为氢，X为氧，...Z为-N，Q为甲基的目标化合物的盐酸盐，熔点301.5-302.5℃。
实施例3：
在惰性氛围下，把16.5g(78.2mmol)N-(叔丁氧羰基)-间-氟苯胺溶于230ml干燥的四氢呋喃(THF)中，而后把溶液冷却至-75℃(干冰，丙酮)。在搅拌下缓慢加入商业上得到的1.5M叔丁基锂在庚烷中的溶液(约156mmol，2摩尔当量)，而后在-70℃搅拌反应混合物0.5小时，然后又在-25℃下搅拌2小时。再次把反应混合物降温至-75℃，加入9.6ml N-甲基哌啶酮(78.2mmol，1摩尔当量)在约25ml干的THF中的溶液。把反应混合物升至室温，再搅拌16小时。而后向反应混合物中缓慢加入1.5ml(83mmol)水在50ml甲醇中的溶液，而后加入100mlSiO2。悬浊液蒸干后将得到的粉末放在色谱柱的顶上进行快速色谱分离(SiO2，第一淋洗液：EtOAc，第二淋洗液MeOH/EtOAc/三乙胺＝15/85/1)，得到12.4g暗黄色油。搅拌下，将得到的产物4.7g(约15.5mmol)溶于100ml二氧六环，而后加入100ml浓盐酸，把得到的混合物回流1小时。将反应混合物降至室温，而后在真空下浓缩，得到一固体残余物。把残余物悬浮在乙丙醇中并且搅拌，而后将固体物质过滤出来，分别用乙酸乙酯，乙醚和己烷洗涤。干燥后得到3.1g残余物，将其中1.5g悬浮在乙醇中，把悬浮液回流1小时。将混合物降至室温，而后过滤，得到一残余物，分别用绝对乙醇和二异丙基醚洗涤残余物，干燥后，得到1.1g(53％)其中S1，R1，R2，和R4为氢，X为氧，...Z为＝C，Q为甲基的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，D2O)：δ2.96(宽，2H，H-5)；3.04(s，3H，H-7)；3.3-3.4(宽，4H，H-2，H-6)；6.4(m，1H，H-3)；7.14(d，1H，H-8或H-10，J＝8Hz)；7.2(d，1H.H-10，或H-8，J＝8Hz)；7.26(t，1H，H-9，J＝8Hz)，使用下式中指示的编号：