本发明的背景
在历史上止痛曾经是用成瘾的鸦片制剂及类似物在中枢神经系统中实 现，以及用对胃具有副作用的环氧合酶抑制剂在外周实现。P物质拮抗剂 可以在中枢和外周诱发痛觉缺失。此外，P物质拮抗剂对神经原性的炎症 具有抑制作用。
P物质神经肽受体(神经激肽-1；NK-1)广泛分布于哺乳动物的神经 系统(特别是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(特别是十二指肠和 空肠)中，并且参与调节各种生物过程。这包括对嗅觉、视觉、听觉和疼 痛的感觉知觉，运动控制，胃蠕动，血管舒张，流涎及排尿(B.Pernow，药 理评论(Pharmacol.Rev.)1983,35,85-141)。NK1和NK2受体亚型 与突触传导有关(Laneuville等人，生命科学(Life Sci.),42: 1295-1305(1988))。
P物质受体是G偶合蛋白受体大族中的一员。就活化配体和生物机能而 言，该大族是极其多变的一组受体。除了速激肽受体，该受体大族包括视 蛋白，肾上腺素能受体，蕈毒碱受体，多巴胺受体，5-羟色胺受体，甲状 腺刺激激素受体，黄体化激素-绒毛促性腺激素受体，致肿瘤基因ras的产 物，酵母配对因子受体，Dictyostelium cAMP受体，以及其他激素和神经 传递质的受体(见A.D.Hershey等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.), 1991,226,4366-4373)。
P物质(本文也称作“SP”)是属于肽的速激肽家族的天然存在的十 一肽，速激肽如此得名是因其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用。速激 肽的特征在于保守的羧基末端序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。除了SP，已 知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。现在的命名法把SP、 神经激肽A和神经激肽B的受体分别叫做NK-1、NK-2和NK-3。
更具体地，P物质是在哺乳动物中产生的并具有特征性氨基酸序列的 药理活性神经肽(Chang等人，自然界的新生物(Nature New Biol.) 232,86(1971)；D.F.Veber等人，美国专利4,680,283)。
P物质是在哺乳动物中产生的药理活性神经肽，它可起血管舒张药、抑 制药的作用，刺激流涎及导致增强毛细血管渗透性。它还能够在动物体中 产生痛觉缺失和痛觉过敏，这取决于剂量和动物对疼痛的反应(见 R.C.A.Frederickson等人，科学(Science).199.1359(1978)； P.Oehme等人，科学(Science),208,305(1980))。P物质在感 觉传递和疼痛知觉过程中起着一定的作用(T.M.Jessell，高等生物化学精 神药理学(Advan.Biochem.Psychopharmacol.)28,189(1981))。例如， P物质被认为参与疼痛感觉的神经传导[Otsuka等人，“在脊髓和交感神经 节中P物质起感觉递质的作用”，参见1982年的在神经系统中的P物质”， Ciba Foundation专题讨论会，91,13-34(由Pitman发表)以及Otsuka &Yanagisawa,“P物质确实起疼痛递质的作用吗？”TIPS,8506-510 (Dec.1987)]，特别是在偏头痛中的疼痛传导(见B.E.B.Sandberg等人， 医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry),25,1009(1982)； M.A.Moskowitz，药理科学的进展(Trends Pharmacol.Sci.),13, 307-311(1992))，以及在关节炎中的疼痛传导(Levine等人，科学 (Science),226547-549(1984)M.Lotz等人，科学(Science)， 235,893-895(1987))。速激肽也与胃肠(GI)疾病和胃肠道疾病有 关，如肠炎疾病[见Mantyh等人，神经科学(Neuroscience),25(3), 817-37(1988)和D.Regoli，“偏头神经痛的进展(Trends in Cluster Headache)”Ed.F.Sicuteri等人，Elsevier科学出版社，Amsterdam, pp.85-95(1987)]，及呕吐[药理科学的进展(Trends Pharmacol. Sci.),9,334-341(1988),F.D.Tatersall等人，欧洲药理学杂 志(Eur.J.Pharmacol.),250,R5-R6(1993)]。
还假定对于关节炎具有神经原性机理，其中P物质可能起着一定的作 用[Kidd等人，“对称性关节炎的神经源机制”，兰塞特杂志(The Lancet) 1989年11月11日，及Gronblad等人，“类风湿性关节炎和骨关节炎患 者滑膜中的神经肽类”，风湿病学杂志(J.Rheumatol.)15(12), 1807-10(1988)]。因此，认为P物质参与了在疾病如类风湿性关节炎和 骨关节炎中的炎性反应[O′Byrne等人，关节炎和风湿病(Arthritis and Rheumatism),33,1023-8(1990)]。
关于速激肽受体拮抗剂在以下疾病中的用途的证据被综述在“速激肽 受体和速激肽受体拮抗剂(Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists)”C.A.Maggi,R.Patacchini,P.Rovero and A.Giachetti，自主药理学杂志(J.Auton.Pharmacol),13,23-93 (1993)中；也见R.M.Snider等人，化学工业(Chem.Ind.),11,792-794 (1991)，这些疾病包括疼痛，头痛，特别是偏头痛，早老性痴呆，多发 性硬化，吗啡脱隐的衰耗，心血管变化，水肿，如由热伤引起的水肿，慢 性炎性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘/支气管反应过度及其他呼吸疾病包 括过敏性鼻炎，肠的炎性疾病，包括溃疡性结肠炎和节结性回肠炎疾病， 眼损伤和眼的炎性疾病，增生性玻璃体视网膜病变，肠激惹综合症和膀胱 功能紊乱，包括膀胱炎和膀胱逼肌反射亢进。神经激肽-1受体拮抗剂本身 或与缓激肽受体拮抗剂结合也可以用于预防和治疗下尿道内的炎性疾病， 特别是膀胱炎[Giuliani等人，泌尿学杂志(J.Urology),150, 1014-1017(1993)]。其中速激肽拮抗剂被认为是有用的其他疾病范围是 过敏性疾病[Hamelet等人，加拿大药理生理杂志 (Can.J.Pharmacol.Physiol.),66,1361-7(1988)]，免疫调节[Lotz 等人，Science.241,1218-21(1988)；Kimball等人，免疫学杂志 (J.Immunol.),141(10),3564-9(1988)；A.Peri anin等人， 生物化学生物物理评论通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.),161, 520(1989)]，术后疼痛和恶心[C.Bountra等人，欧洲药理杂志 (Eur.J.Pharmacol.),249,R3-R4(1993),F.D.Tattersall等人，神 经药理学(Neuropharmacology),33,259-260(1994)]，血管舒张， 支气管痉挛，内脏的反射或神经元控制[Mantyh等人，PNAS,85,3235-9 (1988)]，以及在阿尔茨海默型老年痴呆，早老性痴呆和唐氏综合症中 可能通过阻止或减慢β-淀粉样蛋白介导的神经变性变化[Yankner等人， 科学(Science),250,279-82(1990)]。在脱神经髓鞘疾病如多发性 硬化和肌萎缩性外侧硬化中[J.Luber-Narod等人，poster C.I.N.P.第18 次会议，1992年6月28日-7月2日]和在膀胱功能紊乱如膀胱逼肌反射亢 进中[兰塞特杂志(Lancet),1992年5月16日，1239]，P物质也可能起 着一定的作用。对神经激肽-1(NK-1)和/或神经激肽-2(NK-2)受体 具有选择性的拮抗剂可以用于治疗哮喘疾病(Frossard等人，生命科学 (Life Sci.),49,1941-1953(1991)；Advenier等人，生物化学生物 物理评论通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.),184(3),1418-1424 (1992)；P.Barnes等人，药理科学的进展(Trends Pharmacol.Sci.), 11,185-189(1993))。速激肽拮抗剂也可以用于治疗小细胞癌，尤其 是小细胞肺癌(SCLC)[Langdon等人，癌症研究(Cancer Research), 52,4554-7(1992)]。
而且已认为速激肽受体拮抗剂在下列疾病治疗中具有用途：抑郁症， 精神抑郁症，慢性阻塞性气道疾病，超敏反应疾病如毒长青藤，血管痉挛 疾病如绞痛和Reynauld′s疾病，纤维组织形成和胶原蛋白疾病如硬皮病和 嗜曙红片吸虫病，反射交感神经的营养障碍如肩/手综合症，成瘾疾病如酒 精中毒，与张力有关的躯体疾病、神经病，神经痛，与免疫增强或抑制有 关的疾病如全身性红斑狼疮(EPO公开号0,436,334)，眼疾病如结 膜炎、春季结膜炎，等等，以及皮肤病如接触性皮炎，特应性皮炎，荨麻 疹和其他湿疹样皮炎(EPO公开号0.394,989)。
P物质拮抗剂可以用于调节哺乳动物气道内的神经原性粘液分泌，因此 能够使以粘液分泌为特征的疾病尤其是膀胱纤维变性得到治疗和症状减轻 [S.Ramnarine等人，在1993ALA/ATS Int′l会议，1993年5月16日-19 日上提出的摘要，发表在美国呼吸疾病评论(Am.Rev.of Respiratory Dis.)中，1993年5月]。
最近，某些探索试图提供可用作P物质和其他速激肽类之受体的拮抗 剂的肽样物质，以便更有效地治疗上述失调和疾病。例如，Lowe，未来的药 物(Drugs of the Future),17(12)1115-1121(1992)和EPO公 开号0,347,802,0,401,177及0,412,452公开了各种肽用作 神经激肽A拮抗剂。PCT专利公开WO93/14113还公开了某些肽用作速激肽 拮抗剂。此外，EPO公开号0,336,230公开了七肽，它们是可用于治 疗哮喘的P物质拮抗剂。Merck美国专利4,680,283还公开了P物质 的肽类似物。某些速激肽的抑制剂已经被描述在美国专利4,501,733 中，它们是以Trp残基取代了P物质序列中的残基。在GB-A-221 6529中描 述了另一类速激肽受体拮抗剂，它们包含直链或环状的一聚或二聚的六-或 七肽。
从代谢的角度看，这些物质的肽样性质使它们太不稳定以至于不能用 作疾病治疗中的实用治疗剂。另一方面，本发明的非肽拮抗剂没有这一缺 点，因为从代谢的角度看，预期它们比前面讨论的药剂稳定得多。
本领域中已知氯苯氨丁酸(-氨基乙基-4-氯苯丙酸)在中枢神经系统 中能有效地阻断P物质的刺激性活性，而且也能抑制对于其他化合物如乙 酰胆碱和谷氨酸的刺激性应答。Pfizer WIPO专利申请(PCT公开号 WO90/05525、WO90/05729、WO91/18899,WO92/12151和WO92/12152)和 出版物(科学(Science),251,435-437(1991)；科学(Science), 251,437-439(1991)；医药化学杂志(J.Med.Chem.),35,2591-2600 (1992))公开了2-芳甲基-3-取代氨基奎宁衍生物，它们被公开用作P 物质拮抗剂以治疗胃肠疾病，中枢神经系统疾病，炎性疾病和疼痛或偏头 痛。 Glaxo欧洲专利申请(EPO公开号0,360,390)公开了各种螺内 酰氨取代的氨基酸和肽，它们是P物质的拮抗剂或激动剂。Pfizer WIPO专 利申请(PCT公开号WO92/06079)公开了含氮非芳香杂环的稠环类似物， 它们可用于治疗受过量P物质介导的疾病。Pfizer WIPO专利申请(PCT 公开号WO92/15585)公开了作为P物质拮抗剂的1-氮杂双环[3.2.2]壬烷 -3-胺衍生物。Pfizer WIPO专利申请(PCT公开号WO93/10073)公开了 作为P物质拮抗剂的乙二胺衍生物。PCT公开号WO93/01169公开了作为速 激肽受体拮抗剂的某些芳香化合物。Sanofi出版物(生命科学(Life Sci.),50,PL101-PL106(1992))公开了作为神经激肽A(NK2) 受体拮抗剂的4-苯基哌啶衍生物。
Howson等人(生物有机和医药化学通讯(Biorg.&Med.Chem. Lett.)2(6),559-564(1992))公开了某些3-氨基和3-氧基奎宁 环化合物及它们同P物质受体的结合。EPO公开号，0499,313公开了作 为速激肽拮抗剂的某些3-氧基和3-硫基氮杂双环化合物。美国专利3, 506,673公开了作为中枢神经系统刺激剂的某些3-羟基奎宁环化合物。 Pfizer EPO专利申请(EPO公开号0,436,334)公开了作为P物质拮 抗剂的某些3-氨基哌啶化合物。美国专利5,064,838公开了作为止痛 药的某些1,4-二取代哌啶基化合物。PCT公开号WO92/12128公开了作 为止痛药的某些哌啶和吡咯烷化合物。Peyronel等人(生物有机和医药化 学通讯(Biorg&Med,Chem.Lett.),2(1),37-40(1992)公开 了作为P物质拮抗剂的稠环吡咯烷化合物。EPO公开号0360,390公开了 作为P物质拮抗剂的某些螺内酰氨衍生物。美国专利4,804,661公开 了作为止痛药的某些哌嗪化合物。美国专利4,943,578公开了用于治 疗疼痛的某些哌嗪化合物。PCT公开号WO92/01679公开了某些1,4-二取 代哌嗪，它们可用于治疗与多巴胺能缺陷有关的精神疾病。PCT公开号 WO94/00440和EPO公开号0,577,394公开了作为P物质拮抗剂的某些 吗啉和硫代吗啉，它们有些是本发明前药的母体化合物。
前药是与生物活性物质(“母药”)结构相关的物质，它们被给药后， 通过某些代谢过程，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的酶促或化学水解，或敏 感官能团基的还原或氧化，在体内释放出母药(例如，见讨论(1) A.A.Sinkula和S.H.Yalkowsky，药理科学杂志(J.Pharm.Sci.),64, 181(1975)；(2)L.A.Svensson，药理周刊(Pharm.Weekbl),122, 245-250(1987)；(3)L.P.Balant,E.Doelker和P.Buri，欧洲药物机 理和药物动力学(Eur.J.Drug Metab.&Pharmacokinetics),15, 143-153(1990)；(4)N.Bodor，未来的药物(Drugs of the Future), 6,165-182(1981)；(5)通过前药和类似物设计生物药理性质(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs) E.B.Roche,Ed.，美国药理科学药理协会，华盛顿特区(1977):(6) H.Bundgaard，高等给药评论(Advanced Drug Delivery Reviews). 3,39-65(1989))。前药的优点可能在于其物理性质，如与母药相比 对于肠胃外给药的增强的水溶性，或它可以增加从消化道的吸收，或它可 以增加长期储存的药物的稳定性。通常前药比其母药生物活性要小。
本发明的概述
本发明涉及结构式Ⅰ表示的新化合物 其中R2、R3、R6、R7、R8、R11、R12、R13、A、B、p、Y和Z定义如下。
本发明还涉及包含有作为活性成分的新化合物的药物组合物，新化合 物的用途以及治疗某些疾病的制剂。
本发明的化合物为速激肽受体拮抗剂，因此可用于治疗炎性疾病、疼 痛或偏头痛、哮喘和呕吐。
本发明的详细描述
本发明的新化合物或其可药用盐用结构式Ⅰ表示： R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取
代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN,
(g)卤代，
(h)-NR9R10，其中R9和R10独立地选自：
(ⅰ)氢，
(ⅱ)C1-6烷基
(ⅲ )羟基C1-6烷基，和
( ⅳ)苯基，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(l)-COR9，其中R9如上所定义，和
(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(3)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基
取代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤代，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(i)-COR9，其中R9如上所定义，
(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(4)C2-6炔基；
(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，
所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-5链烯基，
(e)卤代，
(f)-CN,
(g)-NO2,
(h)-CF3,
(i)-(CH2)m-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(j)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(l)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义
(n)-COR9，其中R9如上所定义，
(o)-CO2R9，其中R9如上所定义； 或者，基团R2和R3连接在一起形成碳环，它选自：
(a)环戊基，
(b)环己基，
(c)苯基， 并且其中碳环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述 取代基选自：
(ⅰ)C1-6烷基，
(ⅱ)C1-6烷氧基，
(ⅲ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅳ)卤代，和
(ⅴ)三氟甲基； 或者，基团R2和R3连接在一起形成杂环，它选自：
(a)吡咯烷基，
(b)哌啶基，
(c)吡咯基，
(d)吡啶基，
(e)咪唑基，
(f)呋喃基，
(g)噁唑基，
(h)噻吩基，和
(i)噻唑基，
并且其中杂环是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，所述
取代基选自：
(ⅰ)C1-6烷基，
(ⅱ)氧代，
(ⅲ)C1-6烷氧基，
(ⅳ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅴ)卤代，和
(ⅵ)三氟甲基； R6,R7,R8独立地选自：
(1)氢；
(2)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取
代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤代，
(h)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(l)-COR9，其中R9如上所定义，和
(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(3)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基
取代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤代，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(i)-COR9，其中R9如上所定义，
(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(4)C2-6炔基；
(5)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，
所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C1-6烷基，
(d)C2-5链烯基，
(e)卤代，
(f)-CN,
(g)-NO2,
(h)-CF3,
(i)-(CH2)m-NR9R10，其中m、R9和R10如上所定义，
(j)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(k)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(l)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(m)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(n)-COR9，其中R9如上所定义，
(o)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(6)卤代，
(7)-CN,
(8)-CF3,
(9)-NO2,
(10)-SR14，其中R14为氢或C1-5烷基，
(11)-SO14，其中R14如上所定义，
(12)-SO2R14，其中R14如上所定义，
(13)NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(14)CONR9CO10，其中R9和R10如上所定义，
(15)NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(16)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(17)羟基，
(18)C1-6烷氧基，
(19)-COR9，其中R9如上所定义，
(20)-CO2R9，其中R9如上所定义，
(21)2-吡啶基，
(22)3-吡啶基，
(23)4-吡啶基，
(24)5-四唑基，
(25)2-噁唑基，
(26)2-噻唑基； R11、R12和R13各自独立地选自R6、R7和R8的定义，或-OX； A选自：
(1)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取
代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN,
(g)卤代，其中卤代为氟、氯、溴或碘代，
(h)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(i)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(j)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(k)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(l)-COR9，其中R9如上所定义，
(m)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(2)C2-6链烯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基
取代，所述取代基选自：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基C1-3烷氧基，
(e)苯基，
(f)-CN，
(g)卤代，
(h)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(i)-COR9，其中R9如上所定义，
(j)-CO2R9，其中R9如上所定义；
(3)C2-6炔基；
B为杂环，其中所述杂环选自：
并且所述杂环除被-X取代外，可被一个或多个下述取代基取代，所述 取代基选自：
(ⅰ)氢
(ⅱ)C1-6烷基，它可是未取代的或被卤代、-CF3、-OCH3或
苯基取代，
(ⅲ)C1-6烷氧基，
(ⅳ)氧代，
(ⅴ)羟基，
(ⅳ)硫代，
(ⅶ)-SR9，其中R9如上所定义，
(ⅷ)卤代，
(ⅸ)氰基，
(ⅹ)苯基，
(ⅹⅰ)三氟甲基，
(ⅹⅱ)-(CH2)m-NR9R10，其中m为0,1或2,R9和
R10如上所定义，
(ⅹⅲ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅳ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅴ)-CO2R9，其中R9如上所定义，和
(ⅹⅵ)-(CH2)m-OR9，其中m和R9如上所定义， p为0或1； X选自：
(a)-PO(OH)O-·M+，其中M+为药物上可接受的一价抗衡
离子，
(b)-PO(O-)2·2M+,
(c)-PO(O-)2·D2+，其中D2+为药物上可接受的二价抗衡离子，
(d)-CH(R4)-PO(OH)O-·M+，其中R4为氢或C1-3烷基，
(e)-CH(R4)-PO(O-)2·2M+,
(f)-CH(R4)-PO(O-)2·D2+,
(g)-SO3-·M+,
(h)-CH(R4)-SO3-·M+,
(i)-CO-CH2CH2-CO2-·M+,
(j)-CH(CH3)-O-CO-R5，其中R5选自：
(k)氢，其条件是如果p为0，并且R11,R11或R13中任何一个都不为 -OX时，那么X不为氢； Y选自：
(1)单键，
(2)-O-,
(3)-S-,
(4)-CO-,
(5)-CH2-,
(6)-CHR15-,
(7)-CR15R16-，其中R15和R16独立地选自：
(a)C1-6烷基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基
取代，所述取代基选自：
(ⅰ)羟基，
(ⅱ)氧代，
(ⅲ)C1-6烷氧基，
(ⅳ)苯基-C1-3烷氧基，
(ⅴ)苯基，
(ⅵ)-CN，
(ⅶ)卤代，
(ⅷ)-NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅸ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹ)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅰ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅱ)-COR9，其中R9如上所定义，和
(ⅹⅲ)-CO2R9，其中R9如上所定义
(b)苯基，它可是未取代的或被一个或多个下述取代基取代，
所述取代基选自：
(ⅰ)羟基，
(ⅱ)C1-6烷氧基，
(ⅲ)C1-6烷基，
(ⅳ)C2-5链烯基，
(ⅴ)卤代，
(ⅵ)-CN,
(ⅶ)-NO2,
(ⅷ)-CF3,
(ⅸ)-(CH2)m-NR9R10，其中m、R9和R10如上所定义，
(ⅹ)-NR9COR10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅰ)-NR9CO2R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅱ)-CONR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅲ)-CO2NR9R10，其中R9和R10如上所定义，
(ⅹⅳ)-COR9，其中R9如上所定义，和
(ⅹⅴ)-CO2R9，其中R9如上所定义； Z选自：(1)氢，(2)C1-6烷基，和(3)羟基，其条件是如果Y为 -O-,Z不是羟基，或如果Y为-CHR15-，那么Z和R15可任选连接在一起形成 双键。
本发明的化合物为其母体化合物的前药。本发明化合物的主要优点 在于与其母体化合物相比，它们在水溶液中具有增强的溶解性。另外，与 其母体化合物相比，前药在拮抗速激肽受体时通常降低了活性，因此在施 用前药时表现出的活性主要是由于由前药的裂解得到的母体化合物的存 在。
术语“前药”是指药物前体化合物，在施用和吸收后，前药在体内通 过某些代谢过程释放出药物。
前药为结构上与生理活性物质(“母体药物”)相关的物质，在施用 后，在体内由于某些代谢过程而释放出母体药物，代谢过程如羧酸酯、磷 酸酯或硫酸酯的酶促的或化学的水解或敏感的官能团的还原或氧化(例如 参见在下列文献中所讨论的：(1)A.A.Sinkula和S.H.Yalkowsky，药 理科学杂志(J.Pharm.Sci.),64,181(1975)；(2)L.A.Svensson, 药理周刊(Pharm.Weekbl),122,245-250(1987)；(3) L.P.Balant,E.Doelker和P.Buri，欧洲药物机理和药物动力学 (Eur.J.Drug Metab.&Pharmacokinetics),15,143-153(1990)； (4)N.Bodor，未来的药物(Drugs of the Future),6.165-182 (1981)；(5)通过前药和类似物设计生物药理性质(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs) E.B.Roche,Ed.，美国药理科学药理协会，华盛顿特区(1977):(6) H.Bundgaard，高等给药评论(Advanced Drug Delivery Reviews), 3,39-65(1989))。前药的优点在于其物理性质，如与母体药物相比， 对于肠胃外给药，它具有提高了的水溶解性，或它可增加从消化道的吸收， 或它可提高药物长期储藏的稳定性。一般地，与其母体药物相比，前药具 有较低的生物活性。前药也可改善整个药效，例如通过控制其吸收、血药 水平、代谢分布和细胞的摄取来减少药物的毒性和副作用。
术语“母体化合物”或“母体药物”是指在施用前药之后通过代谢或 分解代谢过程的酶促作用或通过化学过程释放出生物活性物质。母体化合 物也是制备其相应的前药的原料。
尽管所有有用的给药途径都可用于本发明的化合物，但优选的给药途 径是口服和静脉内给药。在肠胃吸收或静脉给药后，本发明化合物在体内 被水解或裂解为相应的式Ⅰ母体化合物或其盐，其中X为氢或X不存在。 因为母体化合物相对地不溶解在水溶液中，由于本发明的前药相对地提高 了水溶解性，因此本发明的前药具有很好的优点。
本发明的化合物具有不对称中心，本发明包括所有旋光异构体及其混 合物。
另外，具有碳-碳双键的化合物可存在Z-和E-形式，所有异构体形式 的化合物均包括在本发明的范围内。
当任何可变基团(例如烷基、芳基、R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12, R13等)在式Ⅰ中或在任何变式中出现多次时，在每次出现的定义与在其它 每次出现的定义无关。
本文所用的术语“烷基”包括给定碳原子数的直链、支链或环状构形 的烷基。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲 -和叔-丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、降冰片基等。“烷氧基”表示指定碳原子数的与氧桥连 接的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。“链烯基”是 指给定碳原子数的直链、支链构形 的且至少一个不饱和(它可存在于沿链的任何位置)的烃链，如乙烯基、 丙烯基、丁烯基、戊烯基、二甲基戊基等，在使用时包括E和Z形式。本 文所用的“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物与各种无机酸和有机酸和碱能够形成盐，这些盐也包 括在本发明的范围内。这些酸加成盐(它们为本文所定义的负抗衡离子 “M-”的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、 丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半硫 酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双 羟萘酸盐、过硫酸盐、苦味酸、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸酸盐、硬脂酸 盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)和十一 烷酸盐。碱盐(如果合适的话，它为本文所定义的药物上可接受的一价阳 离子“M+或K+”或为本文所定义的药物上可接受的二价阳离子“D2+”)包 括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如铝、钙和镁盐，与有机 碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，与氨基酸如精氨酸、赖氨 酸、鸟氨酸等形成的盐。如果M+为一价阳离子，那么则可认识到如果2M+定义存在，各个M+可相同或不同。另外，可同样认识到如果定义2M+存在， 那么二价阳离子可代之存在。另外，碱性的含有氮基团可用下列试剂季胺 化：低级烷基卤，如甲基、乙基、丙基、和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基 酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基、二戊基酯；长链卤化物如癸基、十二 烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；芳烷基卤如苄基溴等，优选无毒 性生理上可接受的盐，尽管也可使用其它盐，如在分离或纯化产物时。
可按常规方法制备盐，例如使产物的游离碱形式与一当量或几当量的 合适的酸在溶剂中反应来制备，所述溶剂可以是所形成的盐不能溶解的溶 剂或介质，或是真空下可除去的，或通过冷冻干燥或通过用合适的离子交 换树脂可将盐存在的阴离子交换为其它的阴离子的溶剂如水。
在式Ⅰ化合物中，优选： R2和R3独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)C2-6链烯基，和
(4)苯基； R6,R7和R8独立地选自：
(1)氢，
(2)C1-6烷基，
(3)氟，
(4)氯，
(5)溴，
(6)碘，和
(7)-CF3； R11,R12和R13独立地选自：
(1)氟，
(2)氯，
(3)溴，和
(4)碘； A为未取代的C1-6烷基； B选自： p为0； X选自：
(a)-PO(OH)O-·M+，其中M+为药物上可接受的一价抗衡
离子，
(b)-PO(O-)2·2M+,
(c)-PO(O-)2·D2+，其中D2+为药物上可接受的二价抗衡离子，
(d)-CH(R4)-PO(OH)O-·M+，其中R4为氢或甲基，
(e)-CH(R4)-PO(O-)2·2M+，其中R4为氢或甲基，
(f)-CH(R4)-PO(O-)2·D2+，其中R4为氢或甲基，
(i)-CO-CH2CH2-CO2-·M+,
(j)-CH(CH3)-O-CO-R5，其中R5选自： Y为-O-； Z为氢或C1-4烷基。
在本发明的化合物中优选的实施方案包括其中Z为C1-4烷基的化合物。 式Ⅰ化合物特别优选的实施方案包括其中Z为-CH3的化合物。在α-碳原子 上带有取代基的那些化合物表现出良好的药理性质，特别是外渗模型中提 高了的作用时间，这可能是由于生物稳定性和对酶促降解的耐受性。
在本发明的化合物中，如果p为1，那么优选X为氢或不存在。
在本发明的化合物中，特别优选的方案是其中A为-CH2-或 -CH(CH3)-。
本发明化合物的特别优选的方案包括式Ⅰ化合物的前药，其中-A-B为 (1,2,4-三唑基)甲基或(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基。
本发明化合物的另一特别优选的方案包括式Ⅰ化合物的前药，其中-A-B 为(1,3-咪唑基)甲基或(5-氧代-1,3-咪唑基)甲基。
本发明化合物的另一特别优选的方案包括式Ⅰ化合物，其中-A-B为带 有与杂环相连的磷酰基的(1,2,4-三唑基)甲基或(5-氧代-1,2, 4-三唑基)甲基。
本发明化合物的另一特别优选的方案包括式Ⅰ化合物，其中-A-B为带 有与杂环相连的磷酰基的(1,3-咪唑基)甲基或(1,3-咪唑基)甲基。
本发明化合物的优选的方案包括式Ⅰ化合物，其中X选自：
(a)-PO(O-)2·2M+，其中M+为药物上可接受的一价抗衡
离子，
(b)-PO(O-)2·D2+，其中D2+为药物上可接受的二价抗衡离子，
(c)-CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH3+·M-，和
(d)-CH(CH3)-O-CO-CH2CH2-NH2+-(CH2CH2OH)·M-。
在本发明的化合物中，特别优选的方案是其中-A-B选自下列取代基：
在本发明范围内的具体化合物包括下列母体化合物的前药及其可药用 盐： 1)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 2)(2R,S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-(3R)-苯基-(6R)
-甲基吗啉； 3)(2R,S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-(3S)-苯基-(6R)
-甲基吗啉； 4)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-氨甲酰甲基
(methylcarboxamido)吗啉； 5)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-甲氧基羰基甲
基吗啉； 6)2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-苯基-5-氧代吗啉； 7)3-苯基-2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉； 8)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)
-甲基吗啉； 9)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)
-甲基吗啉； 10)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)
-甲基吗啉； 11)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)
-甲基吗啉； 12)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)
-甲基吗啉； 13)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)
-甲基吗啉； 14)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)
-甲基吗啉； 15)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)
-甲基吗啉； 16)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 17)4-(3-(1,2,4-三唑基(triazolo))甲基)-2-(S)-(3,
5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 18)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,
5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 19)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)
-甲基吗啉； 20)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)
-甲基吗啉； 21)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)
-甲基吗啉； 22)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)
-甲基吗啉； 23)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)
-甲基吗啉； 24)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)
-甲基吗啉； 25)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)
-甲基吗啉； 26)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)
-苯基吗啉； 27)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)
-苯基吗啉； 28)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)
-苯基吗啉； 29)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)
-苯基吗啉； 30)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 31)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-4-(3-
(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉； 32)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉； 33)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲
基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉； 34)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,
5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉； 35)4-(2-(咪唑基(imidazolo))甲基)-2-(S)-(3,5-二(三
氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉； 36)4-(4-(咪唑基)甲基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(R)-苯基吗啉； 37)4-(氨基羰基甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-
(R)-苯基吗啉； 38)4-(2-咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 39)4-(4-咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 40)4-(2-咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉； 41)4-(4-咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉； 42)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((6-羟基)-己基)
-3-(R)-苯基吗啉； 43)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(5-(甲基氨基羰基)
戊基)-3-(R)-苯基吗啉； 44)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3,5-二甲基苄氧基)-3-
苯基吗啉； 45)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3,5-
二甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 46)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3,5-二(叔丁基)苄氧
基)-3-苯基吗啉； 47)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3,5-
二(叔丁基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 48)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧
基)-3-苯基吗啉； 49)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔丁
基)-5-甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 50)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-5-甲基苄
氧基)-3-苯基吗啉； 51)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(三氟
甲基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉； 52)4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲
基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 53)4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔丁
基)-5-(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉； 54)4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3,5-二甲基苄氧基)-3-苯基吗啉； 55)4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3,5-二甲基苄氧基)-3-苯基吗啉； 56)4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3,5-二(叔丁基)苄氧基)-3-苯基
吗啉； 57)4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3,5-二(叔丁基)苄氧基)-3-苯基
吗啉； 58)4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯
基吗啉； 59)4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯
基吗啉； 60)4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-5-甲基苄氧基)-3-
苯基吗啉； 61)4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-(三氟甲基)-5-甲基苄氧基)-3-
苯基吗啉； 62)4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苄氧基)
-3-苯基吗啉； 63)2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 64)2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,
4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉； 65)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧基羰基甲基)
-3-(S)-苯基吗啉； 66)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧基甲基)-3-(S)
-苯基吗啉； 67)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((2-氨基乙基)氨
基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉； 68)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((3-氨基丙基)氨
基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉； 69)4-苄基-5-(S),6-(R)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮和4-苄基
-5-(R),6-(S)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮； 70)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S),6-(R)
或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 71)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R),6-(S)
或5-(S),6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 72)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)-[5-(S),6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲
基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 73)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1H,
4H-1,2,4-三唑基)甲基)-[5-(S),6-(R)或5-(R),
6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 74)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),6-(R)-二甲
基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 75)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1H,
4H-1,2,4-三唑基)甲基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),
6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮； 76)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-(1-(4-苄基)
哌啶基(piperidino))乙基)-3-(S)-苯基吗啉； 77)3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮； 78)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)
-4-苄基吗啉； 79)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)
吗啉； 80)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)
-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 81)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((3-吡啶基)甲基
羰基)-3-(R)-苯基吗啉； 82)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧基羰基戊基)
-3-(R)-苯基吗啉； 83)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧基戊基)-3-(R)
-苯基吗啉； 84)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲基氨基羰基戊基)
-6-氧代己基)-3-(R)-苯基吗啉； 85)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-苯基-4-
苄基吗啉； 86)2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)
-苯基-4-苄基吗啉； 87)2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基吗啉； 88)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基吗啉； 89)2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗
啉； 90)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗
啉； 91)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟)
-苯基-4-苄基吗啉； 92)2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-苄基吗啉； 93)2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基吗啉； 94)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基吗啉； 95)2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 96)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 97)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 98)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 99)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 100)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 101)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 102)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 103)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-吗啉； 104)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 105)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 106)2-(R)-(1-(R)-(3-)氟)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 107)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 108)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 109)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 110)2-(R)-(1-(R)-(3-)溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 111)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 112)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 113)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基吗啉； 114)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 115)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基))苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 116)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 117)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基))苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 118)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 119)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 120)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 121)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基吗啉； 122)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 123)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基吗啉； 124)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 125)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 126)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 127)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 128)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 129)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 130)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 131)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-氯)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基吗啉； 132)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-氯)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 133)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 134)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 135)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 136)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 137)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 138)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 139)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 140)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 141)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 142)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 143)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 144)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 145)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 146)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 147)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-苯基吗啉； 148)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1 H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 149)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-羟基)
苯基吗啉； 150)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-羟基)
苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 151)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 152)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗
啉； 153)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 154)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 155)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 156)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 157)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 158)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 159)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 160)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 161)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 162)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 163)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 164)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 165)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 166)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 167)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑
基)甲基吗啉； 168)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-咪唑基)甲基吗啉； 169)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 170)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 171)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑
基)甲基吗啉； 172)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 173)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 174)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 175)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑
基(tetrazolo))甲基吗啉； 176)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 177)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 178)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 179)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 180)2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 181)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 182)2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 183)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基吗啉； 184)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 185)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-吗啉； 186)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 187)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 188)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 189)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 190)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 191)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 192)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 193)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 194)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 195)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 196)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 197)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 198)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 199)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑
基)甲基)吗啉； 200)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-咪唑基)甲基)吗啉； 201)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-咪唑基)甲基)吗啉； 202)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基)吗啉； 203)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑
基)甲基)吗啉； 204)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 205)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 206)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 207)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑
基(tetrazolo))甲基吗啉； 208)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 209)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 210)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 211)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 212)2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 213)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 214)2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 215)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 216)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 217)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗
啉； 218)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基吗啉； 219)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 220)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 221)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 222)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 223)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 224)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 225)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 226)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 227)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基)吗啉； 228)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 229)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 230)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 231)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗
啉； 232)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 233)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(2-咪唑基)甲基吗啉； 234)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 235)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗
啉； 236)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 237)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 238)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 239)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗
啉； 240)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 241)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 242)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 243)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-
4-基)甲基吗啉； 244)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-
5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 245)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 246)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 247)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 248)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 249)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗啉； 250)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 251)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 252)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 253)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 254)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 255)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 256)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧
代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 257)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 258)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 259)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-
咪唑基)甲基)吗啉； 260)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧
代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 261)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 262)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 263)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 264)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 265)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 266)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 267)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 268)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 269)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 270)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 271)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 272)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 27 3)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 274)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 275)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-
基)甲基吗啉； 276)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-
吡咯-4-基)甲基吗啉； 277)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 278)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 279)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 280)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 281)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗啉； 282)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 28 3)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 284)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 285)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 286)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 287)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 288)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧
代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 289)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 290)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 291)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-
咪唑基)甲基)吗啉； 292)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧
代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 293)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 294)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 295)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 296)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 297)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 298)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 299)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 300)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 301)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 302)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 303)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 304)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 305)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 306)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 307)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-
基)甲基吗啉； 308)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-
吡咯-4-基)甲基吗啉； 309)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 310)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 311)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 312)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 313)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-吗啉； 314)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 315)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-1H,4H-1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 316)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-1H,
4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 317)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(3-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 318)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 319)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代)
-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 320)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-
(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 321)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 322)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 323)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-
1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 324)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 325)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 326)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 327)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲
基吗啉； 328)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 329)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 330)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 331)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲
基吗啉； 332)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 333)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 334)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 335)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲
基吗啉； 336)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 337)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 338)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 339)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡
咯-4-基)甲基吗啉； 340)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 341)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 342)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 343)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 344)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 345)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
吗啉； 346)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 347)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 348)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 349)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 350)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 351)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,
4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 352)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 353)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 354)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 355)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基)吗啉； 356)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 357)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 358)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 359)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基
吗啉； 360)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑
基)甲基吗啉； 361)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 362)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 363)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基
吗啉； 364)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑
基)甲基吗啉； 365)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 366)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 367)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基
吗啉； 368)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑
基)甲基吗啉； 369)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(5-四唑基)甲基吗啉； 370)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 371)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯
-4-基)甲基吗啉； 372)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 373)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 374)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 375)4-(4-(咪唑基)甲基)-2-(3-叔丁基)-5-(三氟甲基)苄氧基)
-3-苯基吗啉； 376)2-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟
苯基)-4-苄基吗啉； 377)2-(R)-(1-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)
-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉； 378)2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)吗啉； 379)2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 380)2-(R)-(1-(R)-(2.5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 381)2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 382)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基(thiomethyl))苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 383)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 384)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 385)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 386)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 387)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 388)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 389)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 390)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 391)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,
4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 392)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 393)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基)吗啉； 394)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 395)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 396)2-(R)-(1-(R)-(3,5-)二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 397)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 398)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉； 399)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 400)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 401)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟苯基)-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 402)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉； 403)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 404)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 405)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 406)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 407)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 408)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 409)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 410)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 411)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 412)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 413)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 414)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 415)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 416)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 417)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 418)2-(R)-(1-(R)-(3-)溴)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 419)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 420)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 421)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 422)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 423)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 424)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 425)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 426)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 427)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 428)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 429)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 430)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 431)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 432)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 433)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 434)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 435)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 436)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 437)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 438)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基吗啉； 439)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 440)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 441)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 442)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 443)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 444)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 445)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)
吗啉； 446)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 447)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 448)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 449)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 450)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 451)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 452)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 453)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 454)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 455)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 456)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 457)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 458)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 459)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 460)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 461)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1，3-咪唑基)甲
基)吗啉； 462)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 46 3)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 464)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 465)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 466)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 467)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 468)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 469)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 470)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 471)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 472)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 473)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 474)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 475)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 476)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 477)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 478)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 479)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 480)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 481)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 482)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 483)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 484)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 485)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 486)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 487)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 488)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 489)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 490)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基吗啉； 491)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 492)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 493)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 494)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 495)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 496)2-(R)-(1-(R)-(3-)硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 497)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 498)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 499)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 500)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 501)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)
吗啉； 502)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 503)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 504)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 505)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 506)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 507)2-(R)-(1-(R)-(3,5-)二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 508)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 509)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 510)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 511)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 512)2-(R)-(1-(R)-)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 513)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 514)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗
啉； 515)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 516)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 517)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 518)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗
啉； 519)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1 H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 520)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 521)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 522)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 523)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 524)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 525)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 526)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗
啉； 527)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 528)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 529)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 530)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 531)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 532)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 533)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 534)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基吗啉； 535)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 536)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 537)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 538)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基吗啉； 539)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 540)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗
啉； 541)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)
吗啉； 542)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基吗啉； 543)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 544)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗
啉； 545)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)
吗啉； 546)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基吗啉； 547)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(3-(5-氧代-1 H,4H-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 548)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 549)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 550)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基吗啉； 551)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 552)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 553)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 554)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)吗啉； 555)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 556)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 557)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 558)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 559)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 560)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 561)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯苯基)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 562)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 563)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 564)2-(R)-(1-(R)-(3-)氟)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 565)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 566)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 567)2-(R)-(1-(R)-(3-)氯)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 568)2-(R)-(1-(R)-(3-)溴)-5-)甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 569)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 570)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 571)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 572)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 57 3)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 574)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(-1 H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 575)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 576)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 577)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 578)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氟)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 579)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 580)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 581)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 582)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 583)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 584)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 585)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 586)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 587)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 588)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 589)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 590)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 591)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 592)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 593)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 594)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 595)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 596)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 597)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 598)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 599)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 600)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 601)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉；
本文所用的命名法的代表性实例如下； 439)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基) -3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基) 甲基)吗啉； 449)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基) 乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基) 甲基)吗啉； 468)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3- (S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉；
在本发明的范围内的具体化合物包括下列化合物及其可药盐： (1)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉N-氧化物； (2)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -4-(3-(4-(乙氧基羰氧基-1-乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑 基)甲基)吗啉； (3)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(4-一磷酰基-5-氧代-1H-1, 2,4-三唑基)甲基)吗啉； (4)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(1-一磷酰基-5-氧代-1H-1, 2,4-三唑基)甲基)吗啉； (5)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(2-一磷酰基-5-氧代-1H-1, 2,4-三唑基)甲基)吗啉； (6)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(5-氧磷酰基-1H-1,2,4- 三唑基)甲基)吗啉； (7)2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)-苯基-4-(3-(1-磷酰基-5-氧代-4H-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉；
特别优选的化合物包括其中可药用盐为双(N-甲基-D-葡糖胺)盐的化 合物。
在本发明的范围内的具体化合物还包括：
其中K+为药物上可接受的抗衡离子。
速激肽拮抗作用试验
在给需要治疗的哺乳动物治疗胃肠疾病，中枢神经系统疾病，炎性疾 病，疼痛或偏头痛及哮喘中，本发明化合物可用于拮抗速激肽，特别是拮 抗P物质和神经激肽A。这种活性可以通过下列试验证明。 A．在COS中的受体表达
为了在COS中瞬时表达克隆的人神经激肽-1受体(NK1R)，将人NK1R 的cDNA克隆到表达载体pCDM9中，其方法是将氨苄青霉素抗性基因(来自 BLUESCRIPT SK+的核苷酸1973至2964)插入SacⅡ部位，所述表达载体 pCDM9是由pCDM8(INVITROGEN)衍生的。20ug质粒DNA转染进入1千万 个COS细胞中是在800ul转染缓冲液(135mM NaCl,1.2mM CaCl2,1.2mM MgCl2,2.4mM K2HPO4,0.6mM KH2PO4,10mM葡萄糖，10mM HEPES pH7.4) 中，在260V和950uF下，用IBI GENEZAPPER(IBI,New Haven,CT)通过 电穿孔来实现的。将细胞在10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素 -链霉素和90％DMEM培养基(GIBCO,Grand Island,NY)中，在5％CO2于37 ℃下培养3天，然后进行结合试验。 B．在CHO中的稳定表达
为了建立稳定的表达克隆的人NKlR的细胞系，将cDNA亚克隆到载体 pRcCMV(INVITROGEN)中。20ug质粒DNA转染进入CHO细胞中是在800ul 加有0.625mg/ml赫林精子DNA的转染缓冲液中，在300V和950uF下，用 IBI GENEZAPPER(IBI)通过电穿孔来实现的。将转染的细胞在CHO培养 基[(10％胎牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷氨酰胺，1/500次黄 嘌呤-胸苷(ATCC),90％IMDM培养基(JRH BIOSCIENCES,Lenexa,KS), 0.7mg/ml G418(GIBCO)]中，在5％CO2于37℃下培养，直到菌落为可见 的。分开每一菌落并使其繁殖。将具有最高数目人NK1R的细胞克隆挑选出 来供随后使用如药物筛选。 C．用COS或CHO的试验方案
表达于COS或CHO细胞中的人NK1R的结合试验是基于使用125I-P物质 (125I-SP，来自DUPONT,Boston,MA)作为放射性标记配体，它与未 标记的P物质或任何其他配体竞争对于人NK1R的结合。用非酶溶液 (SPECIALTY MEDIA,Lavallette,NJ)使COS或CHO的单层细胞培养物 离解，并再悬浮于合适体积的结合缓冲液(50mM Tris pH7.5,5mM MnCl2, 150mM NaCl,0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml亮肽酶素，0.2mg/ml BSA,0.01mM磷酰氨酮)中，以使200ul细胞悬浮液产生出约10,000cpm 特异性125I-SP结合(约50,000至200,000个细胞)。在此结合试验中， 将200ul细胞加入含有20ul1.5至2.5nM125I-SP和20ul未标记的P物质 或任何其他试验化合物的试管中。试管在轻微震荡下在4℃或在室温下温 育1小时。通过以0.1％聚乙烯亚胺预湿的GF/C过滤器 (BRANDEL,Gaithersburg,MD)将结合的放射活性与未结合的放射活性 分离开来。滤器用3ml洗涤缓冲液(50mM Tris pH7.5,5mM MnCl2,150mM NaCl)洗涤三次，其放射活性通过γ计数器来测定。
NK1R对磷酯酶的活化也可以通过测定IP3的降解产物ep肌醇一磷酸酯 的积聚，在表达人NK1R的CHO细胞中测定。将CHO细胞以每孔250,000 个细胞接种在12孔培养板中。在CHO培养基中温育4天后，用0.025uCi/ml 3H-内消旋肌醇通过过夜温育使细胞负载。经过用磷酸盐缓冲盐水洗涤除去 细胞外放射活性。向孔中加入LiCl使其最终浓度在有或没有试验化合物时 为0.1mM，并于37℃继续温育15分钟。以最终浓度0.3nM向井中加入P 物质以便活化人NK1R。在37℃下温育30分钟后，移去培养基并加入0.1N HCl。每一孔在4℃下进行声处理，用CHCl3/甲醇(1∶1)萃取。水相加 到1ml Dowex AG 1×8离子交换柱中。将柱用0.1N甲酸然后用0.025M甲酸 胺-0.1N甲酸洗涤。肌醇一磷酸酯用0.2M甲酸胺-0.1N甲酸洗脱，并通过 β计数器测定。
现已发现，在下面实施例部分所举例说明的式Ⅰ化合物在浓度范围为 0.01nM至1.0μM下取代神经激肽-1受体的放射活性配体。
本发明化合物的活性也可以用Lei等人在British J.Pharmacol., 105,261-262(1992)中公开的试验来验证。
本发明化合物可用于预防和治疗以存在过度的速激肽特别是P物质活 性为特征的各种临床疾病。
这些疾病可以包括中枢神经系统疾病，如焦虑、抑郁、精神病和精神 分裂症；神经变性疾病，如与爱兹病有关的痴呆、阿尔茨海默型老年痴呆、 早老性痴呆和唐氏综合症；脱神经髓鞘疾病，如多发性硬化(MS)和肌萎 缩性外侧硬化(ALS；Lou Gehrig’s疾病)和其它神经病理疾病如末梢 神经病，例如与爱兹病有关的神经病、糖尿病型神经病、化疗诱发的神经 病、和带状疱疹后神经痛及其它神经痛；呼吸疾病，如慢性阻塞性气道疾 病、支气管肺炎、慢性支气管炎、支气管痉挛和哮喘；由神经原性炎症调 节的气道疾病；以神经原性粘液分泌为特征的疾病，如膀胱纤维组织形成； 与腺分泌减少有关的疾病，包括流泪如斯耶格伦综合征、高脂蛋白血Ⅳ和 Ⅴ、血色素沉着症、肉样瘤病、淀粉样蛋白变性；炎性疾病，如肠炎、肠激 惹综合症、牛皮癣、纤维织炎、眼的炎症、骨关节炎、风湿性关节炎；过 敏如湿疹和鼻炎；过敏性疾病，如毒常春藤；眼疾病如结膜炎、春天结膜 炎、干眼综合症，等等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、及 其它湿疹性皮炎；水肿，如由热伤引起的水肿；成瘾疾病如酒精中毒；与 紧张有关的躯体疾病；反射交感神经营养障碍如肩/手综合征；精神抑郁症 疾病；不利的免疫反应，如移植组织的排异反应及与免疫增强或抑制有关 的疾病，如全身性红斑狼疮；胃肠(GI)疾病和胃肠道疾病，如与内脏的 神经元控制有关的疾病，如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和失禁、恶心或 呕吐，包括急性、延迟性、术后、晚期及先期的呕吐，例如，由化疗、辐 射、毒素、妊娠、前庭疾病、运动、术后恶心、手术、胃肠梗阻、胃肠蠕 动减弱、内脏疼痛、偏头痛、鸦片止痛和颅内压的变化(除季盐之外)所 诱发的呕吐；膀胱功能疾病如膀胱逼肌反射亢进；纤维组织形成和胶原蛋 白疾病，如硬皮病和嗜曙红细胞增多片吸虫病；由血管舒张和血管痉挛疾 病引起的血液流动疾病，如绞痛、偏头痛和Reynaud’s疾病；及疼痛或 感受伤害，例如，慢性疼痛或可归因于上面任一疾病或与上面任一疾病有 关的疼痛，特别是在偏头痛中的痛觉传导。因此，这些化合物极易适于治 疗与速激肽受体，特别是神经激肽-1有关的生理疾病，并且在控制和/或治 疗哺乳动物包括人的上述任一临床疾病中用作神经激肽-1拮抗剂。
本发明化合物也可以用于治疗上述疾病的结合，特别是治疗结合的术 后疼痛和术后恶心及呕吐。
本发明化合物特别用于治疗恶心或呕吐，包括急性、延迟性、术后、 晚期及先期的呕吐，如由化疗、辐射、手术、偏头痛、毒素如代谢或微生 物毒素、病毒或细菌感染、妊娠、前庭疾病、运动、机械刺激、胃肠梗阻、 胃肠蠕动减弱、内脏疼痛、心理紧张或障碍、高空作业失重、鸦片止痛、 中毒所诱发的呕吐或恶心，由酒精消耗和颅内压变化所引起的呕吐或恶 心。更具体的，这种化合物可用于治疗由抗肿瘤(细胞毒性)剂包括在癌 症化疗中常用的药剂所诱发的呕吐。
这些化疗剂的实例包括烷基化剂，例如，氮芥、丙啶化合物、烷基磺 酸酯及其他具有烷基化作用的化合物如亚硝基脲、顺氯氨铂和氮烯咪胺； 抗代谢物，例如，叶酸、嘌呤或嘧啶拮抗剂；核分裂抑制剂，例如，长春 花生物碱和鬼臼毒素衍生物；及细胞毒性抗生素。
化疗剂的特定实例被描述在例如，D.J.Stewart的“Nausea and Vomiting:Recent Research and Clinical Advances”, Eds.J.Kucharczyk等人，CRC Press Inc.,Boca Raton,F1orida,USA (1991),177-203页，特别是188页中。常用的化疗剂包括顺氯氨铂、 氮烯咪胺(DTIC)、更生霉素、氮芥、链尿霉素、环磷酰胺、卡氮芥(BCNU)、 罗氮芥(CCNU)、阿霉素、柔红霉素、甲基苄肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、 鬼臼乙叉苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯 丁酸氮芥[R.J.Gralla等人，Cancer Treatment Reports,68(1), 163-172(1984)]。
本发明化合物也可以用于治疗由辐射包括如癌症治疗中的辐射疗法或 辐射病所诱发的呕吐，及用于治疗术后恶心和呕吐。
本发明化合物也可以用于预防或治疗中枢神经系统的疾病，如焦虑、 精神病和精神分裂症；神经变性疾病，如阿尔茨海默型老年痴呆、早老性 痴呆和唐氏综合征；呼吸疾病，特别是与粘液过量分泌有关的疾病，如慢 性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎、膀胱纤维变性和哮喘以 及支气管痉挛；炎性疾病，如肠炎、骨关节炎、风湿性关节炎；不利的免 疫反应如移植组织的排异反应；胃肠(GI)疾病和胃肠道疾病，如与内脏 神经元控制有关的疾病，如溃疡性节肠炎、节段性回肠炎和失禁；由血管 舒张引起的血液流动疾病；及疼痛或感受伤害，例如，归因于或与上述任 一疾病或偏头痛中的痛觉传导有关的疾病(预防和急性治疗)。
作为钙通道阻断剂，本发明的某些化合物可用于预防性治疗得益于抑 制钙离子通过细胞浆膜的转移的临床疾病，这些疾病包括心脏和血管系统 的疾病和紊乱，如心绞痛、心肌梗塞形成、心率失常、心脏肥大、心血管 痉挛、高血压、脑血管痉挛及其他局部缺血疾病。此外，当给高血压患者 眼睛表面施用这些化合物在适当眼用赋形剂中的溶液时，它们能够降低升 高的眼内压。而且这些化合物通过增强化疗剂的药效可以用于肿瘤细胞中 多药物抗性的逆转。此外，这些化合物可能具有阻断昆虫脑膜内钙通道的 活性，因此可用作杀虫剂。
本发明化合物特别用于治疗疼痛或感受伤害和/或炎症及与此有关的 疾病，例如，神经病如糖尿病的神经病或外周神经病和化疗诱发的神经病； 带状疱疹后神经痛和其他神经痛；哮喘；骨关节炎；风湿性关节炎；特别 是偏头痛。本发明化合物还特别用于治疗以神经元性粘液分泌为特征的疾 病，特别是膀胱纤维变性。
为了治疗某些疾病，最好是将本发明化合物与另一药物活性剂结合使 用。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂一起存在作为混合制剂而同时、 分别或依次用于缓解呕吐。这种混合制剂可以是成对包装形式。优选的组 合包括本发明化合物与上述化疗剂如烷基化剂、抗代谢物、核分裂抑制剂 或细胞毒性抗生素。通常，用于这些组合的已知治疗剂的剂型是适宜的。
类似地，为了治疗呼吸疾病如哮喘，本发明化合物可以与支气管扩张 药如β2-肾上腺素能受体激动剂或在神经激肽-2受体上起作用的速激肽拮 抗剂结合在一起使用，适宜的β2-肾上腺素能受体激动剂包括：班布特罗 (US4,419,364，于12/6/83授予Draco)；比托特罗甲磺酸酯(US4,138, 581，于2/6/79授予Stering)；Brosaterol(US4,276,299，于6/30/81 授予Zambon和US 4,520,200，于5/28/85授予Zambon)；脲丁氨酚(US 3,763,232，于10/2/73授予Smith Kline)；双氯醇胺(US3,536,712，于 10/27/70授予Boehringer Ingelheim)；西马特罗(US4,407,819，于 10/4/83授予American Cyanamid)；Docarpamine(US4,228,183，于 10/14/80授予Tanabe)；多培沙明(US4,645,768，于2/24/87授予 Fisons)；福莫特罗(US3,994,974，于11/30/76授予Yamanouchi)； 马布特罗(US4,119,710，于10/10/78授予Boehringer Ingelheim)；吡 丁醇盐酸盐(US3,700,681，于10/24/72授予Pfizer)；异丙喹喘宁盐 酸盐(US4,026,897，雨/31/77授予Otsuka)；羟苄羟麻黄碱盐酸盐(US 3,410,944，于11/12/68授予North American Philips)；或沙美特罗(US4, 992,474，于2/21/91授予Glaxo和US5,091,422，于2/25/92授予 Glaxo)。
此外，为了治疗需要对神经激肽-1和神经激肽-2均有拮抗作用的疾 病，包括与气道中支气管收缩和/或浆液外渗有关的疾病，如哮喘、慢性 支气管炎、气道疾病或膀胱纤维变性；神经病，如糖尿病型神经病或外周 神经病及化疗诱发的神经病；骨关节炎；类风湿性关节炎；和偏头痛，本 发明化合物可以与在神经激肽-2受体上起作用的速激肽拮抗剂结合使 用，或者与在神经激肽-1和神经激肽-2受体上均起作用的速激肽受体拮 抗剂结合使用。
同样地，本发明化合物可以与白细胞三烯拮抗剂如白细胞三烯D4拮 抗剂一起使用，这已由下列专利公开的内容举例说明：专利公开号EP0, 480,717，公开于1992年4月15日；专利公开号EP0,604,114，公开于 1994年6月；US5,270,324，于1993年12月14日授权；和US4,859,692， 于1989年8月22日授权。这种组合特别用于治疗呼吸疾病，如哮喘、慢 性支气管炎和咳嗽。
本发明化合物还可以与皮质甾类结合使用，如地塞米松，丙炎松，去 炎松，Nasalide,Preferid,Benecorten或其他公开在下列专利中的皮 质甾类：US2,789,118；2,990,401；3,048,581；3,126, 375；3,929,768；3,996,359；3,928,326和3,749,712。
类似地，为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可以与其他抗呕吐剂， 特别是5HT3受体拮抗剂如ondansetron,granisetron,tropisetron, 地塞米松和zatisetron，或GABAB受体激动剂如氯苯氨丁酸结合使用。同 样地，为了预防或治疗偏头痛，本发明化合物可以与其他抗偏头痛剂如麦 角胺或5HT1激动剂，特别是sumatriptan结合使用。
同样地，为了治疗行为痛觉过敏，本发明化合物可以与N-甲基D-天冬 氨酸(NMDA)的拮抗剂如dizocilpine结合使用。为了预防或治疗在下尿 道特别是膀胱内的炎性疾病，本发明化合物可以与抗炎剂如缓激肽受体拮 抗剂结合使用。本发明化合物和另一药物活性剂可以同时、依次或结合地 给患者施用。
在治疗上述临床疾病中，本发明化合物可以组合物如片剂、胶囊剂或 剂用于口服给药，以栓剂用于直肠给药，以无菌溶液或悬浮液用于肠胃外 或肌内给药，等等。
本发明的药物组合物可以例如固体、半固体或液体的药物制剂形式使 用，其中含有一种或多种本发明化合物作为活性成分，并与适于外部、肠 内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可以与例如常 用的无毒药物可接受的载体混合，制成片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液 剂、乳剂、悬浮液剂、及适用的任何其他剂型。可以使用的载体有水、葡 萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、聚三硅酸镁、滑石、 玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和其他适用于生产 固体、半固体或液体形式制剂的载体，此外，可以使用助剂、稳定剂、增 稠剂和着色剂以及香料。药物组合物中所包含的活性目标化合物的量对疾 病的过程或状况足以产生所需的效果。
为了制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体混合，例 如，常规的成片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、 硬脂酸镁、磷酸钙或树胶，及其他药物稀释剂如水，以形成含有本发明化 合物或其无毒药物可接受盐的均相混合物的固体预配制组合物。当称这些 预配制组合物为均相时，是指活性成分被均匀地分散在组合物中，从而可 以将组合物容易地再等分成有效单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将 这种固体预配制组合物再分成上述类型的单位剂型，其中含有0.1到约 500mg的本发明活性成分，新组合物的片剂或丸剂可被包衣或另外调合， 以便得到具有延长作用之优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内层剂型 和外层剂型成分，后者是以包皮的形式覆盖前者。两种成分可以被一肠溶 层分隔，该层在胃中可阻止崩解并使内层成分完整地进入十二指肠或被延 迟释放。各种物质可以用作这种肠溶层或包衣层，这些物质包括聚合物酸 和聚合物酸与紫胶片、十六烷醇和乙酸纤维素的混合物。
本发明的新组合物可被加入以用于口服或注射给药的液体形式包括 水溶液，适当调味的糖浆，含水或油的悬浮液，带有可食油如棉子油、芝 麻油、可可油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似的药物赋形剂，用于 含水悬浮液的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，如黄蓍胶、阿 拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮或明胶。
适于通过加入水制备含水悬浮液的分散粉剂和颗粒剂包括活性成分 与分散剂或湿润剂，悬浮剂及一种或多种防腐剂混合在一起。合适的分散 剂或湿润剂及悬浮剂已由上述实例说明。也可以存在其他赋形剂，例如， 增甜剂、调味剂和着色剂。
适于吸入或吹入的组合物包括在药物可接受的水或有机溶剂或其混 合物中的溶液和悬浮液及粉末。液体或固体组合物可以包含上述适宜的药 物可接受的赋形剂，优选地将组合物通过口或鼻呼吸途径局部或全身效果 的给药，在优选的无菌药物可接受溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体 来喷雾，雾化的溶液可以直接由喷雾器吸入，或将喷雾器连到面具、帐棚 或间歇正压呼吸器上，溶液、悬浮液或粉末组合物可以由可以合适的方式 释放制剂的仪器优选地经口或经鼻给药。
为了治疗上述临床症状和疾病，本发明化合物可以通过口服、局部、 肠胃外、吸入喷雾或直肠以剂量单位制剂给药，其中含有常规无毒的药物 可接受载体、辅剂和赋形剂。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射，静脉 内、肌内、腔内注射或输注技术。
本发明化合物可以提供最佳药效的剂量给需要这种治疗的患者(动物 和人)施用。剂量随着患者的不同而变化，它取决于疾病的性质和严重程 度，患者的体重，患者遵循的特殊饮食，并行施用的药疗法，以及本领域 可认识到的其他因素。
在治疗与过量速激肽有关的疾病时，合适的剂量一般为每千克体重患 者每天约0.001到50mg，它们可以被单剂量或多剂量给药，优选地，剂 量范围是约0.01到约25mg/kg每天；更优选地为约0.05到约10mg/kg每 天。例如，在治疗涉及疼痛感觉的神经传导时，合适的剂量为约0.001到 25mg/kg每天，优选为约0.05到10mg/kg每天，特别优选约0.1到5mg/kg 每天，化合物可以按每天1到4次的治疗方案给药，优选每天1次或2次。 在用注射制剂治疗呕吐时，合适的剂量为约0.001到10mg/kg每天，优选 约0.005到5mg/kg每天，特别优选约0.05到5mg/kg每天，化合物可以 按每天1到4次的治疗方案给药，优选每天1次或2次。
在下面的反应路线和实施例中说明了制备本发明化合物的几种方 法，其中R2,R3,R6,R7,R8,R11,R12,R13,A,B,p,Y 和Z如上所定义。
在反应路线和实施例中使用的缩写
表1 试剂： Et3N 三乙胺 Ph3P 三苯基膦 TFA 三氟乙酸 NaOEt 乙醇钠 DCC N,N’-二环己基碳二亚胺 DCU N,N’-二环己基脲 CDI 1；1-羰基二咪唑 MCPBA 间氯过苯甲酸 DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 Cbz-Cl 氯甲酸苄基酯 ACE-Cl 氯甲酸α-氯乙基酯 iPr2NEt或DIEA N,N-二异丙基乙胺 NHS N-羟基琥珀酰亚胺 DIBAL 氢化二异丁基铝 Me2SO4 硫酸二甲酯 HOBt 1-羟基苯并三唑水合物 EDAC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 溶剂： DMF 二甲基甲酰胺 THF 四氢呋喃 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 AmOH 正戊醇
乙酸 AcOH 乙腈 MeCN 二甲亚砜 DMSO 其他： Ph 苯基 Ar 芳基 Me 甲基 Et 乙基 iPr 异丙基 Am 正戊基 Cbz 苄酯基(苄氧羰基) BOC 叔丁氧羰基 PTC 相转移催化剂 cat. 催化的 FAB-MS 快速原子轰击质谱 rt 室温 LG 离去基团(Cl,Br,I,OTs,OMs,OTf等)
反应路线1
反应路线2
反应路线3
反应路线4
反应路线5
反应路线6
反应路线7
反应路线7(续)
反应路线8
反应路线8(续)
反应路线9
反应路线10
反应路线11
反应路线12
反应路线13
反应路线13(续)
反应路线14
反应路线15
其中Y=O的本发明化合物可用反应路线1所述的一般路线制备。因此， 通过将化合物Ⅰ和稍微过量的苄基醇在酸催化剂存在下搅拌并同时除去甲 醇从而使合适取代的α-溴苯基乙醛缩二甲醇Ⅰ(用Jacobs Journal of the American Chemical Society,1953,75,5500的方法制备)转化为二 苄基缩醛Ⅱ。通过苄基溴烷基化取代的氨基醇得到N-烷基氨基醇Ⅲ，使 用手性氨基醇从而形成非对映体，在此步骤或以后的步骤中使用常规色谱 方法将它们分离，Ⅲ化合物的N-烷基化或N-酰基化得到二烷基-或酰基/ 烷基-氨基醇Ⅳ，其中基团A-B可作为保护基或作为或加工成最终目标化 合物的取代基。环化得到取代的吗啉Ⅴ可通过加热Ⅳ化合物和酸催化剂来 实现，可用常规色谱方法分离所形成的非对映体Ⅴ，如果A-B为保护基， 则可用已知方法除去保护基(Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis,2nded.,John Wily&Sons,Inc.,New York, 1991)。如果Ⅰ-Ⅴ的制备形成对映体，其拆分可通过用手性辅助剂烷基化 或酰基化Ⅴ(A-B=H)，用已知的色谱方法分离所形成的非对映体，除去 手性辅助剂得到对映体Ⅴ。另外，非对映体Ⅴ可用合适的溶剂分级结晶化 合物Ⅴ和手性有机酸所形成的非对映体盐从而分离出来。
其中Y=CH2的本发明化合物可用反应路线2所述的一般路线制备。因 此，被保护的苯基甘氨酸Ⅵ的N-甲氧基-N-甲基酰胺(按照Rapoport Journal of Organic Chemi stry,1985,50,3972的方法，通过混合酐 由羧酸制备)可用于酰基化磷酸甲基二乙基酯的锂烯醇化物得到酮磷酸酯 Ⅶ。化合物Ⅶ的钠盐与合适取代的苯甲醛缩合得到α,β-不饱和的酮 Ⅷ，将该酮还原并且除去氨基甲酸叔丁基酯保护基得到氨基醇Ⅸ；在此 步骤或以后的步骤中使用常规色谱方法分离所形成的非对映体。用取代的 氯乙酸酯Williamson乙醚化化合物Ⅸ，接着加热，生成吗啉酮Ⅹ，按前 面所述的方法还原双键和酰胺羰基得到取代的吗啉Ⅺ，如果化合物Ⅵ-Ⅺ 的制备生成对映体，其拆分可通过用手性辅助剂烷基化或酰基化Ⅺ(A- B=H)，用已知的色谱方法分离所形成的非对映体，除去手性辅助剂得到对 映体Ⅺ。另外，非对映体Ⅺ可用合适的溶剂分级结晶化合物Ⅺ与手性有 机酸所形成的非对映体盐从而分离出来，如果所需的A-B不是H，可用常 规方法烷基化或酰基化仲胺进一步使Ⅺ的吗啉氮官能化，如果所需的R2不是H，吗啉酮X可被加工成甲醇氨基甲酸酯(A-B=RO2C,R2=OH)，该 中间体可被烷基化并且在R2上进行变化。
其中Y=O的本发明化合物也可用反应路线3所述的一般路线制备。因 此，通过将化合物Ⅰ和稍微过量的合适的醇在酸催化剂存在下搅拌并同时 除去甲醇从而使合适取代的α-溴苯基乙醛缩二甲醇Ⅰ(用Journal of the American Chemical Society,1953,75,5500的Jacobs方法制备)转 化为所需缩醛。通过溴化物烷基化取代的氨基醇得到N-烷基氨基醇，使用 手性氨基醇从而形成非对映体，在此步骤或以后的步骤中使用常规色谱方 法将它们分离。N-烷基化或N-酰基化得到二烷基-或酰基/烷基-氨基醇， 其中基团A-B作为保护基或作为或加工成最终目标化合物的取代基。环化 得到取代的吗啉可通过加热溶液和酸催化剂来实现，可用常规色谱方法分 离所形成的非对映体，如果A-B为保护基，则可用已知方法除去保护基 (Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.,John Wily&Sons,Inc.,New York,1991)。如果这些化合物的制 备形成对映体，其拆分可通过用手性辅助剂烷基化或酰基化最终产物(A- B=H)，用已知的色谱方法分离所形成的非对映体，除去手性辅助剂得到所 需的对映体。另外，非对映体可用合适的溶剂分级结晶化合物与手性有机 酸所形成的非对映体盐从而分离出来。
在反应路线4中说明了合成对映体纯的取代的吗啉的一种方法，对映 体纯的苯基甘氨酸的保护是作为N-苄基衍生物，接着用1,2-二溴乙烷衍 生物将双键烷基化得到吗啉酮。用活性氢化物试剂如二异丙基氢化铝，氢 化铝锂，三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)或其它还原剂进行还 原主要得到2,3-反式吗啉衍生物。醇的烷基化，氮上的保护基的除去(例 如，用钯氢化催化剂或用氯甲酸1-氯乙基酯(Olofson,J.Org.Chem., 1984,2081和2795)，氮的烷基化(其中在A-B-CH2-或A-B-CHO=中存在 A-B合适的定义)得到2,3-反式化合物。
在反应路线5中描述了制备对映体纯的2,3-顺式吗啉类化合物的一 种方法。在第一步中，合适的苄基醇的三氟甲烷-磺酸酯的形成(特别是被 吸电子的基团如-NO2,-F,-Cl,-Br,-COR,-CF3等等取代的苄基醇)是 在不反应的碱存在下在惰性溶剂中进行。其它离去基团如碘，甲基磺酸酯， 甲苯磺酸酯，对硝基苯基磺酸酯等等也可被使用。合适的碱包括2,6-二 叔丁基吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸 钠等等。合适的溶剂包括甲苯，己烷，苯，四氯化碳，二氯甲烷，氯仿， 二氯乙烷等等及其混合物。当吗啉酮与活性氢化物试剂如二异丙基氢化 铝，氢化铝锂，三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)在低温下优选 -78℃至-20℃下反应时，向所形成的中间体的溶液中加入三氟甲磺酸酯的 过滤溶液。在低温下几小时后，经处理和纯化主要得到2,3-顺式取代的 产物，它可生成最终化合物，如反应路线5所示。
在苯环上取代的对映体纯的苯基甘氨酸可按反应路线6所述的方法制 备(D.A.Evans，等人，J.Am.Chem.Soc.,1990,112,4011)。
制备用于反应路线4和反应路线5的氮烷基化试剂A-B-CH2-LG(其中 “LG”表示合适的离去基团)的方法是基于已知的文献方法(对于A-B=3- (1,2,4-三唑基)或5-(1,2,4-三唑-3-酮)-基和LG=C1，参见 Yanagisawa,I.；Hirata,Y.Journal of Medicinal Chemistry,27, 849(1984)；对于A-B=4-((2H)-咪唑-2-酮)-基或5-(4-乙氧基 羰基-(2H)-咪唑-2-酮)-基和X=Br，参见 Ducschinsky,R.,Dolan,L.A.Journal of the American Chemical Society, 70,657(1948))。
制备在C2苄基醚的α-位置上取代的对映体纯的2,3-顺式吗啉的一 种方法如反应路线7所示。因此，取代的2-吗啉酮(如反应路线4所述制 备)与活性氢化物试剂如二异丙基氢化铝，氢化铝锂，三(仲丁基)硼氢 化锂反应，所得的反应中间体用取代的苯甲酰卤、酐或其它活性酰基转移 试剂处理。水处理得到如反应路线7所示的2-苯甲酰氧基化合物。使用试 剂如μ-氯-μ-亚甲基-[双(环戊二烯基)钛]二甲基铝(“Tebbe reagent”,Tebbe,F.N.,Parshall,G.W.,Reddy,G.S.,Journal of the American Society,112,6392(1990)或通过用锌和四氯化钛在N,N, N′,N′-四甲基乙二胺存在下还原1,1-二溴链烷制备的试剂(Takai, K.et.al.,Journal of Oganic Chemistry52,4412(1987))生成的“亚 钛”将上述化合物转化为相应的烯醇醚。在铑基催化剂如铑/氧化铝或/碳 存在下通过氢化将所得的烯醇醚还原为饱和的类似物；如果需要除去吗啉 氮原子上的N-苄基，氢化可在钯/碳催化剂存在下进行，如果此时得到非对 映体，可用色谱方法或重结晶非对映体混合物将它们分离。为得到最终产 物，可按类似于反应路线4和5所述的方法加工吗啉。
可引入和改变本发明的吗啉的C-3苯基环上的取代基的方法如反应路 线8所述。因此，可按反应路线4、5或7由对映体纯的苄氧基-取代的芳 基甘氨酸(按文献所述制备(例如可按Kamiyaetal.Tetrhedron,35, 323(1979)的方法制备L-对苄氧基苯基甘氨酸)或使用反应路线6所述 的方法)制备取代的吗啉。通过氢解或非选择性的氢解选择性地裂解苄基 醚，接着按反应路线8所述的合成步骤，得到合适保护的酚中间体。酚可 转化为相应的三氟甲基磺酸芳基酯(如上所述，或在叔胺碱存在下在二氯 甲烷中使用N-苯基-三氟甲烷磺酰亚胺)，用Ritter,Synthesis,735 (1993)所述的钯-或镍-催化方法(本文作为参考文献)将三氟甲基磺酸 酯转化为所需的官能团。所需的最终产物的加工可按反应路线4或5所述 的方法进行。
上述制备的母体化合物可通过烷基化、酰基化、磷酰基化或磺酰基化 转化为其前药的配对物，通过本文所述的一般方法或将其做合理的改变的 方法得到醚、酯、磷酸酯或磺酸酯衍生物(其中母体化合物带有如上定义 的-X取代基)。
具体地，如反应路线9所述，例如，处理含有三唑酮或咪唑酮的速激 肽拮抗剂是用合适的碱，如正丁基锂、氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氨化 锂、六甲基二硅氨化钠、六甲基二硅氨化钾或二异丙基氨基锂的THF溶液 且在低温下进行，接着加入合适的磷酰基转移试剂，例如焦磷酸四苄基酯、 二苄基二氧磷基氯化物或二苄基二氧磷基氟化物得到被保护的磷酰基的中 间体。接着纯化，例如通过重硅胶色谱或用反相高压液相色谱纯化，通过 氢解可将二苄基酯转化为所需的产物，例如使用氢气在钯/碳存在下在二当 量合适的盐形成试剂如碳酸氢钠(为制备氨基磷酸酯产物的二钠盐)或碳 酸氢钾(为制备产物的二钾盐)。产物可通过结晶或正或反相色谱法纯化。
如反应路线10所述，例如，处理合有三唑酮或咪唑酮的速激肽拮抗剂 是用合适的碱，如二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或三乙胺和碳酸1-氯 乙基乙基酯(其中R为乙基，-CH2CO2CH2苯基，或-CH2CH2NH-BOC)相容的溶 剂如甲苯或二氯乙烷中进行，接着将混合物加热回流12-24小时，得到相 应的N-烷基碳酸酯产物，它可通过快速色谱纯化。
同样，在同样的条件下，用反应路线11所给的官能化的碳酸酯处理同 样的底物例如在二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶或三乙胺存在下在甲苯 中回流得到N-Boc保护的中间体。例如用三氟乙酸的二氯甲烷溶液或用氯 化氢在乙酸乙酯中裂解Boc基团得到前药产物的相应的盐。
上述吗啉速激肽拮抗剂的N-氧化物前药的生成可如反应路线12所 示，通过用氧转移试剂如过酸如3-氯过苯甲酸或三氟甲基过乙酸或用过氧 化氢或烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物在过渡金属催化剂存在下或用 Caro酸(H2SO5)处理。
在杂环和磷酰基之间含有连接基团的化合物也可按反应路线13所述制 备(参见S.A.Varia,S.Schuller,K.B.Sloan和 V.J.Stella,J.Pharm.Sci.,73,1068-1073(1984))。用脂族醛例如甲 醛水溶液处理母体化合物得到相应的羟基甲基衍生物，在用三氯化磷转化 为氯化物后，可用二苄基磷酸银处理，可用常规方法例如硅胶色谱法分离 所得的保护的磷酸酯。然后按反应路线14和15所述，通过用还原剂如氢 气在钯/碳存在下处理，将纯化的产物转化为游离的磷酸。
按照上面所列举的反应得到的式Ⅰ目的化合物可用常规方法例如萃 取、沉淀、分级结晶、重结晶、色谱等分离和纯化。
本发明的化合物能够与各种无机酸和有机酸和碱形成盐，这些盐也包 括在本发明的范围内，这些酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲 酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 乙磺酸盐、富马酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸 盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苦味酸、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒 石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂和钾 盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基 -D-葡糖胺，与氨基酸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。碱性的含氮 基团可用下列试剂季胺化：低级烷基卤化物、如甲基、乙基、丙基、和丁 基氯化物，溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁 基、二戊基酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、 溴和碘；芳烷基卤如苄基溴等，优选无毒性生理上可接受的盐，尽管也可 使用其它盐，如在分离或纯化产物时。
可按常规方法制备盐，如使产物的游离碱形式与一当量或几当量的合 适的酸在盐不能溶解的溶剂或介质中，或在真空下可除去的溶剂如水中， 或通过冷冻干燥或通过用合适的离子交换树脂将盐存在的阴离子交换为其 它的阴离子。
尽管本发明所描述的反应路线通常是合理的，但有机合成领域的技术 人员懂得在给定的式Ⅰ化合物中存在的一个或多个官能团使分子与具体的 合成步骤不相容，在这种情况下可使用改变的路径、改变的步骤顺序、或 保护和脱保护的策略。在所有的情况下选择具体的反应条件、包括试剂、 溶剂、温度、和时间，以便它们与在分子中存在的官能团的性质一致。
本领域技术人员将认识到实施例1-93描述各种母体化合物的制备，而 实施例94-96详细地说明一些母体化合物的特定的前药的制备。因此，实 施例94-96的方法，无需过分试验，对于本发明的化合物包括实施例1-93 的母体化合物的前药的制备是容易适用的。
下面给出的实施例是用于说明本发明，而不是对本发明的范围或精神 的限制。
实施例1
(+/-)-α-溴-苯基乙醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
将2.50g(10.2mmol)α-溴-苯基乙醛缩二甲基醇，8.00g (32.8mmol)3,5-二(三氟甲基)苄醇和0.50g(2.6mmol)对甲苯磺 酸一水合物在10ml甲苯中的溶液在真空(35mmHg)室温下搅拌3天。反 应混合物在100ml乙醚和50ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离各层。 有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用200g 硅胶快速色谱纯化，用9∶1v/v己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到5.41g (81％)固体标题化合物；mp79-82C:1H NMR4.47和4.62(AB q, 2H,J=12.5),4.784.93(2H),5.09和5.21(AB q,2H,J=7.7), 7.31-7.44(m,7H),7.70(app s,1H),7.82(app s,1H),7.84(app s2 H)；IR(薄膜)1363,1278,1174,1130,704,682. 元素分 C26H17BrF12O2: 计算值：C,46.76；H,2.23；Br,11.64；F,33.70. 实测值：C,46.65；H,2.56；Br,11.94；F,34.06.
实施例2 (+/-)-N-(2-羟基乙基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
将1.50g(2.2mmol)(+/-)-α-溴-苯基乙醛缩3,5-二(三氟甲 基)苄基醇(实施例1)，100mg(0.67mmol)碘化钠和3ml乙醇胺在6ml 异丙醇中的溶液加热回流20小时。将溶液冷却并真空浓缩至与原体积的约 25％。浓缩液在50ml乙醚和20ml 2N氢氧化钠水溶液之间分配，分离各层， 有机层用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用50g 硅胶快速色谱纯化，用65∶35v/v乙醚/己烷作为洗脱剂，得到1.18g (83％)油状标题化合物；1H NMR 2.66(brs,2H),2.61和2.68
(ddAB q,2H,JAB=12.4,J2.61=6.8,6.2,J2.68=6.2,6.2),3.57和
3.66(ddAB q,2H,JAB=10.8,J3.57=6.2,6.2),J3.66=6.8,6.2),
4.02(d,1H,J=7.0),4.37和4.64(AB q,2H,J=12.5),4.80和
4.87(AB q,2H,J=12.8),4.87(d,1H,J=7.0),7.31-7.40(7H),7.73
(app s,1H),7.81(app s,3H)；
IR(净)3342,1456,1373,1178,1173,1128,704,682；
FAB-MS 650(M+1)+.
元素分析 C28H23F12NO3:
计算值： C,51.78；H,3.57；N,2.16；F,35.11.
实测值： C,51.80；H,3.67；N,2.10；F,35.41.
实施例3 (+/-)-N-(2-羟基乙基)-N-(丙-2-烯基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三 氟甲基)苄基醇
将1.45g(2.2mmol)(+/-)-N-(2-羟基乙基)苯基甘氨醛缩3, 5-二(三氟甲基)苄基醇(实施例2)，1.0g(7.2mmol)碳酸钾，3.0ml (35.0mml)烯丙基溴和15ml乙醇的混合物在60℃下搅拌20小时。将混 合物冷却，在100ml乙醚和25ml水之间分配，分离各层，有机层用硫酸镁 干燥，水层用100ml乙醚萃取，干燥乙醚萃取液，将原来的有机层合并， 真空浓缩合并的有机层。用50g硅胶快速色谱纯化，用4∶1v/v乙醚/己 烷作为洗脱剂，得到1.36g(88％)油状标题化合物；
1H NMR2.40(dt,1H,J=13.2,2.8),2.93- 3.08(3H),3.30(ddt,1H,J=12.0,2.8,1.6),3.54(brm,2H),3.65 (dt,1H,J=10.0,2.8),4.23(d,1H,J=8.4),4.52和14.58(ABq,2 H,J=12.4),4.85和4.95(ABq,2H,J=12.4),5.25(d,1H,J= 9.6),5.28(d,1H,J=16.4),5.39(d,1H,J=8.4),5.81(m,1H), 7.24-7.40(7H),7.68(s,1H),7.83(s,1H),7.86(s,2H)； IR(净)3457,1362,1278,1174,1132,1056,759,705,682；FAB-MS 690(M+1)+.
元素分析 C31H27F12NO3:
计算值： C,53.99；H,3.95；N,2.03；F,33.07.
实测值： C,54.11；H,4.08；N,1.78；F,32.75.
实施例4
(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基吗啉 步骤A：将850mg(1.2mmol)(+/-)-N-(2-羟基乙基)-N-(丙-2-烯 基)-苯基-甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇(实施例3)和700mg (3.7mmol)对甲苯磺酸一水合物在15ml甲苯中的溶液加热回流1.5小时。 将混合物冷却，在100ml乙醚和25ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离 各层，有机层用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。 用30g硅胶快速色谱纯化，用50∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱剂，得到426mg (78％)N-烯丙基吗啉化合物，无需进一步纯化则可用于下一步。 步骤B：在装备有塞子和短径蒸馏装置的50ml二颈烧瓶中加入N-烯丙基吗 啉化合物(实施例4，步骤A)(540mg,1.2mmol)和80mg(0.09mmol) 三(三苯膦)氯化铑(Wilkinson催化剂)在25m14∶1v/v乙腈/水中的 溶液，将反应混合物加热至沸腾，从反应混合物中蒸除溶剂，通过塞子入 口管加入溶剂使反应混合物的体积保持在10至20ml，1小时和4小时后， 通过加入另外的80mg Wilkinson催化剂处理反应混合物。6小时后，冷却 反应混合物，在75ml乙醚和50ml水之间分配，分离各层，用硫酸镁干燥 有机层，水层用75ml乙醚萃取，干燥萃取液，并与原来的有机层合并，真 空浓缩合并的有机层。用35g硅胶快速色谱纯化，用1∶1v/v乙醚/己烷 作为洗脱剂，得到200mg反式异构体和130mg顺式异构体和顺式异构体的 混合物(共计68％)。用8g硅胶色谱纯化混合物，用4∶1v/v己烷/乙醚 作为洗脱剂，得到64mg顺式异构体和57mg标题化合物的顺式异构体和反 式异构体的混合物。 反式异构体：1H NMR2.03(br s,1H),2.94(ddd,1H,J=11.0,2.5, 2.5),3.08(dt,1H,J=11.0,3.2),3.71(d,1H,J=7.0),3.83(dt,1H, J=11.2,2.8),4.05(ddd,1H,J=11.2,3.2,3.2),4.43(d,1H,J=7,0), 4.53和4.88(AB q,2H,J=13.3),7.26-7.45(7H),7.70(s,1H)； IR(净)3333,2859,1456,1374,1278,1173,1131,1082,757,702,
682；FAB-MS 406(M+1)+.
元素分析 C19H17F6NO2:
计算值： C,56.30；H,4.23；N,3.46；F,28.12.
实测值： C,56.39；H,4.28；N,3.36；F,28.32. 顺式异构体：1H NMR2.10(br s,1H),3.13(dd,1H,J=12.4,3.0),3.26
(dt,1H,J=12.4,3.6),3.65(dd,1H,J=11.6,3.6),4.07(dt,1H,J=
11.6,3.0),4.14(d,1H,J=2.4),4.52和4.82(AB q,2H,J=13.6),
4.76(d,1H,J=2.4),7.30-7.42(6H),7.70(s,1H),
FAB-MS406(M+1)+.
实施例5 (+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-氨甲酰甲基吗啉
将105mg(0.26mmol)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-苯基吗啉的反式异构体(实施例4)和0.09ml(0.50mmol)N,N-二异 丙基乙胺在3ml乙腈中的溶液用90mg(0.50mmol)碘代乙酰胺处理，将 所得的溶液在室温下搅拌16小时。真空浓缩溶液，残余物在20ml乙酸乙 酯和10ml 0.5N硫酸氢钾水溶液之间分配，分离各层；有机层用10ml 5％ 硫代硫酸钠水溶液、10ml饱和碳酸氢钠水溶液、10ml饱和氯化钠水溶液 洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用5g硅胶快速色谱纯化，用2∶1v/v 乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到99mg(82％)油状的标题化合物的反式异 构体： 1H NMR 2.56(dt,1H,J=3.2,11.6),2.67和13.16(AB q,2H,J=16.4),2.96 (dt,1H,J=12.0,1.6),3.30(d,1H,J=7.0),3.86(dt,1H,J=3.2, 12.0),4.08(ddt,1H,J=11.6,3.2,1.6),4.48和4.84(AB q,2H,J= 13.2),4.49(d,1H,J=7.0),5.98(br s,1H),6.83(br s,1H),7.33 (app s,7H),7.70(s,1H)； IR(净)3445,2838,1682,1278,1173,1132,760,704,682；FAB-MS 463(M+1)+.
元素分析 C21H20F6NO3:
计算值： C,54.54；H,4.36；N,6.06；F,24.65.
实测值： C,54.54；H,4.52；N,5.61；F,24.45.
用40mg(0.99mmol)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-苯基吗啉的顺式异构体(实施例4)进行同样的实验，在反应中使用 0.035ml(0.2mmol)N,N-二异丙基乙胺和37mg(0.2mmol)碘代乙酰 胺。经处理和快速色谱纯化后得到30mg(65％)油状的标题化合物的顺式 异构体。 1H NMR2.54和13.04(AB q,2H,J=16.8),2.63(dt,1H,J=3.6, 12.0),3.04(d,1H,J=11.6),3.65(d,1H,J=2.8),3.71(ddt,1H,J= 11.6,3.2,1.2),4.21(dt,1H,J=11.6,2.4),4.44和4.89(AB q,2H, J=13.6),4.71(d,1H,J=2.8),5.86(br s,1H),7.15(br s,1H),7.27- 7.45(7H),7.73(s,1H)；FAB-MS463(M+1)+.
实施例6 (+/-)-2-(3.5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-苯基-4-(甲氧基羰基甲 基)吗啉
将150mg(0.37mmol)(+/-)-2-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-苯基吗啉的反式异构体(实施例4)和0.18ml(1.00mmol)N.N- 二异丙基-乙胺在2ml乙腈中的溶液用0.095ml(1.00mmol)溴乙酸甲酯 处理，所得的溶液在室温下搅拌20小时，真空浓缩溶液，残余物在20ml 乙酸乙酯和5ml 0.5N硫酸氢钾水溶液之间分配，分离各层，有机层用10ml 饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用10g硅胶快速色谱 纯化，用4∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱剂，得到164mg(93％)油状的标题 化合物的反式异构体：
1H NMR2.79(dt,1H,J=3.2,11.2), 2.93(dt,1H,J=11.2,1.6),3.52(d,1H,J=7.2),3.63(s,3H),3.92 (dt,1H,J=2.8,11.6),4.04(ddd,1H,J=11.6,3.2,1.6),4.45和 4.84(AB q,2H,J=13.2),4.46(d,1H,J=7.2),7.31-7.38(m,6H), 7.68(s,1H)；IR(净)2861,1744,1455,1375,1346,1278,1170, 887,759,704,682；FAB-MS 478(M+1)+.
元素分析 C22H21F6NO4:
计算值： C,55.35；H,4.43；N,2.93；F,23.88.
实测值： C,55.74；H,4.50；N,2.79；F,24.01.
实施例7 N-甲氧基-N-甲基-(N-叔丁基羰基)苯基甘氨酰胺
用8.8ml(79.7mmol)4-甲基吗啉在-10℃下处理20.0g (79.7mmol)(N-叔丁氧羰基)苯基甘氨酸在150ml酸乙酯中的溶液。 保持温度为-10℃在10分钟内滴加氯甲酸异丁酯(10.3ml,79.7mmol)； 冷却下搅拌所得的悬浮液15分钟，用11.6g(119.0mmol)N,O-二甲基羟 基胺·HCl处理混合物，加入第二部分4-甲基-吗啉(13.0ml, 119.0mmol)，将反应混合物在-10℃搅拌15分钟，在25℃下搅拌2小时。 反应混合物在100ml乙酸乙酯和100ml 10％柠檬酸水溶液之间分配，分离各 层。有机层用100ml饱和碳酸氢钠水溶液、100ml饱和氯化胺水溶液洗涤， 用硫酸镁干燥，真空浓缩。在-20℃下用己烷结晶72小时得到8.0g(34％) 固体标题化合物：1H NMR1.40(s,9H),3.20(s,3H),3.40 (s,3H),5.80(m,2H),7.40(m,5H).
实施例8 (2-氧代-3-叔丁氧基甲酰氨基-3-苯基)丙基磷酸二乙酯
在-78℃下用31.8ml(51.0mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液处理 7.45ml(51.0mmol)磷酸甲基二乙酯在四氢呋喃中的溶液，将所得的混合 物冷却搅拌30分钟，加入4.0g(14.0mmol)N-甲氧基-N-甲基-(N-叔 丁氧基羰基)苯基甘氨酰胺(实施例7)在20ml四氢呋喃中的溶液，反应 混合物在-78℃搅拌15分钟，在25℃下搅拌15分钟，用150ml饱和氯化 铵水溶液终止反应混合物的反应，用300ml乙酸乙酯稀释，分离各层，用 硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化，用7∶3v/v，然后 4∶1v/v乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到4.8g(92％)油状的标题化合 物： 1H NMR1.20- 1.42(15H),2.84(dd,1H),3.20(dd,1H),4.00-4.20(m,4H),5.50 (d,1H),5.94(br s,1H),7.32(m,5H).
实施例9 N-叔丁氧羰基-1-苯基-2-氧代-4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丁-3-烯 胺
在0℃下将4.80g(12.5mmol)(2-氧代-3-叔丁氧基甲酰氨基-3- 苯基)丙基磷酸二乙酯(实施例8)在20ml THF中的溶液滴加到1.05g (26.3mmol,60％在矿物油中的分散液)氢化钠在30ml氢呋喃中的悬浮 液中，15分钟后，缓慢加入2.06ml(12.5mmol)3,5-二(三氟甲基) 苯甲醛，将所得的混合物冷却并搅拌15分钟，用50ml饱和氯化铵水溶液 终止反应混合物的反应，用50ml乙酸乙酯稀释，分离各层，用硫酸镁干燥 有机层，真空浓缩。用硅胶快速色谱纯化，用19∶1v/v，然后9∶1v/v 乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到3.30g(56％)固体的标题化合物：
1H NMR 1.40(s,9H),5.38(d,1H),5.90(d,1 H),6.80(d,1H),7.39(m,5H),7.70(s,1H),7.84(s,3H)。
实施例10 1-苯基-2-羟基-4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丁-3-烯胺·HCl
在0℃下用241mg(6.3mmol)硼氢化钠处理1.00g(2.1mmol)N- 叔丁氧羰基-1-苯基-2-氧代-4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)丁-3-烯胺 (实施例8)在30ml甲醇中的溶液。30分钟后，用50ml水终止反应，真 空浓缩除去甲醇，混合物在100ml乙酸乙酯和50ml水之间分配，分离各层， 用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。用乙醚/己烷结晶，得到680mg(68％) 标题化合物，为5∶1非对映体的混合物(各自被叔丁基氨基甲酸酯保护)： 1H NMR(·表示少量非对映体的共振)
1.40(s,9H),4.60(dd,1H),4.90(br s,1H),5.20(br d, 1H),6.30(dd,1H),6.40(dd.1H*),6.70(dd,1H),6.80(dd,1H*), 7.40(m,5H),7.80(m,3H).
将BOC保护的标题化合物在甲醇中的溶液(用HCl饱和)放置72小时， 真空浓缩溶液，用乙醚/己烷重结晶所得的固体，得到500mg(80％)固体 的标题化合物·HCl:
1H NMR 4.20(br s,1H),4.40(d,1H),6.20(dd,1H),6.60 (dd,1H),7.30(m,5H),7.80(m,3H).
将标题化合物·HCl溶于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中，分离各 层；用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩得到标题化合物，为游离碱。
实施例11 2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基)-3-苯基-5-氧代-吗啉
将1.95g(5.2mmol)1-苯基-2-羟基-4-(3,5-二(三氟甲基)苯 基)-丁-3-烯胺实施例10)在20ml甲苯中的溶液加到250mg(6.2mmol, 60％在矿物油中的分散液)氢化钠在30ml甲苯中的悬浮液中，将所得的混 合物在室温下搅拌15分钟.缓慢加入0.60ml(1.15mol)氯乙酸乙酯在 5ml甲苯中的溶液，将所得的混合物加热回流3小时，将所得的混合物冷 却，用50ml饱和氯化铵水溶液终止反应，用50ml乙酸乙酯稀释，分离各 层，用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。用快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷 (4∶1v/v，然后3∶1v/v，接着1∶1v/v)，然后乙酸乙酯作为洗脱 剂，得到300mg反式标题化合物和800mg顺式标题化合物(总计55％)，两 者均为固体，对于顺式异构体：
1H NMR 1.20-1.40(m,1H),1.50-1.62(m,1H),2.60-2.98 (m,2H),3.86(dt,1H),4.24(d,1H),4.34(dd,1H),4.45(d,1H), 6.40(br s,1H),7.24(m,2H),7.40(m,3H),7.50(s,2H),7.70(s,1 H).
实施例12 3-苯基-2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙基)吗啉
将95mg(0.23mmol)2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯基) -3-苯基-5-氧代-吗啉(实施例11)在10ml 1∶1v/v乙醇/乙酸乙酯中的 溶液用10mg氢氧化钯处理，所得的混合物在氢气下搅拌2小时，滤除催化 剂，真空浓缩滤液。无需进一步纯化则可直接使用。
将65mg粗的吗啉酮溶于10ml四氢呋喃中，用0.84ml 1M甲硼烷·四 氢呋喃配合物溶液在四氢呋喃中处理，所得的溶液加热回流16小时。通过 加入10ml甲醇和70mg碳酸钾终止反应，加热回流所得的混合物3小时， 真空除去所有的发挥物，残余物在20ml乙酸乙酯和10ml饱和氯化铵溶液 之间分配，分离有机层，用碳酸钠干燥，真空浓缩。将残余物溶于饱和HCl 的甲醇溶液中，并真空浓缩，残余物用乙醚研制；过滤所得的固体，干燥 得到32mg(46％)标题化合物·HCl,mp114-116℃:1H NMR
1.42(m,1H),1.66-1.84(m,1H),2.70-2.94(m,2H),3.00(m,1H),
3.30-3.46(m,1H),3.80-3.94(m,2H),4.10(m,1H),4.20(d,1H),
7.40(m,3H),7.64(m,5H)；CI-MS 402(M+1)+.
实施例13 N-苄基-(S)-苯基甘氨酸
用1.0ml(10.0mmol)苯甲醛处理1.51g(10.0mmol)(S)-苯基 甘氨酸在5ml 2N氢氧化钠水溶液中的溶液，并在室温下搅拌20分钟，溶 液用5ml甲醇稀释，冷却至0℃，小心用200mg(5.3mmol)硼氢化钠处 理，移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌1.5小时，反应混合物用20ml 水稀释，用2×25ml二氯甲烷萃取，水层用浓盐酸酸化至pH6，过滤沉淀 出的固体，用50ml水、50ml 1∶1v/v甲醇/乙醚和50ml乙醚洗涤，干燥 得到1.83g(76％)产物，mp230-232℃。
元素分析 C15H15NO2:
计算值： C,74.66；H,6.27；N,5.81.
实测值： C,74.17；H,6.19；N,5.86.
实施例14 3-(S)-苯基-4-苄基-2-吗啉酮
将4.00g(16.6mmol)N-苄基-(S)-苯基甘氨酸得自实施例13)， 5.00g(36.0mmol)碳酸钾，10.0ml 1,2-二溴乙烷和25ml N,N-二甲 基甲酰胺的混合物在100℃搅拌20小时，冷却混合物，在200ml乙醚和100ml 水之间分配，分离各层，有机层用3×50ml水洗涤，用硫酸镁干燥，真空 浓缩。残余物用125g硅胶快速色谱纯化，用9∶1v/v，然后4∶1v/v己 烷/乙醚洗脱，得到2.41g(54％)固体产物，mp98-100℃。
质谱 (FAB):m/Z 268(M+H,100％).
1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ2.54-2.68(m,1H),2.96(dt,J=
12.8,2.8,1H),3.14(d,J=13.3,1H),3.75(d,J=13.3,1H),4.23(s,
1H),4.29-4.37(m,1H),4.53(dt,J=3.2,11.0),7.20-7.56(m,10H).
元素分析 C17H17NO2:
计算值： C,76.38；H,6.41；N,5.24.
实测值： C,76.06；H,6.40；N,5.78.
实施例15 2-(S-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉 步骤A:3,5-二(三氟甲基)苄醇的三氟甲磺酸酯
在氮气氛室温下用0.74ml(4.38mmol)三氟甲磺酸酐处理1.00g (4.1mmol)3,5-二(三氟甲基)苄醇和1.05g(5.12mmol)2,6- 二叔丁基-4-甲基吡啶在45ml无水四氯化碳中的溶液，加入酸酐后很快形 成白色沉淀，90分钟后，在氮气氛下，用Schlenk过滤器过滤浆状物，真 空浓缩滤液，在氮气氛下将为两相油状物的残余物溶于10ml无水甲苯中， 所得的澄清的溶液马上用于如下的步骤B。 步骤B:4-苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)- 苯基吗啉
将0.500g(1.87mmol)N-苄基-3-(S)-苯基吗啉-2-酮(得自实施 例14)在10ml无水THF中的溶液在氮气氛下冷却至-75℃，滴加入2.06ml (2.06mmol)1M三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)在THF中的溶 液处理。在-75℃下将溶液搅拌30分钟，通过导管加入3,5-二(三氟甲 基)苄醇的三氟甲磺酸酯在甲苯中的溶液，以便内温保持低于-60℃。将所 得的溶液在-75℃下搅拌1小时，然后在-38℃和-50℃下搅拌2小时，接 着将溶液倒入25ml乙酸乙酯和20ml饱和碳酸氢钠水溶液中，分离各层， 水相用2×30ml乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤混合物， 真空浓缩滤液，残余物用130g硅胶快速色谱纯化，用2L 100∶5己烷∶ 乙酸乙酯洗脱得到0.68g(73％)油状物，经1H NMR分析为20∶1的顺式： 反式吗啉的混合物。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ主要(顺式)异构体：2.37(td,J= 12,3.6,1H),2.86(app t,J=13,2H),3.57(d,J=2.6,1H),3.63(dq,J= 11.3,1,6,1H),3.89(d,J=13.3,1H),4.12(td,J=11.6,2.4,1H),4.40 (d,J=13.6,1H),4.69(d,J=2.9,1H),4.77(d,J=13.6),7.2-7.4(m, 8H),7.43(s,2H),7.55(br d,2H),7.69(s,1H). 步骤C:2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗 啉
将0.68g(1.37mmol)4-苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉和280mg 10％Pd/C在36mL 97∶3乙醇∶水 中的混合物在一个氢气压下搅拌15小时，用硅藻土过滤混合物，用乙醇充 分洗涤滤饼，真空浓缩滤液，残余物用68g硅胶快速色谱纯化，用1L 33∶ 67己烷∶乙醚，然后1L 25∶75己烷∶乙醚洗脱得到0.443g(80％)油 状物，经1H NMR分析为纯顺式吗啉。
1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.8(br s,1H),3.10(dd,J=12.5,
2.9,1H),3.24(td,J=12.2,3.6,1H),3.62(dd,J=11.3,2.5,1H),4.04
(td,J=11.7,3,1H),4.11(d,J=2.4,1H),4.49(d,J=13.5,1H),4.74(d,
J=2.5,1H),4.80(d,J=13.3,1H),7.25-7.40(m,5H),7.40(s,2H),7.68
(s,1H).
元素分析 C19H17F6NO2:
计算值： C,56.30；H,4.23；N,3.46；F,28.12.
实测值： C,56.20；H,4.29；N,3.34；F,27.94.
实施例16 2(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-吗啉
使用实施例13,14和15的方法，由(R)-苯基甘氨酸制备标题化 合物。
实施例17 4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉 步骤A:N-甲酰基-2-氯乙酰氨基腙
在氮气氛下将5g(66.2mmol)氯乙腈在30ml无水甲醇中的溶液冷却 至0℃，用0.1g(1.8mmol)甲醇钠处理，将混合物温热至室温，并搅拌 30分钟，加入0.106ml(1.8mmol)乙酸，然后向所得的混合物中加入3.9g (64.9mmol)甲酰基肼，将产物搅拌30分钟，真空浓缩反应混合物得到 固体，可用于下一步骤B。 步骤B:4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三 氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.295g(0.73mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15)在10ml无水DMF中的溶液用0.302g (2.18mmol)无水碳酸钾处理，然后用0.168g(1.24mmol)N-甲酰基- 2-氯乙酰氨基腙(得自实施例17，步骤A)处理，将悬浮液在60℃下搅 拌4小时，然后将混合物加热至120℃4.5小时，冷却后，反应混合物用 80ml乙酸乙酯稀释，用3×20ml水洗涤有机层，有机层用硫酸镁干燥，过 滤，真空浓缩。残余物用67g硅胶快速色谱纯化，用1.5L 100∶2二氯乙 烷∶甲醇洗脱得到0.22g黄色固体，用己烷/二氯甲烷重结晶得到0.213g (60％)白色晶状固体，mp134-135℃。 质谱 (FAB):m/Z 487(M+H,100％),259(35％),243(65％), 227(40％),174(25％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.67(td,J=11.9,3.4,1H),2.90 (br d,J=11.7,1H),3.43(d,J=15.2,1H),3.66(app dd,J=13,1.9,2H), 3.88(d,J=15.1,1H),4.17(td,J=11.7,2.3,1H),4.42(d,J=13.5,1H), 4.69(d,J=2.6,1H),4.77(d,J=13.5,1H),7.30-7.50(m,7H),7.70(s, 1H),7.94(s,1H).
实施例18 4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氢基)-3-(S)-苯基吗啉 步骤A:N-甲基羧基(methylcarboxyl)-2-氯乙酰氨基腙
将5.0g(66.2mmol)氯乙腈在35ml无水甲醇中的溶液冷却至0℃， 用0.105g(1.9mmol)甲醇钠处理，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌30 分钟，向反应混合物中加入0.110ml(1.9mmol)乙酸，然后加入5.8g (64.9mmol)肼羧酸甲酯，在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩悬浮液， 并置于高真空管中过夜，得到10.5g(98％)黄色粉末，可用于下一步骤C。 1H NMR(CD3OD,400 MHz,ppm):δ3.71(s,3H),4.06(s,2H). 步骤B:4-(2-(N-甲基羧基-乙酰氨基腙基)-2-(S)-(3,5-二(三 氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将2.30g(5.7mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15),1.13g(6.8mmol)N-甲基羧基 -2-氯乙酰氨基腙(得自步骤A)和1.50ml(8.6mmol)N,N-二异丙基 乙胺在25ml乙腈中的溶液在室温下搅拌20小时，过滤沉淀出的产物，用 5ml冰冷却的乙腈洗涤，干燥得到1.83g白色固体，真空浓缩滤液，残余物 在50ml二氯甲烷和20ml水之间分配，分离各层，有机层用硫酸镁干燥， 水层用50ml二氯甲烷萃取，干燥萃取液，与原来的有机层合并，真空浓缩 合并的有机层，残余物用30g硅胶快速色谱纯化，用50∶1∶0.1v/v/v 二氯乙烷/甲醇/氢氧化胺洗脱得到另外的1.09g产物(总计96％)。
质谱 (FAB):m/Z 535(M+H,100％),462(16％),291(30％), 226(35％),173(25％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.53(dt,J=3.5,12.2,1H),2.59 (d,J=14.6,1H),2.94(d,J=11.8,1H),3.37(d,J=14.6,1H),3.58(d, J=2.8),1H),3.62-3.72(m,1H),3.75(s,3H),4.16(dt,J=2.2,11.8, 1H),4.44(d,J=13.2,1H),4.70(d,J=2.8,1H),4.79(d,J=13.2),5.55 (br s,2H),7.30-7.46(m,7H),7.72(s,1H). 步骤C:2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代
-1H.4H-1.2.4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将2.89g(5.4mmol)4-(2-(N-甲基羧基-乙酰氨基腙基)-2-(S) -(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自步骤B)在 36ml二甲苯中加热回流1.5小时，将溶液冷却并真空浓缩，将残余物溶于 50ml 3∶1v/v己烷/乙酸乙酯中，从而使产物结晶。过滤出产物，干燥得 到1.85g固体，用30ml 4∶1v/v己烷/乙酸乙酯重结晶固体，得到1.19g 纯的白色固体产物，mp=156-157℃。合并所有的结晶母液，并真空浓缩。 残余物用30g硅胶快速色谱纯化，用50∶1∶0.1v/v/v二氯乙烷/甲醇/ 氢氧化胺洗脱得到另外的0.69g固体。用20ml 4∶1v/v己烷/乙酸乙酯重 结晶三次，得到另外0.39g纯的白色固体产物(总计58％)。
质谱(FAB):m/Z 503(M+H),259(55％),226(40％),160 (30％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.57(app t,J=9.6,1H),2.87-2.97 (m,2H),3.58-3.71(m,3H),4.18(app t,J=10.4,1H),4.46(d,J=13.6), 4.68(d,J=2.8,1H),4.85(d,J=13.6,1H),7.30-7.45(m,7H),7.64(s, 1H),10.40(br s,1H),10.73(br s,1H).
实施例19 N-(2-(R)-羟基丙基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
将1.00g(1.5mmol)(+/-)-a-溴-苯基乙醛缩3,5-二(三氟甲 基)苄基醇(得自实施例12),1.25ml(R)-1-氨基-2-丙醇，225mg (1.5mmol)碘化钠和3.75ml异丙醇的混合物加热回流20小时。将溶液 冷却并真空浓缩至原体积的约25％。浓缩液在50ml乙醚和20ml 2N氢氧化钠 水溶液之间分配，分离各层，有机层用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫 酸镁干燥，真空浓缩。用50g硅胶快速色谱纯化，用65∶35v/v乙醚/己 烷作为洗脱剂，得到948mg(95％)产物，为1∶1的不可分离的非对映体 的混合物。 MS(FAB):m/Z 664(M+H,25％),420(20％),226(100％)。
实施例20 N-(2-(S)-羟基丙基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
用与上述实施例相同的实验方法，用(S)-1-氨基-2-丙醇代替(R) -1-氨基-2-丙醇，得到940mg(95％)产物，为1∶1非对映体的混合物。
实施例21 N-(2-(R)-羟基丙基)-N-(丙-2-烯基)-(R)-苯基甘氨醛缩3,5- 二(三氟甲基)苄基醇和N-(2-(R)-羟基丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S) -苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
将933mg(1.40mmol)N-(2-(R)-羟基丙基)苯基甘氨醛缩3, 5-二(三氟甲基)苄基醇(得自实施例19),1ml烯丙基溴，600mg (4.3mmol)碳酸钾和5ml乙醇的混合物在60℃下搅拌20小时，将混合 物冷却，在100ml乙醚和25ml水之间分配，分离各层。用50g硅胶快速色 谱纯化，用20∶1v/v乙醚/己烷作为洗脱剂，得到380mg(R,R)-氨基 醇(Rf=0.72，用3∶2v/v乙醚/己烷作为洗脱剂)，220mg(R,S)-氨 基醇(Rf=0.62，用3∶2v/v乙醚/己烷作为洗脱剂)和285mg非对映体氨 基醇的混合物。 对于(R,R)-氨基醇：
质谱 (FAB):m/Z 704(M+H). IR(neat)3476,2932,1624,1454,1361,1278,1175,1132,760,704, 682. 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.12(d,3H,J=6.4),2.19和2.62 (dAB q,2H,JAB=13.0,J2.19=2.3,J2.62=10.4),2.97(dd,1H,J =14.0,8.8),3.25-3.30(m,1H),3.76(s,1H),3.77-3.85(m,1H), 4.21(d,1H,J=8.8),4.49和4.55(AB q,2 H,J=12.4),4.86和 4.92(AB q,2H,J=12.4),5.27-5.33(m,2H),5.39(d,1H,J=8.8), 5.79-5.89(m,1H),7.21-7.26(m,4H),7.35-7.40(m,3H),7.67 (s,1H),7.81(s,1H),7.85(s,2H).
元素分析 C32H29F12NO3:
计算值： C,54.63；H,4.15；N,1.99；F,32.41.
实测值： C,54.72；H,3.94；N,1.95；F,32.17. 对于(R.S)-氨基醇：
质谱 (FAB):m/Z 704(M+1). IR(净)3451,2931,1624,1454,1362,1277,704,683. 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.09(d,3H,J=6.0),2.48和2.71 (dAB q,2H,JAB=13.2,J2.48=9.6,J2.62=3.6),3.05(dd,1H,J =14.4,6.8),3.34-3.39(m,1H),3.35(s,1H),3.76-3.81(m,1H), 4.21(d,1H,J=8.4),4.50和4.54(AB q,2H,J=12.8),4.86和 4.96(AB q,2H,J=12.4),5.10-5.17(m,2H),5.39(d,1H,J=8.4), 5.68-5.78(m,1H),7.23-7.32(m,4H),7.34-7.39(m,3H),7.69 (s,1H),7.83(s,1H),7.86(s,2H).
元素分析 C32H29F12NO3:
计算值： C,54.63；H,4.15；N,1.99；F,32.41.
实测值： C,54.80；H,4.16；N,1.90；F,32.36.
实施例22 N-(2-(S)-羟基丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S)-苯基甘氨醛缩3,5- 二(三氟甲基)苄基醇和N-(2-(S)-羟基丙基)-N-(丙-2-烯基)-(R) -苯基甘氢醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇
用与上述实施例相同的方法，用880mg(1.33mmol)N-(2-(S)- 羟基丙基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇(实施例20)代替 N-(2-(R)-羟基丙基)苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇， 得到281mg(S,S)-氨基醇(Rf=0.72，用3∶2v/v乙醚/己烷作为洗 脱剂)，367mg(S,R)-氨基醇(Rf=0.62，用3∶2v/v乙醚/己烷作 为洗脱剂)和197mg非对映体氨基醇的混合物。
实施例23 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)- 甲基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基 -6-(R)-甲基吗啉 步骤A:2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-4-
(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三
氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲
基吗啉
将355mg(0.50mmol)N-(2-(R)-羟基丙基)-N-(2-丙烯基)- (R)-苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇(得自实施例21)和 285mg(1.5mmol)对甲苯磺酸一水合物在5ml甲苯中的溶液加热回流40 分钟，将溶液冷却，并在40ml乙醚和15ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配， 分离各层，有机层用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓 缩。用10g硅胶快速色谱纯化，用19∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱剂，得到 122mg(2R,3R,6R)产物(Rf=0.53，用4∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱 剂)，62mg(2S,3R,6R)产物(Rf=0.23，用4∶1v/v己烷/乙醚作 为洗脱剂)。 对于(2R,3R,6R)产物： 质谱 (FAB):m/Z 460(M+H,65％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.35(d.3H,J=6.4),2.53和2.63 (dAB q,2H,JAB=12.0,J2.53=3.2,J2.63=6.8),2.83-2.96(m, 2H),3.60(d,1H,J=4.0),4.27-4.32(m,1H),4.57和4.84(AB q, 2H,J=13.2),4.87(d,1H,J=4.0),5.08-5.13(m,2H),5.76-5.86 (m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.50-7.52(m,2H),7.58(s,2H),7.71 (s,1H). 对于(2S,3R,6R)产物：
质谱 (FAB):m/Z460(M+H,65％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.37(d.3H,J=6.8),2.48-2.50 (m,2H),2.74和3.01(dtAB q,2H,J=6.4,1.2,12.4)3.84(d,1H,J =3.6),3.92-3.99(m,1H),4.70和4.93(AB q,2H,J=13.6),4.97 (d,1H,J=3.6),5.08-5.14(m,2H),5.74-5.84(m,1H),7.28-7.36 (m,3H),7.43-7.46(m,2H),7.64(s,2H),7.75(s,1H). 步骤B:2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-
(R)-甲基吗啉
将115mg(0.25mmol)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉(得自实施例23， 步骤A)和230mg(0.25mmol)三(三苯膦)氯化铑在15mL4∶1v/v乙 腈/水中的溶液加热回流30分钟，将反应混合物冷却，并在50ml乙酸乙酯 和15ml水之间分配，分离各层，有机层用硫酸镁干燥，水层用2×25mL 乙酸乙酯萃取：干燥萃取液，并与原来的有机层合并，将合并的有机层真 空浓缩。残余物用硅胶饼(约20g)过滤，用2∶1v/v乙醚/己烷作为溶 剂，浓缩滤液：用5g硅胶快速色谱纯化，用17∶3v/v己烷/乙醚作为洗 脱剂，得到67mg(64％)油状2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉。
质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,90％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.21(d,3H,J=6.4),2.02(br s,1 H),2.67和2.77(dAB q,2H,JAB=13.2,J2.67=8.8,J2.77= 3.2),3.89(d,1H,J=2.4),4.07-4.15(m,1H),4.68和4.90(AB q, 2H,J=12.8),5.03(d,1H,J=2.4),7.28-7.38(m,3H),7.51-7.53 (m,2H),7.77(s,2H),7.79(s,1H). 步骤C:2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-
(R)-甲基吗啉
用55mg(0.12mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉(得自实施例23， 步骤A)和111mg(0.12mmol)三(三苯膦)氯化铑在12mL 4∶1v/v乙 腈/水中的溶液进行同样反应。用4g硅胶快速色谱纯化，用50∶1v/v二 氯甲烷/乙腈作为洗脱剂，得到14mg(28％)油状2-(S)-(3,5-二(三 氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(R)-甲基吗啉。
质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,90％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)1.39(d,3H,J=6.8),1.92(br s,1 H),2.84和2.95(dAB q,2H,JAB=12.8,J2.84=6.4,J2.95= 3.6),3.93-4.00(m,1H),4.07(d,1H,J=2.8),4.68和4.95(AB q, 2H,J=13.2),4.93(d,1H,J=2.8),7.28-7.37(m,3H),7.48-7.52 (m,2H),7.55(s,2H),7.72(s,1H).
实施例24 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)- 甲基吗啉和2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -6-(S)-甲基吗啉
用类似上述实施例的实验方法，用350mg N-(2-(S)-羟基丙基) -N-(2-丙烯基)-(S)-苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇(得 自实施例22)代替N-(2-(R)-羟基丙基)-N-(2-丙烯基)-(R)- 苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇，得到50mg 2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和14mg 2- (S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(S)-甲基 吗啉。
实施例25 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)- 甲基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -6-(R)-甲基吗啉 步骤A:2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-
(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三
氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲
基吗啉
按类似实施例23步骤A的方法，制备标题化合物。使用246mg (1.29mmol)对甲苯磺酸一水合物和5ml甲苯使300mg(0.43mmol)N- (2-(R)-羟基丙基)-N-(丙-2-烯基)-(S)-苯基甘氨醛缩3,5- 二(三氟甲基)苄基醇(得自实施例23)环化。用8g硅胶快速色谱纯化， 用20∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱剂，得到149mg(75％)产物，为不可分 离的非对映体。 MS(FAB):m/Z 460(M+H,65％)。 步骤B:2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-
(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)
-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉
将150mg(0.33mmol)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)-甲基吗啉和2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-丙烯基)-6-(R)- 甲基吗啉(得自实施例25，步骤A)和318mg(0.32mmol)三(三苯膦) 氯化铑在20mL 4∶1v/v乙腈/水中的溶液加热回流1小时。用5g硅胶快 速色谱纯化，用9∶1v/v己烷/乙醚作为洗脱剂，得到35mg产物，它为混 合物，和26mg 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯 基-6-(R)-甲基吗啉(Rf=0.22，用3∶2v/v己烷/乙醚作为洗脱剂)。 用5g硅胶色谱纯化混合物，用20∶1v/v洗脱得到14mg 2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(Rf=0.14, 用3∶2v/v己烷/乙醚作为洗脱剂)和17mg 2-(R)-(3,5-二(三氟 甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(41％总产率)。 对于(2R,3S,6R)产物： 质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,90％) 1H NMR(CDCl3,400Mhz.ppm)1.30(d,3H,J=6.4),1.74(br s,1 H),2.73和2.98(dAB q,2H,JAB=11.6,J2.73=10.0,J2.98= 2.4),3.65(d,1H,J=7.2),3.89-3.94(m,1H),4.45(d,1H, J=7.2),4.53和4.90(AB q,2H,J=132),7.28-7.38(m,3H), 7.41-7.43(m,2H),7.45(s,2H),7.70(s,1H). 对于(2S,3S,6R)产物： 质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,90％) 1H NMR(CDCl3,400Mhz.ppm)1.20(d,3H,J=6.4),2.04(br s,1 H),2.84和3.15(dAB q,2H,JAB=12.8,J2.84=10.8,J3.15= 2.8),4.08(d,1H,J=2.8),4.08-4.15(m,1H),4.53和4.80(AB q,2 H,J=13.2),4.79(d,1H,J=2.8),7.28-7.38(m,5H),7.43(s,2H), 7.70(s,1H)。
实施例26 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)- 甲基吗啉和2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基 -6-(S)-甲基吗啉
用与上述实施例相同的实验方法,用250mg N-(2-(S)-羟基丙基) -N-(2-丙烯基)-(S)-苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇(得 自实施例22)代替N-(2-(R)-羟基丙基)-N-(2-丙烯基)-(R)- 苯基甘氨醛缩3,5-二(三氟甲基)苄基醇，得到42mg 2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基吗啉和17mg 2- (S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-6-(S)-甲基 吗啉。
实施例27 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)- 甲基吗啉。2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -5-(R)-甲基吗啉，2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和2-(S或R)-(3,5-二(三氟 甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉
按照实施例19所述的步骤，用(R)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-1- 氨基-2-丙醇得到55mg高Rf产物和56mg低Rf产物，按照上述实施例23步 骤A的方法，处理高Rf产物得到10mg高Rf产物(2-(R)-(3,5-二(三 氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和7mg低Rf产物(2- (S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-甲基 吗啉。按照上述实施例23步骤A的方法，处理低Rf产物(与其它30mg产 物合并后)得到24mg高Rf产物(2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基吗啉和18mg低Rf产物(2-(S 或R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R)-甲基 吗啉。 (2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R) -甲基吗啉
质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,100％),227(50％),192(75％), 176(65％). NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ0.98(d,3H,J=6.3Hz),3.16-3.20 (m,1H),3.43-3.47(m,1H),3.79(d,1H,J=7.5Hz),3.91(dd,1H,J= 3.2&11.5Hz),4.51(d,2H,J=13.4Hz),4.85(d,1H,J=13.2Hz),7.29- 7.45(m,7H),7.67(s,1H)。 (2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R) -甲基吗啉 质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,48％),227(35％),192(39％), 176(100％). NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.10(d,3H,J=6.4Hz),3.23-3.26 (m,1H),3.56-3.61(m,2H),4.17(d,1H,J=2.3Hz),4.51(d,1H,J= 13.7Hz),4.71(d,1H,J=2.4Hz),4.78(d,1H,J=13.5Hz),7.28-7.39 (m,7H),7.68(s,1H). (2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R) -甲基吗啉
质谱 (FAB):m/Z 281(35％),221(55％),207(45％),192 (40％),147(100％). NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.13(d,3H,J=6.6Hz),3.10-3.14 (m,1H),3.66(dd,1H,J=6.6&11.4Hz),3.76(dd,1H,J=3.5&11.2 Hz),4.04(d,1H,J=4.0Hz),4.61(d,1H,J=13.2Hz),4.74(d,1H,J= 3.9Hz),4.89(d,1H,13.2Hz),7.26-7.35(m,3H),7.47-7.49(m,2H), 7.64(s,1H),7.74(s,1H). (2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R) -甲基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.36(d,3H,J=6.7Hz),3.27-3.31 (m,1H),3.39(dd,1H,J=2.2&11.3Hz),4.16(dd,1H,J=3.2&11.0 Hz),4.37(d,1H,J=2.3Hz),4.53(d,1H,J=13.5Hz),4.75(d,1H,J= 2.5Hz),4.81(d,1H,13.6Hz),7.26-7.35(m,3H),7.26-7.43(m,7H), 7.68(s,1H).
实施例28 2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S) -甲基吗啉,2-(S或R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)- 苯基-5-(S)-甲基吗啉和2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-5-(S)-甲基吗啉
按照实施例19所述的步骤，用(S)-2-氨基-1-丙醇代替(R)-1- 氨基-2-丙醇得到78mg高Rf产物和70mg低Rf产物的混合物，按照上述实施 例23步骤A的方法，处理高Rf产物得到少于1mg的高Rf产物(2-(R)- (3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉) 和9mg低Rf产物(2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S) -苯基-5-(S)-甲基吗啉。按照上述实施例23步骤A的方法，处理低Rf产物得到20mg高Rf产物(2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉和14mg低Rf产物(2-(S或R)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-甲基吗啉。 (2-(R或S)-(3.5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S) -甲基吗啉
质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,60％),227(68％),192(56％), 176(100％). NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.12(d,3H,J=6.6Hz),3.09-3.14 (m,1H),3.65(dd,1H,J=6.6&11.0Hz),3.75(dd,1H,J=3.6&11.1 Hz),4.04(d,1H,J=3.9Hz),4.61(d,1H,J=13.2Hz),4.73(d,1H,J= 3.9Hz),4.89(d,1H,13.2Hz),7.28-7.35(m,3H),7.47(d,2H,7.0Hz), 7.64(s,1H),7.74(s,1H). (2-(S或R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S) -甲基吗啉 质谱 (FAB):m/Z 420(M+H,50％),227(45％),192(40％), 176(100％). NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.36(d,3H,J=6.9Hz),3.27-3.29 (m,1H),3.39(dd,1H,J=2.2&11.1Hz),4.15(dd,1H,J=3.3&11.1 Hz),4.37(d,1H,J=2.5Hz),4.52(d,1H,J=13.3Hz),4.75(d,1H,J= 2.4Hz),4.81(d,1H,13.5Hz),7.28-7.43(m,7H),7.68(s,1H). (2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S) -甲基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.1 0(d,3H,J=6.4Hz),3.22-3.25 (m,1H),3.55-3.60(m,2H),4.17(d,1H,J=2.3Hz),4.51(d,1H,J= 13.5Hz),4.71(d,1H,J=2.4Hz),4.77(d,1H,J=13.6Hz),7.28-7.38 (m,7H),7.67(s,1H).
实施例29 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)- 苯基吗啉和2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基 -5-(R)-苯基吗啉和2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基-5-(R)-苯基吗啉
按照实施例19所述的步骤，用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇代替(R) -1-氨基-2-丙醇得到62mg高Rf产物和52mg低Rf产物的混合物，按照上述 实施例23步骤A的方法，处理高Rf产物得到16mg的高Rf产物(2-(R) -(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R)-苯基吗啉) 和4mg低Rf产物(2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S) -苯基-5-(R)-苯基吗啉。按照上述实施例23步骤A的方法，处理低Rf产物得到4mg产物(2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3- (R)-苯基-5-(R)-苯基吗啉。 (2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R) -苯基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.62(t,1H,J=10.7&21.5Hz),3.93 (d,1H,J=7.4Hz),3.99(dd,1H,J=3.1&11.2Hz),4.18(dd,1H,J= 3.0&10.2Hz),4.46(d,1H,J=7.4Hz),4.53(d,1H,J=13.5Hz),4.89 (d,1H,J=13.3Hz),7.28-7.55(m,12H),7.69(s,1H). (2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(R) -苯基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.67(dd,1H,J=3.5&11.0Hz), 3.89(d,1H,J=10.8&21.6Hz),4.25(dd,1H,J=3.3&11.0Hz),4.34 (d,1H,J=2.2Hz),4.52(d,1H,J=13.8Hz),4.78-4.87(m,2H),7.28- 7.51(m,12H),7.69(s,1H). (2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(R) -苯基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ4.10-4.25(m,2H),4.30-4.38(m, 1H),4.48-4.54(m,1H),4.59-4.66(m,1H),4.86-5.00(m,2H),7.25- 7.74(m,13H).
实施例30 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)- 苯基吗啉和2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基 -5-(S)-苯基吗啉和2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉和2-(R或S)-(3.5-二(三氟 甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉
按照实施例19所述的步骤，用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇代替(R) -1-氨基-2-丙醇得到75mg高Rf产物和64mg低Rf产物的混合物，按照上述 实施例23步骤A的方法，处理高Rf产物得到23mg的高Rf产物(2-(S) -(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉) [L-740,930]和7mg低Rf产物(2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧 基)-3-(R)-苯基-5-(S)-苯基吗啉。按照上述实施例23步骤A的方 法，处理低Rf产物得到26mg高Rf产物(2-(R或S)-(3,5-二(三氟 甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)-苯基吗啉和6mg低Rf产物(2- (R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S)- 苯基吗啉。 (2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S) -甲基吗啉
NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.60-3.74(m,1H),3.94(d,1H,J=
7.6Hz),4.00(dd,1H,J=3.2&11.3Hz),4.18-4.21(m,1H),4.50-4.55
(m,2H,),4.89(m,1H),7.26-7.55(m,12H),7.69(s,1H). (2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基-5-(S) -甲基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.68(dd,1H,J=3.0&11.0Hz), 3.88-3.94(m,1H),4.26-4.30(m,1H),4.36(s,1H),4.52(d,1H,J= 13.5Hz),4.77-4.86(m,2H),7.27-7.51(m,12H),7.69(s,1H). (2-(R或S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S) -甲基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.93-3.95(m,1H),4.06-4.21(m, 2H),4.38-4.42(m,1H),4.59-4.68(m,2H),4.83-4.94(m,2H),7.25- 7.81(m,13H). (2-(R或S)-(3.5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-5-(S) -甲基吗啉 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.43-3.59(m,2H),3.82(d,1H,J= 7.2Hz),4.25(d,1H,J=12.5Hz),4.52-4.63(m,3H),4.80-4.90(br s, 1H),7.11-7.81(m,13H).
实施例31 (2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-3-(S) -苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉
按照实施例17步骤B的方法，将98mg(0.24mmol)2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(得自上 述实施例25),38mg(0.28mmol)N-甲酰基-2-氯乙酰氨基腙(得自上 述实施例17，步骤A)和97mg(0.7mmol)无水碳酸钾，经28g硅胶快 速色谱纯化，用1L 100∶4∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶氨水洗脱，得到浅黄 色固体，用己烷/二氯甲烷重结晶得到77mg(66％)白色粉末(2-(S)- (3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-3-(S)-苯基-4-(3- (1,2,4-三唑基)甲基)吗啉。 NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.17(d,J=6.3,3H),2.29(t,J=11.1, 1H),2.92(d,J=11.1,1H),3.42(d,J=15.3,1H),3.58(s,1H),3.88(d, J=15.4,1H),4.20-4.33(m,1H),4.43(d,13.5,1H),4.71(d,J=2.4, 1H),4.74(d,J=13.3,1H),7.30-7.55(m,7H),7.69(s,1H),7.95(s, 1H).
实施例32 (2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基-4-(3- (5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将96mg(0.23mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-6-(R)-甲基吗啉(得自上述实施例25),46mg (0.28mmol)N-甲基羧基-2-氯乙酰氨基腙和95mg(0.69mmol)无水碳 酸钾在3mL无水DMF中的混合物在室温下搅拌20分钟，在60℃下搅拌90 分钟，然后在120℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，溶于15mL乙酸 乙酯中，用3×10mL水洗脱，合并的水层用10mL乙酸乙酯反萃取，合并 的有机层用10mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物经28g 硅胶快速色谱纯化，用1L 100∶4二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到65mg(55％) 浅黄色粉末2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-6-(R)-甲基 -4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗 啉。
NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.18(d,J=6.2,3H),2.15(t,J=11.1,
1H),2.89(d,J=14,2H),3.49(d,J=2.2,1H),3.61(d,J=14.4,1H),
4.20-4.30(m,1H),4.45(d,J=13.6,1H),4.67(d,J=2.5,1H),4.79(d,
J=13.5,1H),7.25-7.50(m,7H),7.62(s,1H),10.07(s,1H),10.35(s,
1H).
实施例33 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉 步骤A:4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)-苯基吗啉
将3.72g(13.9mmol)4-苄基-3-(R)-苯基-2-吗啉酮(由实施例 14所述的(R)-苯基-甘氨酸制备)的28mL CH2Cl2溶液在-78℃浴中在氮 气氛下，加入14mL 1.5M DIBAL-H(21mmol)的甲苯溶液，将所得的溶液 搅拌0.5小时，加热至-50℃，在该温度下保持0.5小时，通过加入10mL 酒石酸钾钠水溶液终止反应混合物的反应，混合物用CH2Cl2稀释，分离各 层。用CH2Cl2萃取水层三次，CH2Cl2层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和过滤。 浓缩滤液得到3.32g(88％)4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)-苯基吗啉， 适合用于下一步。 NMR(CDCl3)2.28(m,1H),2.71(m,1H),2.91(d,J=13Hz,1H), 3.09(d,J=6 Hz,1H),3.69(d,J=13Hz,1H),3.82(td,J=10Hz和 2Hz,1H),3.91(d,J=10Hz,1H),4.73(t,J=6Hz,1H),7.2-7.52(m, 10H). 步骤B:4-苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-
苯基吗啉
在0℃下向0.592g(14.8mmol)NaH在30mL无水THF中的悬浮液加 入步骤A所制备的3.32g(12.3mmol)4-苄基-2-(S)-羟基-3-(R)- 苯基-吗啉。15分钟后，加入0.915g碘化四丁基铵(2.47mmol)和2.4mL (13mmol)3,5-二(三氟甲基)苄基溴。所得的混合物在冰浴温度下搅 拌1小时，然后将饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取，合并 有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，真空浓缩滤液，残余物用Waters Prep 500 HPLC体系色谱纯化，用50％EtOAc/己烷分离得到3.6g(59％)4- 苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉。 1H NMR(CDCl3)2.3(td,J=11Hz和3Hz,1H),2.71(d,J=11Hz, 1H),2.90(d,J=13Hz,1H),3.22(d,J=7.3Hz,1H),3.75(m,2H), 3.93(m,1H),4.43(d,J=13Hz,1H),4.45(d,J=7.3Hz,1H),4.82(d, J=13Hz,1H),7.19-7.5(m,12H),7.67(s,1H). 步骤C:2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗
啉
将含有0.72g10％Pd/C的3.6g(7.27mmol)4-苄基-2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉的100mL乙醇和5mL水溶 液在Parr容器中氢化36小时，过滤催化剂，用EtOAc充分洗涤。浓缩滤 液，残余物在水和EtOAc之间分配，EtOAc层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩，残余物用快速色谱纯化，用10-60％EtOAc/己烷梯度洗脱，分 离得到2.05g(70％)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R) -苯基吗啉。 1H NMR(CDCl3)1.92(br s,1H),2.91(m,1H),3.05(td,J=11Hz和 3Hz,1H),3.68(d,J=7Hz,1H),3.81(td,J=11Hz和3Hz,1H), 4.01(m,1H),4.44(d,J=7Hz),4.5(d,J=13Hz,1H),4.85(d,J=13 Hz,1H),7.28-7.42(m,7H),7.67(s,1H).
实施例34 4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用实施例17步骤B的方法，用实施例33步骤C的产物作为原料制备 标题化合物。 1H NMR(CDCl3)1.75(br s,1H),2.61(td,J=12Hz和2Hz,1H), 2.83(d,J=12Hz,1H),3.33(d,J=7Hz,1H),3.48(d,J=15Hz,1H), 3.78(d,J=15Hz,1H),3.85(m,1H),3.99(m,1H),4.44(d,J=13Hz, 1H),4.49(d,J=7Hz,1H),4.81(d,J=13Hz,1H),7.23-7.45(m,7H), 7.67(s,1H),7.96(s,1H).
实施例35 4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2-(S)-(3, 5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉
用实施例18步骤B&C的方法，用实施例33步骤C的产物作为原料制 备标题化合物。
实施例36 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)- 3-(S)-苯基吗啉
将101mg(0.25mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基吗啉(实施例15),98mg(1.0mmol)咪唑-2-甲醛和5 滴冰醋酸的3mL甲醇溶液用1.5mL 1M氰基硼氢化钠的THF溶液，16小时 后，用5mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，在40mL乙酸乙酯和20ml水之 间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用8g硅胶快速色谱纯化， 用50∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂，得到54mg(44％ 产率)白色固体标题化合物。 1H NMR(CDCl3)2.60(dt,J=3.2Hz和12.4Hz,1H),2.85(d,J =12.4Hz,1H),3.28(d,J=14.4Hz,1H),3.59(d,J=2.8Hz,1H),3.66 (dd,J=2.0,11.6Hz,1H),3.84(d,J=14.4Hz,1H),3.94(app s,2H), 4.14(dt,J=2.0,12.0Hz,1H),4.43(d,J=13.6Hz,1H),4.71(d,J= 2.8Hz,1H),4.78(d,J=13.6Hz,1H),6.99(app s,2H),7.25-7.48(m, 6H),7.72(s,1H). 质谱(FAB):m/z 486(100％,M+H)
实施例37 4-(2-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)- 3-(R)-苯基吗啉
用实施例36的方法，用合适的原料，制备标题化合物。 1H NMR(CDCl3)2.53(td,J=11Hz和3Hz,1H),2.74(d,J=12Hz, 1H),3.23(d,J=7Hz,1H),3.32(d,J=15Hz,1H),3.66(d,J=15Hz, 1H),3.77(td,J=11Hz和2Hz,1H),3.99(m,1H),4.44(m,2H),4.8 (d,J=13Hz,1H),6.94(s,2H),7.2-7.45(m,7H),7.67(s,1H).
实施例38 4-(5-(咪唑基)甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)- 3-(R)-苯基吗啉
用实施例36的方法，用合适的原料，制备标题化合物。 1H NMR(CDCl3)2.47(td,J=12Hz和3Hz,1H),2.83(d,J=12Hz, 1H),3.2(m,2H),3.61(d,J=14Hz,1H),3.79(td,J=12Hz和2Hz, 1H),3.96(m,1H),4.44(m,2H),4.80(d,J=13Hz,1H),6.81(s,1H), 7.28-7.45(m,7H),7.60(s,1H),7.66(s,1H).
实施例39 4-(氨基羰基甲基)-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(R) -苯基吗啉
用实施例15的方法，用合适的原料，制备标题化合物。 1H NMR(CDCl3)2.54(td,J=11Hz和2Hz,1H),2.64(d,J=17Hz, 1H),2.93(d,J12Hz,1H),3.14(d,J=17Hz,1H),3.27(d,J=7Hz, 1H),3.83(td,J=11Hz和2Hz,1H),4.05(m,1H),4.46(m,2H), 4.81(d,J=13Hz,1H),5.62(br s,1H),6.80(br s,1H),7.28-7.32(m, 7H),7.67(s,1H).
实施例40-43 4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)-2-(3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基) -3-苯基吗啉，4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)-2- (3-(叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉，4-(2-(咪唑基)甲基) -2-(3-叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉，4-(4-(咪唑基)-甲基) -2-(3-叔丁基)-5-甲基苄氧基)-3-苯基吗啉
用实施例15、17&18的方法，用合适取代的的原料和试剂，各自制备 标题化合物。
实施例44 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉 步骤A:3,5-二氯苄基醇的三氟甲基磺酸酯
在氮气氛室温下将6.09g(34.4mmol)3,5-二氯苄基醇和8.48g (41.3mmol)2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶的280mL无水四氯化碳溶液用 5.95mL(35.4mmol)三氟甲基磺酸酐处理，加入酸酐后，很快形成白色沉 淀。90分钟后，在氮气氛下，用Schlenk过滤器过滤浆状液，真空浓缩滤 液。在氮气氛下将两相油状物的残余物溶于60mL无水甲苯中，所得到的溶 液马上用于如下步骤B。 步骤B:4-苄基-2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
在氮气氛下将5.11g(19.1mmol)N-苄基-3-(S)-苯基吗啉-2-酮 (得自实施例14)的100ml无水THF溶液冷却至-75℃，滴加入20.5ml (20.5mmol)1M三(仲丁基)硼氢化锂(L-Selectride)的THF溶液处 理，在-75℃下搅拌溶液30分钟，通过导管加入3,5-二氯苄基醇的三氟 甲基磺酸酯的甲苯溶液(实施例44，步骤A)，以便内温低于-60℃。所 得的溶液在-38℃和-50℃之间搅拌9小时，然后用14ml氨水处理，并在 -20℃下存储12小时，然后将溶液倒入50mL乙酸乙酯和100mL水的混合物 中，分离各层。水相用2×100mL乙酸乙酯萃取，各萃取液用盐水洗涤， 合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤混合物，真空浓缩滤液，残余物用235g 硅胶快速色谱纯化，用1.5L 100∶2己烷∶乙酸乙酯，1.5L 100∶3己 烷∶乙酸乙酯，然后1.9L 100∶5己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到4.4g(54％) 油状物，经1H NMR分析为8∶1的顺式：反式吗啉的混合物。 质谱 (FAB):m/Z 430,428,426(M+H,～60％),268( M-ArCH2,100％),252(M-ArCH2O,75％),222(20％),159(45％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ主要(顺式)异构体：2.32(td,J= 12,3.6,1H),2.84(app t,J=13,2H),3.52(d,J=2.6,1H),3.55(dq,J= 11.3,1.6,1H),3.91(d,J=13.3,1H),4.12(td,J=11.6,2.4,1H),4.29 (d,J=13.6,1H),4.59(d,J=2.9,1H),4.60(d,J=13.6),6.70(s,2H), 7.13(t,J=1.9,1H),7.2-7.6(m,8H),7.53(br d,2H). 步骤C:2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.33g(0.77mmol)4-苄基-2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3- (S)-苯基吗啉(得自实施例44.步骤B)和0.22g(1.54mmol)氯甲 酸1-氯乙酯的4.5ml 1,2-二氯乙烷溶液放置在压力管中，低位通入加热 至110℃的油浴中，搅拌60小时后，将溶液冷却，真空浓缩。将残余物溶 于7mL甲醇中，将所得的溶液加热回流30分钟，冷却混合物，用几滴浓的 氨水处理，浓缩溶液。残余物用67g硅胶快速色谱部分纯化，用1.5L 100∶ 1二氯甲烷∶甲醇洗脱，富集物用32g硅胶快速色谱纯化，用50∶50己烷∶ 乙酸乙酯、50∶50∶5己烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到0.051g(20％) 油状物，经1H NMR分析为顺式吗啉。
质谱 (FAB):m/Z 468,466,464(max 8％)),338,340(M+H, 25％),178(20％),162(100％),132(20％),. 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.89(br s,1H),3.08(dd,J=12.5, 2.9,1H),3.23(td,J=12.2,3.6,1H),3.59(dd,J=11.3,2.5,1H),4.03 (td,J=11.7,3,1H),4.09(d,J=2.4,1H),4.37(d,J=13.5,1H),4.62(d, J=13.3,1H),4.67(d,J=2.5,1H),6.72(d,J=1.8,2H),7.14(t,J=1.8, 1H),7.25-7.40(m,5H).
实施例45 2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基) 甲基)-3-(S)-苯基吗啉 步骤A:N-甲基羧基-2-氯乙酰氨基腙
将5.0g(66.2mmol)氯乙腈的35mL无水甲醇溶液冷却至0℃，用 0.105g(1.9mmol)甲醇钠处理，移去冰浴，将混合物在室温下搅拌30 分钟，然后向反应混合物中加入0.110mL(1.9mmol)乙酸，然后加入5.8g (64.9mmol)肼羧酸甲酯，在室温下搅拌30分钟后，真空浓缩悬浮液， 在高真空管子放置过夜，得到10.5g(98％)黄色粉末，其中一部分用于如 下步骤C。 步骤B:4-(2-(N-甲基羧基-乙酰氨基腙基)-2-(S)-(3,5-二氯
苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.050g(0.15mmol)2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S) -苯基吗啉(得自实施例44，步骤C),0.034g(0.21mmol)N-甲基羧 基-2-氯-乙酰氨基腙(得自步骤A)和0.044mL(0.25mmol)N,N-二异 丙基乙胺的1mL乙腈溶液在室温下搅拌3小时，混合物在20mL二氯甲烷和 10mL水之间分配，分离各层，有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残余 物用35g硅胶快速色谱纯化，用1L 50∶1二氯甲烷/甲醇，然后500mL 25: 1∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氨水得到70mg(大约100％)白色固体产物。
质谱 (FAB):m/Z 469(M+H,60％),467(M+H,100％),291 (40％),160(20％),158(25％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.48(td,J=3.5,12.2,1H),2.53 (d,J=14.6,1H),2.90(d,J=11.8,1H),3.37(d,J=14.6,1H),3.52(d, J=2.8),1H),3.62(dm,J=11.4,1H),3.75(s,3H),4.14(td,J=2.2, 11.8,1H),4.28(d,J=13.5,1H),4.58(d,J=13.6),4.60(d,J=2.8,1H), 5.45(br s,2H),6.74(d,J=1.9,2H),7.15(t,J=1.9,1H),7.30-7.46(m, 6H)。 步骤C:2-(S)-(3,5-二氯苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1,2,4-
三唑基)甲基)-3-(S)-苯基吗啉
将0.069g(0.15mmol)4-(2-(N-甲基羧基-乙酰氨基腙基)-2- (S)-(3,5-二氯苄氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自步骤B)的6mL 二甲苯溶液加热回流2小时，冷却溶液，真空浓缩。残余物用35g硅胶快 速色谱纯化，用500mL 50∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨水，然后500mL 20∶ 1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱，得到56mg(88％)白色粉末的产物。
质谱 (FAB):m/Z 437(M+H,65％),435(M+H,100％),259 (85％),161(55％)。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.53(t,J=11.7,3.6,1H),2.88 (d,J=11.6,1H),2.96(d,J=14.3,1H),3.54(d,J=2.6,1H),3.63(dd,J= 11.6,1.9,1H),3.68(d,J=14.6,1H),4.16(t,J=11.7,2.2,1H),4.30(d, J=13.6),4.58(d,J=2.7,1H),4.67(d,J=13.6,1H),6.65(d,J=1.8, 2H),7.07(t,J=1.9,1H),7.29-7.44(m,5H),10.25(br s,1H),10.75(br s,1H).
实施例46 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-)甲氧基羰基甲基)-3- (S)-苯基吗啉
将300mg(0.74mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基吗啉(得自实施例15，步骤C)和0.35mL(2.0mmol) DIEA的5mL乙腈溶液用0.19mL(2.0mmol)溴乙酸甲酯处理，将混合物在 室温下搅拌16小时，然后真空浓缩溶液，残余物在30mL乙醚和15mL 0.5N KHSO4水溶液之间分配，分离各层，有机相用10mL盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤后，真空浓缩有机相，残余物用20g硅胶快速色谱纯化，用80∶ 20己烷∶乙醚洗脱，得到351mg(99％)产物，[a]D=+147.3°(c=1.6, CHCl3)。
质谱 (FAB):m/Z 478(M+H,40％),477(65％),418(50％), 250(95％),234(90％),227(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ3.02(br d,2H),3.13(d,J=16.9, 1H),3.36(d,J=16.8),3.62(s,3H),3.69(dt,J=11.7,2.2,1H),4.03(br s,1H),4.23-4.32(m,1H),4.44(d,J=13.3,1H),4.68,(d,J=2.6,1H), 4.81(d,J=13.5,1H),7.30-7.38(m,3H),7.4-7.5(m,3H),7.70(s,1H)。
元素分析 C22H21F6NO4:
计算值： C,55.35；H,4.43；N,2.93；F,23.88
实测值： C,55.09；H,4.43；N,2.83；F,24.05
实施例47 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧基甲基-3-(S)- 苯基吗啉
将0.016g(0.034mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -4-(甲氧基羰基甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)的2mL THF 和0.5mL水溶液用0.027mL(0.067mmol)2.5N氢氧化钠水溶液处理，将 混合物在室温下搅拌5小时，混合物用2滴2N盐酸水溶液和3mL水处理， 用15mL 1∶1己烷∶乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓 缩。残余物用13g硅胶快速色谱纯化，用250mL 100∶3∶0.1二氯甲烷∶ 甲醇∶乙酸，然后100mL 50∶2∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗脱，得到 0.014g(90％)油状物。
质谱 (FAB):m/Z 464(M+H,90％),420(M-CO2,10％),227 (ArCH2,35％),220(M-OCH2Ar,100％),161(20％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.9(app d,2H),3.03(d,1H),3.33 (d,1H),3.72(d,1H),3.90(d,1H),4.25(t,1H),4.44(d,1H),4.71(d, 1H),4.79(d,1H),7.3-7.4(m,5H),7.44(s,2H),7.71(s,1H).
实施例48 2-(S)-(3.5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-氨基乙基)氨基羰基 甲基-3-(S)-苯基吗啉盐酸盐
将54mg(0.11mmole)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -4-(羧基甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)和0.15ml乙二胺 (2.3mmole)的1ml甲醇溶液在55℃下搅拌48小时。将混合物浓缩，残 余物通过16g硅胶的快速纯化，用500ml 50∶4∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶ 氨水洗脱，得到57mg(100％)油状物。将此油状物溶于乙醚中，用HCl 气体饱和的乙醚处理，真空浓缩后，得到58mg(95％)刚性油状物。
质谱 (FAB；游离碱)：m/Z 506(M+H,100％),418(15％), 262(35％),227(30％),173(40％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.56(d,J=15.5,1H),2.59(td,J= 12.0,3.6,1H),2.82(t,J=6.5,2H),2.96(d,J=11.8,1H),3.21(d,J= 15.8,1H),3.25-3.40(m,2H),3.65(d,J=2.6,1H),3.67(app dt,J= 11.4,～2,1H),4.18(td,J=11.8,2.6,1H),4.33(d,J=13.5,1H),4.69(d, J=2.7,1H),4.79(d,J=13.5,1H),7.25-7.40(m,5H),7.46(s,2H),7.59 (br t,1H),7.71(s,1H).
实施例49 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-氨基丙基)氨基羰基 甲基-3-(S)-苯基吗啉盐酸盐
将59mg(0.12mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -4-(羧基甲基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例46)和0.21mL 1,3- 丙二胺(2.5mmol)的1ml甲醇溶液在55℃下搅拌72小时，将混合物浓 缩，残余物用16g硅胶快速色谱纯化，用500mL 10∶1∶0.05二氯甲烷∶ 甲醇∶氨水得到56mg(88％)油状物，将该油状物溶于二氯甲烷中，用HCl气体饱和的二氯甲烷处理，真空浓缩后，得到白色糊状物。 质谱 (FAB；游离碱)：m/Z 520(M+H,100％),418(10％), 276(30％),227(20％),174(30％) 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.64(pentet,J=6.6,2H),2.53(d, J=15.5,1H),2.58(td,J=12.0,3.6,1H),2.73(t,J=6.5,2H),2.92(d, J=11.8,1H),3.19(d,J=15.8,1H),3.25-3.40(m,2H),3.62(d,J=2.6, 1H),3.65(app dt,J=11.4,～2,1H),4.16(td,J=11.8,2.6,1H),4.41(d, J=13.5,1H),4.68(d,J=2.7,1H),4.79(d,J=13.5,1H),7.25-7.40(m, 5H),7.45(s,2H),7.57(br t,1H),7.70(s,1H).
实施例50 4-苄基-5-(S),6-(R)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮和4-苄基-5(R). 6-(S)-二甲基-3-(S)-苯基吗啉酮
在0℃下向1.7g(7.0mmol)N-苄基-(S)-苯基甘氨酸实施例13) 的15ml二氯甲烷的悬浮液中加入6.9ml(13.9mmol)三甲基铝(2.0M在 甲苯溶液中)，在0℃1小时后，滴加入0.625ml(7.0mmol)(+/-)- 反式-2,3-环氧丁烷(溶于2.0ml二氯甲烷中)，然后在22℃下搅拌16 小时，然后将反应混合物转移到含有30ml 1∶1己烷∶二氯甲烷和30ml 1M 酒石酸钾钠的另一烧杯中，在22℃下搅拌2小时，分离各层，水层用二氯 甲烷(3×100ml)萃取，合并有机层用二氯甲烷(3×100ml)萃取， 合并的有机层用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩。
将粗醇溶于25ml甲苯中，用93mg(0.49mmol)对甲苯磺酸处理，在 50℃下加热搅拌20小时，然后冷却反应混合物，真空浓缩。残余物在15ml 乙醚和10ml饱和碳酸氢钠之间分配，分离各层，有机层用水洗涤(3× 10ml)，合并的有机层用25ml饱和的氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩。用145g硅胶快速色谱纯化，用1∶4v/v乙酸乙酯/己烷 作为洗脱剂，得到567mg高Rf内酯(异构体A)和388mg低Rf内酯(异构 体B)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ异构体A:1.04(d,3H,J=8.0Hz), 1.24(d,3H,J=8.0Hz),2.92(br qd,1H),3.41(d,1H,J=16.0Hz), 3.62(d,1H,J=16.0Hz),4.38(s,1H),4.96(br qd,1H),7.20-7.42(m, 8H),7.58-7.64(m,2H)；异构体B:1.04(d,3H,J=10.0Hz),1.39(d, 3H,J=10.0Hz),3.06(br qd,1H),3.53(d,1H,J=16.0Hz),3.81(d, 1H,J=16.0Hz),4.33(s,1H),4.67(br qd,1H),7.18-7.50(m,10H). 质谱 (FAB):m/z异构体A:296(M+H,100％),294(50％)； 异构体-B:296(M+H,100％),294(50％).
实施例51 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S),6-(R)或5- (R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮 步骤A:4-苄基-2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S
6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤B的方法，将251mg(0.85mmol)实施例50的异 构体(4-苄基-[5-(S),6-(R)或5-(R)-6-(S)-二甲基]-3- (S)-苯基吗啉酮)，得到238mg(53％)油状物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(d,3H,J=6.7Hz),1.13(d,3H,J= 6.6Hz),2.61(qd,1H,J=2.2&6.6Hz),3.26(d,1H,J=13.9Hz),3.55 (d,1H,J=13.9Hz),3.63(d,1H,J=7.6Hz),4.01(qd,1H,J=2.3& 6.6Hz),4.44(d,1H,J=13.1Hz),4.53(d,1H,J=7.7Hz),4.71(s, 1H),4.85(d,1H,J=132Hz),7.20-7.35(m,9H),7.46-7.48(m,2H), 7.67(s,1H),7.81(s,1H). 质谱 (FAB):m/z 523(M+H,100％),296(95％),280(40％), 227(50％). 步骤B:2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S),6-(R)
或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤C的方法，将260mg步骤A的原料[得自实施例50 的异构体(4-苄基-2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S), 6-(R)或5-(R)-6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮)，得到 122mg(57％)油状产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(d,3H,J=6.5Hz),1.27(d,3H,J= 6.7Hz),2.97(qd,1H,J=2.9&6.9Hz),3.96(d,1H,J=7.7Hz),4.08- 4.11(m,2H),4.39(d,1H,J=7.7Hz),4.50(d,1H,J=13.3Hz),4.88 (d,1H,J=13.2Hz),7.27-7.33(m,3H),7.40-7.42(m,4H),7.67(s, 1H). 质谱(FAB):m/z 434(M+H,45％),227(35％),206 (40％),190(100％).
实施例52 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R),6-(S)或5- (S),6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮 步骤A:4-苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R),
6-(S)或5-(S),6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤B的方法，用449mg(1.52mmol)实施例50的异 构体B(4-苄基-[5-(R),6-(S)或5-(S)-6-(R)-二甲基]-3- (S)-苯基吗啉酮)，得到400mg(51％)油状产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(d,3H,J=6.8Hz),1.37(d,3H,J= 6.6Hz),2.86-2.89(br qd,1H),3.47(d,1H,J=15.0Hz),3.82-3.85(m, 2H),3.99-4.02(br qd,1H),4.45(d,1H,J=13.6Hz),4.81(d,1H,J= 2.0Hz),4.87(d,1H,J=13.5Hz),7.17-7.83(m,13H). 步骤B:2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(S),6-(R)
或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮
按照实施例15步骤C的方法，用400mg步骤A的原料[得自实施例50 的异构体B(4-苄基-2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-[5-(R), 6-(S)或5-(S),6-(R)-二甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮)，得到 230mg(69％)油状产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(d,3H,J=6.7Hz),1.38(d,3H,J= 7.0Hz),3.41-3.45(br qd,1H),3.85-3.89(br qd,1H),4.16(d,1H,J= 2.9Hz),4.49(d,1H,J=13.6Hz),4.71(d,1H,J=2.9Hz),4.82(d,1H, J=13.6Hz),7.25-7.36(m,7H),7.66(s,1H).
质谱(FAB):m/z 434(M+H,35％),227(40％),206(40％), 190(100％).
实施例53 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(1,2,4-三唑基) 甲基)-[5-(S),6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)- 苯基吗啉酮
将62mg(0.14mmol)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -[5-(S),6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗 啉酮(得自实施例51，步骤B),62mg(0.45mmol)无水碳酸钾和26mg (0.19mmol)N-甲酰基-2-氯乙酰氨基腙(得自实施例17，步骤A)的 2.0ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃下加热2小时，然后在118℃下 加热1.5小时，接着使混合物冷却至室温，用5ml水终止反应，用15ml乙 酸乙酯稀释，分离各层，有机层用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤，合并的有 机层用10ml盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用42g硅胶 快速色谱纯化，用95∶5v/v二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到42mg(57％) 澄清的油状物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.13(d,3H,J=6.5Hz),1.19(d,3H,J=
6.5Hz),2.65(qd,1H,J=1.9&6.5Hz),3.58(d,1H,J=15.5Hz),3.65
(d,1H,J=7.7Hz),3.75(d,1H,J=15.4Hz),4.06(qd,1H,J=2.2&
6.6Hz),4.45(d,1H,J=13.2Hz),4.54(d,1H,J=7.7Hz),4.84(d,1H,
J=13.2Hz),7.28-7.37(m,7H),7.67(s,1H),7.89(s,1H)。
质谱(FAB):m/z 516(M+H,52％),287(28％),271(100％),
227(40％),202(38％)。
实施例54 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1,2, 4-三唑基)甲基)-[5-(S),6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲基]-3- (S)-苯基吗啉酮
将96mg(0.22mmol)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -[5-(S),6-(R)或5-(R),6-(S)-二甲基]-3-(S)-苯基吗 啉酮(得自实施例51，步骤B)，92mg(0.66mmol)碳酸钾和48mg (0.29mmol)N-甲基羧基-2-氯乙酰氨基腙(得自实施例18，步骤A)的 4ml DMF溶液在60℃下加热1.5小时，然后在120℃下加热3.5小时，接着 使混合物冷却至室温，并在15ml水和25mL乙酸乙酯之间分配，用3×10mL 乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层用10ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。用42g硅胶快速色谱纯化，用2L 98∶2v/v二氯甲烷/甲醇作 为洗脱剂，在同样条件下纯化富集物得到38mg(33％)澄清的油状物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.09(d,3H,J=6.5Hz),1.20(d3H,J= 6.6Hz),2.64(qd,1H,J=2.4&6.6Hz),3.33(s,1H),3.56(d,1H,J= 7.6Hz),4.11(qd,1H,J=2.4&6.6Hz),4.41(d,1H,J=13.2Hz),4.57 (d,1H,J=7.7Hz),4.82(d,1H,J=13.2Hz),7.25-7.30(m,5H),7.40 (d,2H,J=5.7Hz),7.65(s,1H),9.46(s,1H),10.51(s,1H).
质谱(FAB):m/z 531(M+H,98％),287(100％),227(80％), 189(65％)。
实施例55 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(1,2.4-三唑基) 甲基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),6-(R)-二甲基]-3-(S)- 苯基吗啉酮
按照实施例53的方法，将75mg(0.17mmol)2-(S)-(3,5-二 (三氟甲基)苄氧基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),6-(R)-二 甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例52，步骤B)，用73g硅胶快 速色谱纯化，用98∶2v/v二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到46mg(52％) 黄色油状物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(d,3H,J=6.6Hz),1.46(d,3H,J= 6.7Hz),3.05-3.08(m,1H),3.74-3.81(m,2H),3.91-3.95(m,2H),4.41 (d,1H,J=13.2Hz),4.69(d,1H,J=3.2Hz),4.82(d,1H,J=13.5Hz), 7.31-7.35(m,5H),7.43-7.45(m,2H),7.68(s,1H),7.91(s,1H).
质谱(EI):m/z 432(36％),287(60％),270(65％),227 (30％),187(48％),83(100％).
实施例56 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(3-(5-氧代-1,2, 4-三唑基)甲基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),6-(R)-二甲基]-3- (S)-苯基吗啉酮
按照实施例54的方法，将86mg(0.2mmol)2-(S)-(3,5-二 (三氟甲基)苄氧基)-[5-(R),6-(S)或5-(S),6-(R)-二 甲基]-3-(S)-苯基吗啉酮(得自实施例47，步骤B)，用73g硅胶快 速色谱纯化，用95∶5v/v二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到32mg(30％) 黄色油状物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(d,3H,J=6.7Hz),1.40(d,3H,J= 6.8Hz),3.00(qd,1H,J=3.8&6.8Hz),3.44(d,1H,J=16.1Hz),3.63 (d,1H,J=16.0Hz),3.82(d,1H,J=3.3Hz),3.95(qd,1H,J=3.7& 6.7Hz),4.43(d,1H,J=13.5Hz),4.73(d,1H,J=3.3Hz),4.84(d,1H, J=13.6Hz),7.28-7.47(m,7H),7.68(s,1H),9.52(d,2H).
质谱(FAB):m/z 531(M+H,100％),287(55％),227(25％), 147(50％).
实施例57 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(2-(1-(4-苄基)-哌 啶基)乙基)-3-(S)-苯基吗啉
在室温下向2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)- 苯基吗啉(50mg,0.12mmol)和4-苄基-1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐 (50mg,0.18mmol)的乙腈(0.5ml)溶液加入二异丙基乙胺(0.065ml, 0.36mmol)。60小时后，TLC(5％MeOH/2％Et3N/93％EtOAc)表明反应 仅部分完成，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥并蒸发。制备性TLC(5％MeOH/2％Et3N/93％EtOAc)得到 36mg(50％)油状标题化合物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.1-1.4(m,2H),1.4-1.65(2m,4H), 1.65-2.05(m,3H),2.05-2.3(m,1H),2.35-2.5(m和d,J=7Hz,3 H),2.55(br t,J=11Hz,1H),2.65-2.8(m,2H),3.09(d,J=11Hz,1 H),3.50(d,J=2.5Hz,1H),3.66(dd,J=2和11Hz,1H),4.15(dt,J =2和12Hz,1H),4.38和4.75(ABq,J=13Hz,2H),4.61(d,J= 2.5Hz,1H),7.06(d,J=7Hz,2H),7.15(t,J=7Hz,1H),7.2-7.35 (m,5H),7.36(m,4H),7.75(s,1H).
实施例58 (S)-(4-氟苯基)甘氨酸 通过手性合成： 步骤A:3-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S)-苄基-2-噁唑烷酮
用氮气冲洗烘干的装有隔膜、氮气入口管、温度计和磁性搅拌棒的1L 三颈瓶，加入5.09g(33.0mmol)4-氟苯基乙酸的100mL无水乙醚溶液。 将溶液冷却至-10℃，用5.60mL(40.0mmol)三乙胺处理，接着用4.30mL (35.0mmol)三甲基乙酰基氯处理，马上形成白色沉淀，所得的混合物在 -10℃下搅拌40分钟.然后冷却至-78℃。
用氮气冲洗烘干的装有隔膜和磁性搅拌棒的250mL圆底烧瓶，加入 5.31g(33.0mmol)4-(S)-苄基-2-噁唑烷酮的40mL无水THF溶液。 将溶液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，然后缓慢加入18.8mL 1.6M正丁基 锂的己烷溶液，10分钟后，通过导管向三颈瓶的混合物中加入锂化的噁唑 烷酮溶液，移去所得的混合物的冷却浴，将温度升至0℃，用100mL饱和 氯化铵水溶液使反应混合物终止反应，转移至1L烧瓶中，真空除去乙醚和 THF，浓缩的混合物在300mL二氟乙烷和50mL水之间分配，分离各层。有 机层用200mL 2N盐酸水溶液、300mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁 干燥，真空浓缩。用400g硅胶快速色谱纯化，用3∶2v/v己烷/乙醚作为 洗脱剂，得到8.95g油状物，经放置后缓慢固化，用10∶1己烷/乙醚重 结晶得到7.89g(83％)白色固体标题化合物，mp64- 66℃.质谱 (FAB):m/Z 314(M+H,100％),177(M- ArCH2CO+H,85％).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.76(dd,1H,J =13.2,9.2),3.26(dd,J=13.2,3.2),4.16-4.34(m,4H),4.65-4.70(m, 1H),7.02-7.33(m,9H). 元素分析 C18H16FNO3: 计算值： C,69.00；H,5.15；N,4.47；F,6.06 实测值： C,68.86；H,5.14；N,4.48；F,6.08 步骤B:3-((S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S)-苄基-2-噁唑 烷酮
用氮气冲洗烘干的装有隔膜、氮气入口管、温度计和磁性搅拌棒的1L 三颈瓶，加入58.0mL 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾溶液在甲苯和85mLTHF 中的溶液并冷却至-78℃，用氮气冲洗烘干的装有隔膜和磁性搅拌棒的 250mL圆底烧瓶，加入7.20g(23.0mmol)3-(4-氟苯基)乙酰基-4-(S) -苄基-2-噁唑烷酮(得自实施例58，步骤A)的40mLTHF溶液，将酰基噁唑 烷酮溶液在干冰/丙酮浴中搅拌10分钟，通过导管转移到双(三甲基甲硅 烷基)氨基钾溶液中，其速度保持混合物的内温低于-70℃，用15mLTHF 洗涤酰基噁唑烷酮溶液，通过导管将洗涤液加入到反应混合物中，所得的 混合物在-78℃下搅拌30分钟，用氮气冲洗烘干的装有隔膜和磁性搅拌棒 的250mL圆底烧瓶，加入10.89g(35.0mmol)2,4,6-三异丙基苯基 磺酰基叠氮化物的40mLTHF溶液，在干冰/丙酮浴中将叠氮化物搅拌10分 钟，然后通过导管转移至反应混合物中，其速度保持混合物的内温低于-70 ℃,2分钟后，用6.0mL冰醋酸终止反应，移去冷却浴，将混合物在室温 下搅拌18小时，终止反应的反应混合物在300mL乙酸乙酯和300mL 50％饱 和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用 500g硅胶快速色谱纯化，用2∶1v/v，然后1∶1v/v己烷/二氯甲烷作为 洗脱剂，得到5.45g(67％)油状的标题化合物。 IR 光谱(净，cm-1):2104,1781,1702. 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.86(dd,1H,J=13.2,9.6),3.40(dd, 1H,J=13.2,3.2),4.09-4.19(m,2H),4.62-4.68(m,1H),6.14(s,1 H),7.07-7.47(m,9H).
元素分析 C18H15FN4O3:
计算值： C,61.01；H,4.27；N,15.81；F,5.36
实测值： C,60.99；H,4.19；N,15.80；F,5.34 步骤C:(S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酸
将5.40g(15.2mmol)3-((S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酰基-4- (S)-苄基-2-噁唑烷酮(得自实施例58，步骤B)的200mL 3∶1v/vTHF/ 水的溶液在冰浴中搅拌10分钟，一次性加入1.28g(30.4mmol)氢氧化 锂一水合物，将所得的混合物冷却搅拌30分钟，反应混合物在100mL二氯 甲烷和100mL 25％饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离各层。水层用2× 100mL二氯甲烷洗涤，用2N盐酸水溶液酸化至pH2，所得的混合物用2× 100mL乙酸乙酯萃取；合并萃取液，用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫 酸镁干燥，真空浓缩得到2.30g(77％)油状标题化合物，无需进一步纯化 可用于下一步。 IR光谱(净，cm-1):2111,1724.1H-NMR(400MHz,CDCl3): δ5.06(s,1H),7.08-7.45(m,4H),8.75(br s,1H)。 步骤D:(S)-(4-氟苯基)甘氨酸
2.30g(11.8mmol)(S)-叠氮基-(4-氟苯基)乙酸(得自实施例 58，步骤C),250mg 10％钯/碳催化剂和160mL 3∶1v/v水/乙酸的混合 物在氢气氛下搅拌18小时，用硅藻土过滤反应混合物，用大约1L 3∶1v/v 水/乙酸充分洗涤滤液和滤饼，滤液真空浓缩至大约50mL体积，加入300mL 甲苯，将混合物浓缩得到固体，将固体悬浮于1∶1v/v甲醇/乙醚，过滤 并干燥得到1.99g(100％)标题化合物。 1H-NMR(400MHz,D2O+NaOD):δ3.97(s,1H),6.77(app t,2H,J =8.8),7.01(app t,2H,J=5.6). 通过拆分： 步骤A′:4-氟苯基乙酰氯
将150g(0.974mol)4-氟苯基乙酸和1mL N,N-二甲基甲酰胺的 500mL甲苯溶液在40℃下用20mL亚硫酰氯处理并加热至40℃，在1.5小 时内滴加入另外的61.2mL亚硫酰氯，加完后，溶液在50℃下加热1小时， 真空除去溶剂，在减压下(1.5mmHg)蒸馏残余的油状物，得到150.4g (89.5％)标题化合物，bp=68-70℃。 步骤B′:2-溴-2-(4-氟)苯基乙酸甲酯
将150.4g(0.872mol)4-氟苯基乙酰氯(得自实施例58，步骤A′) 和174.5g(1.09mol)溴的混合物在40-50℃下用石英灯照射5小时，将 反应混合物滴加入400mL甲醇中，将溶液搅拌16小时，真空除去溶剂，在 减压下(1.5mmHg)蒸馏残余的油状物，得到198.5g(92％)标题化合物， bp=106-110℃。 步骤C′:(±)-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯
将24.7g(0.1mol)2-溴-2-(4-氟)苯基乙酸甲酯(得自实施例58， 步骤B′)和2.28g(0.01mol)苄基三乙基氯化铵的25mL甲醇溶液用6.8g (0.105mol)叠氮化钠处理，所得的混合物在室温下搅拌20小时，过滤 反应混合物，滤液用50mL甲醇稀释，在0.5g 10％Pd/C存在下在50psi下 氢化1小时，过滤溶液，真空除去溶剂，残余物在10％碳酸钠水溶液和乙酸 乙酯之间分配，有机相用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真 空浓缩得到9.8g油状标题化合物。 步骤D′:(S)-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯
将58.4g(±)-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯(得自实施例58，步骤C′) 的110mL 7∶1v/v乙醇/水溶液与28.6g(0.0799mol)0,0-(+)- 二苯甲酰基酒石酸((+)-DBT)(28.6g,0.0799mol)的110ml 7: 1v/v乙醇∶水溶液混合，所得溶液在室温下老化。加入乙酸乙酯(220ml)。 结晶后将所得混合物冷却到-20℃，过滤得到32.4g(S)-(4-氟苯基) 甘氨酸甲酯(+)-DBT盐(ee=93.2％)。将母液真空浓缩，通过在乙酸 乙酯和碳酸钠水溶液之间分相释放出游离碱。将如此得到的游离碱的110ml 7∶1v/v乙醇/水溶液与28.6g(0.0799mol)0,0′-(-)二苯甲酰基酒 石酸((-)-DBT)(28.6g,0.0799mol)的110ml 7∶1v/v乙醇∶水 溶液混合，使所得溶液在室温老化。加入乙酸乙酯(220ml)，结晶后将 所得混合物冷却到-20℃，过滤得到47.0g(R)-(4-氟苯基)甘氨酸甲 酯(-)DBT盐(ee=75.8％)。回收母液并加入(+)-DBT，得到第二批 7.4g(S)-(4-氟苯基)甘氨酸(+)DBT盐(ee=96.4％)。将两批(S) -氨基酯(39.8g)在200ml 7∶1v/v乙醇/水中合并，加热30分钟并冷 却至室温。加入乙酸乙酯，冷却并过滤，得到31.7g(S)-(4-氟苯基) 甘氨酸(+)-DBT盐(ee＞98％)。通过手性HPLC(Crownpak CR(+)5％MeOH的HClO4水溶液，pH2,1.5ml/min,40℃,200nm)测定对映体过量。
将17.5g(S)-(4-氟苯基)甘氨酸(+)-DBT盐和32ml 5.5NHCl(32ml)的混合物加热回流1.5小时。反应混合物真空浓缩，残余物溶于 40ml水中。水溶液用3×30ml乙酸乙酯洗涤并分层。用氢氧化铵调节水层 的pH至7，过滤沉淀的固体得到7.4g标题化合物(ee=98.8％)。
实施例59 3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮 步骤A:N-苄基(S)-(4-氟苯基)甘氨酸
在0℃用165mg(4.4mmol)硼氢化钠处理1.87g(11.05mmol)(S) -(4-氟苯基)甘氨酸(得自实施例58)和1.12ml(11.1mmol)苯甲醛 的11.1ml 1N氢氧化钠水溶液和11ml甲醇的溶液。移去冷却浴，所得混合 物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入第二批苯甲醛(1.12ml (11.1mmol))和硼氢化钠165mg(4.4mmol)，继续搅拌1.5小时。使 反应混合物在100ml乙醚和50ml水之间分相并分层。分离水层，过滤除去 少量不容物。滤液用2N盐酸水溶液酸化至pH5，滤出沉淀的固体，用水然 后用乙醚充分洗涤，干燥得到1.95g标题化合物。1H-NMR(400MHz, D2O+NaOD):δ3.33(ABq,2H,J=8.4),3.85(s,1H),6.79-7.16 (m,4H)。 步骤B:3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮
将1.95g(7.5mmol)N-苄基(S)-(4-氟苯基)甘氨酸，3.90ml (22.5mmol)N,N-二异丙基乙胺，6.50ml(75.0mmol)1,2-二溴乙 烷和40ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物在100℃下搅拌20小时(加热时所 有固体均溶解)。将反应混合物冷却并真空浓缩。残余物在250ml乙醚和 100ml 0.5N硫酸氢钾溶液之间分相并分层。有机层用100ml饱和碳酸氢钠 水溶液，3×150ml水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。用3∶1v/v己烷 /乙醚作为洗脱剂经125g硅胶快速色谱纯化，得到1.58g(74％)标题化合 物，为油状物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.65(dt,1H,J=3.2,12.8),3.00(dt, 1H,J=12.8,2.8),3.16(d,1H,J=13.6),3.76(d,1H,J=13.6),4.24 (s,1H),4.37(dt,1H,J=13.2,3.2),4.54(dt,1H,J=2.8,13.2),7.07- 7.56(m,9H).
实施例60 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4- 苄基吗啉
用类似实施例15步骤A和B的方法，由3-(S)-(4-氟苯基)-4- 苄基-2-吗啉酮(得自实施例59)制备标题化合物，产率72％。 1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ2.37(dt,1H,J=3.6,11.8),2.83-2.90 (m,2H),3.55-3.63(m,2H),3.85(d,1H,J=13.4),4.14(dt,1H,J= 2.0,11.8),4.44(d,1H,J=13.6),4.66(d,1H,J=2.8),4.79(d,1H,J =13.4),7.00-7.70(12H).
实施例61 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗 啉
用类似实施例15步骤C的方法，由2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉(得自实施例60)制备标 题化合物，产率70％。MS(FAB):m/Z 424(M+H,40％)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.80(br s,1H),3.11(app dd,1H,J= 2.2,12.4),3.25(dt,1H,J=3.6,12.4),3.65(app dd,1H,J=3.6, 11.4),4.05(dt,1H,J=2.2,11.8),4.11(d,1H,J=2.2),4.53(d,1H, J=13.6),4.71(d,1H,J=2.2),4.83(d,1H,J=13.6),7.04(t,2H,J =7.2),7.33-7.37(m,2H),7.42(s,2H),7.72(s,1H).
实施例62 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4- (3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例18步骤C的方法，由2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(得自实施例61)制备标题化合物， 产率69％。MS(FAB):m/Z 521(M+H,100％)。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.55(dt,1H,J=3.6,12.0),2.91(d,1 H,J=11.6),2.93(d,1H,J=14.4),3.57(d,1H,J=2.8),3.59(d,1H, J=14.4),3.67-3.70(m,1H),4.18(dt,1H,J=2.4,11.6),4.48(d,1H, J=13.6),4.65(d,1H,J=2.8),4.84(d,1H,J=13.6),7.07(t,2H,J =8.4),7.40(s,2H),7.45-7.48(m,2H),7.68(s,1H),10.04(br s,1 H),10.69(br s,1H)。
元素分析 C22H19F7N4O3:
计算值： C,50.78；H,3.68；N,10.77；F,25.55
实测值： C,50.89；H,3.76；N,10.62；F,25.56
实施例63 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-((3-吡啶基)甲基羰基) -3-(R)苯基吗啉
将含有0.079mL(0.715mmol)N-甲基吗啉的55mg(0.315mmol)4- 吡啶基乙酸的1mL CH2Cl2溶液，53mg(0.37mmol)HOBt和73mg (0.37mmol)EDC搅拌10分钟，加入2-(S)-(3,5-二(三氟甲基) 苄氧基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例33)的1mL CH2Cl2溶液，搅拌 混合物2小时，并在水和CH2Cl2之间分配，有机层用水、盐水洗涤，用硫 酸钠过滤干燥，浓缩滤液，残余物用快速色谱纯化，用70％EtOAc/己烷洗 脱，得到152mg(100％产率)产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.0-3.85(m,5H),3.95&4.4(br s, 1H),4.66(d,J=13Hz,1H),4.82(d,J=13Hz,1H),5.0&5.9(br s, 1H),5.23(s,1H),7.1-7.65(m,7H),7.8(m,3H),8.43(br s,2H).
实施例64 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲氧基羰基戊基)-3- (R)-苯基吗啉
向0.259g(0.64mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(R)-苯基吗啉(得自实施例33)的2mL DMF的溶液加入0.16g (0.77mmol)6-溴己酸甲酯，0.155g(1.12mmol)K2CO3和2块nBu4NI晶体，将所得的溶液在60℃浴中加热36小时，此时tlc表明反应未完成， 使浴温升至100℃,3小时后，冷却反应混合物，用EtOAc稀释，EtOAc 溶液用水(2×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩滤液，色谱纯化残余 物，用30％EtOAc/己烷分离得到220mg(65％)产物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0-1.4(m,
4H),1.47(m,J=8Hz,2H),1.95(m,1H),2.2(t,J=8Hz,2H),2.35
(m,2H),2.9(d,J=13Hz,1H),3.07(d,J=7Hz,1H),3.62(s,3H),
3.81(td,J=8Hz和2Hz,1H),4.04(dd,J=10Hz和2Hz,1H), 4.36(d,J=7Hz,1H),4.4(d,J=13Hz,1H),4.79(d,J=13Hz,1H), 7.2-7.4(m,7H),7.66(s,1H).
实施例65 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(羧基戊基)-3-(R)- 苯基吗啉
将0.15g(0.28mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -4-(甲氧基羰基戊基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例64)的3mLMeOH溶液在65℃下用0.5mL 5N NaOH处理皂化40分钟，冷却溶液，浓缩，残 余物用水稀释，通过加入2NHCl调节水溶液的pH至6，用EtOAc萃取，有 机层用盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物经快速柱色谱纯化，用50％EtOAc/ 己烷洗脱，得到0.13g(89％)产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0-1.5(m,4H),1.5(m,2H),2.2(m, 2H),2.35(m,2H),2.9(d,J=13Hz,1H),3.08(d,J=7Hz,1H),3.82 (t,J=8Hz,1H),4.09(d,J=7Hz,1H),4.38(s,1H),4.4(d,J=13Hz, 1H),4.79(d,J=13Hz,1H),7.2-7.4(m,7H),7.66(s,1H).
实施例66 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-4-(甲基氨基羰基戊基)-6- 氧代-己基)-3-(R)-苯基吗啉
将116mg(0.22mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -4-(羧基戊基)-3-(R)-苯基吗啉(得自实施例65)的1mL CH2Cl2溶液 用40mg(0.29mmol)HOBt,57mg(0.29mmol)EDC和0.037mL N-甲基 吗啉处理，10分钟后，加入0.027mL(0.3mmol)甲基胺水溶液(40％)， 将所得的混合物搅拌4小时，反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取，合并 的CH2Cl2层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩滤液。将残余物用快速 柱色谱纯化，用EtOAc洗脱，得到0.10g产物。 1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.0-1.4(m,4H),1.47(m,2H),1.95 (m,1H),2.04(t,J=8Hz,2H),2.35(m,2H),2.74(d,J=5Hz,3H), 2.89(d,J=12Hz,1H)3.08(d,J=7Hz,1H),3.81(t,J=7Hz,1H), 4.02(d,J=11Hz,1H),4.36(d,J=7Hz,1H),4.39(d,J=13Hz,1H), 4.79(d,J=13Hz,1H),5.03(br s,1H),7.2-7.4(m,7H),7.65(s,1H)。
实施例67 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-苯基-4-苄基 吗啉
将2.67g(10.0mmol)3-(S)-苯基-4-苄基-2-吗啉酮(得自实施 例14)的40mL无水THF溶液冷却至-78℃，冷却的溶液用12.5mL 1.0M L-Selectride的THF溶液处理，保持内部反应温度低于-70℃，另外，可 能仅需6％过量的L-Selectride。将所得的溶液冷却搅拌45分钟，加入 3.60mL(20.0mmol)3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，将所得的黄色混 合物冷却搅拌30分钟，用50mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，另外，乙 酸也可用于终止反应，终止反应的混合物在300mL乙醚和50mL水之间分 配，分离各层，有机层用硫酸镁干燥，水层用300mL乙醚萃取，干燥萃取 液，并与原来的有机层合并，合并的有机层真空浓缩，用150g硅胶快速色 谱纯化，使用37∶3v/v己烷/乙醚作为洗脱剂得到4.06g(80％)固体标 题化合物。 1H NMR(CDCl3,200MHz,ppm):δ2.50(dt,J=3.4,12.0,1H),2.97 (app d,J=12.0,1H),2.99(d,J=13.6,1H),3.72-3.79(m,1H),3.82(d, J=2.6,1H),4.00(d,J=13.6,1H),4.20(dt,J=2.4,11.6),6.22(d,J= 2.6,1H),7.22-7.37(m,7H),7.57(app d,J=6.8,2H),8.07(s,1H),8.47 (s,2H).
元素分析 C26H21F6NO3:
计算值： C,61.29；H,4.16；N,2.75；F,22.38.
实测值： C,61.18；H,4.14；N,2.70；F,22.13.
实施例68 2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-苯 基-4-苄基吗啉 步骤A：二甲基二茂钛(titanocene)
在0℃于暗处，将2.49g(10.0mmol)二氯二茂钛的50ml乙醚溶液 用内部温度保持在低于5℃的17.5ml 1.4M甲基锂乙醚溶液处理。所得黄色 /橙色混合物在室温下搅拌30分钟，缓慢加入25g冰使反应终止。终止了 反应的混合物用50ml乙醚和25ml水稀释，分离各层。有机层经硫酸镁干 燥并真空浓缩，得到2.03g(98％)标题化合物，为光敏感的固体，另外， 二甲基二茂钛也可由甲基氯化镁制备，二甲基二茂钛可以在甲苯中的溶液 形式在0℃储存至少2周，没有出现化学降解。1H NMR(CDCl3,200MHz, ppm):δ-0.15(s,6H),6.06(s,10H)。 步骤B:2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-
(S)-苯基-4-苄基吗啉
将2.50g(4.9mmol)2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧 基)-3-(S)-苯基-4-苄基吗啉(得自实施例67)和2.50g(12.0mmol) 二甲基二茂钛(得自实施例68，步骤A)的35mL 1∶1v/vTHF/甲苯的溶液 在油浴中在80℃下搅拌16小时，冷却反应混合物并真空浓缩，用150g硅 胶快速色谱纯化，用3∶1v/v己烷/二氯甲烷作为洗脱剂，得到1.71g (69％)固体标题化合物，另外用甲醇结晶分离产物，接着沉淀出钛残余物， MS(FAB):m/Z 508(M+H,25％)。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.42(dt,J=3.6,12.0,1H),2.89 (app d,J=11.6),2.92(d,J=13.6,1H),3.61-3.66(m,1H),3.73(d,J= 2.8),1H),4.00(d,J=13.6,1H),4.09(dt,J=2.4,11.6,1H),4.75(d,J= 2.8,1H),4.79(d,J=2.8,1H),5.36(d,J=2.4,1H),7.23-7.41(m,7H), 7.63(app d,J=7.2,2H),7.79(s,1H),7.91(s,2H).
元素分析 C27H23F6NO2:
计算值： C,63.90；H,4.57；N,2.76；F,22.46.
实测值： C,63.71；H,4.53；N,2.68；F,22.66.
实施例69 2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -苯基吗啉和2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-苯基吗啉
将1.50g(2.9mmol)2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基) 乙烯氧基)-3-(S)-苯基-4-苄基吗啉(得自实施例68)和750mg 10％ 钯/碳催化剂在25mL 3∶2v/v异丙醇/乙酸乙酯中在氢气氛下搅拌48小 时，另外，可使用5％钯/氧化铝进行氢化，用硅藻土过滤催化剂，用500mL 乙酸乙酯冲洗反应烧瓶和滤饼，真空浓缩滤液，用60g硅胶快速色谱纯化， 用2∶1v/v己烷/乙醚洗脱得到106mg 2-(R)-(1-(S)-(3,5-二 (三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉和899mg 2-(R)-(1- (R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉，这 两个化合物均为油状物(84％，总产率)。 对于2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3- (S)-苯基吗啉： 质谱 (CI):m/Z 420(M+,20％),178(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.46(d,J=6.8),1.92(br s,1H), 3.13(dd,J=3.0,12.6,1H),3.24(dt,J=3.6,12.6,1H),3.62(dd,J=3.6, 11.2),4.04(d,J=2.4,1H),4.14(dt,J=3.0,11.2,1H),4.48(d,J=2.4, 1H),4.90(q,J=6.8,1H),7.21-7.32(m,7H),7.64(s,1H).
元素分析 C20H19F6NO2:
计算值： C,57.28；H,4.57；N,3.34；F,27.18.
实测值： C,57.41；H,4.61；N,3.29；F,27.23.
实施例70 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉 步骤A:2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(2-(N-甲基羧基乙酰氨基腙基)吗啉
将945mg(2.3mmol)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基) 苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉得自实施例69),447mg(2.7mmol) N-甲基羧基-2-氯乙酰氨基腙(得自实施例45，步骤A)和0.78mL (4.5mmol)N,N-二异丙基乙胺的17mL乙腈溶液在室温下搅拌20小时， 另外，用碳酸钾作为碱在二甲亚砜中进行烷基化，真空浓缩反应混合物， 残余物在50mL二氯甲烷和25mL水之间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥， 真空浓缩。用50g硅胶快速色谱纯化，用50∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢 氧化铵作为洗脱剂，得到1.12g(90％)泡沫标题化合物。 步骤B:2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
将1.01g(1.8mmol)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基) 苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-(N-甲基羧基乙酰氨基腙基)吗 啉(得自实施例70，步骤A)的15mL二甲苯溶液加热回流2小时，任选 有二异丙基乙胺存在，冷却反应混合物，真空浓缩，用50g硅胶快速色谱 纯化，用50∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作为洗脱剂，得到781mg (76％)固体标题化合物，冷却反应混合物直接分离出粗产物，用热甲醇(木 炭脱氯)结晶和水研制得到纯的产物。
质谱 (FAB)m/Z 517(M+H,18％),178(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.47(d,J=6.8),2.01-2.05(m, 2H),2.55(dt,J=3.6,12.0,1H),2.91(d,J=10.8,1H),2.95(d,J=14.8, 1H),3.49(d,J=2.4,1H),3.65(d,J=14.8,1H),3.69(d,J=10.8,1H), 4.29(dt,J=2.4,10.0),4.38(d,J=2.8,1H),4.88(q,J=6.8,1H),7.14 (s,2H),7.33-7.40(m,5H),7.62(s,1H),9.91(br s,1H),10.16(br s, 1H).
元素分析 C23H22F6N4O3:
计算值： C,53.49；H,4.06；N,10.85；F,22.07.
实测值： C,53.64；H,4.33；N,10.81；F,22.27.
实施例71 2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例69)制备标题 化合物，产率32％。 质谱 (FAB):m/Z 517(M+H,100％),259(50％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.09(d,J=6.4,(3H),2.47-2.53 (m,1H),2.83(app d,J=11.6,1H),2.95(d,J=14.0,1H),3.51-3.65(m, 3H),4.01(app t,J=11.6,1H),4.60(q,J=6.4,1H),4.84(d,J=2.4, 1H),7.33-751(m,5H),7.74(s,2H),7.76(s,1H),9.51(br s,1H), 10.00(br s,1H).
实施例72 2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟)苯 基-4-苄基吗啉
用类似实施例67的方法，由3-(R)-(4-氟)苯基-4-苄基-2-吗啉 酮(得自实施例59)制备标题化合物，产率83％。
质谱(FAB):m/Z 528(M+H,25％),270(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.50(dt,J=3.2,12.0,1H),2.96 (app d,J=12.0,1H),2.98(d,J=13.6,1H),3.74-3.78(m,1H),3.81(d, J=2.8,1H),3.94(d,J=13.6,1H),4.19(dt,J=2.0,12.0),6.20(d,J= 2.8,1H),6.99(t,J=8.4,2H),7.27-7.38(m,5H),7.52-7.56(m,2H), 8.09(s,1H),8.46(s,2H).
实施例73 2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-(4- 氟)苯基-4-苄基吗啉
用类似实施例68的方法，由2-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯甲 酰氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基吗啉(得自实施例72)制备标 题化合物，产率60％。
质谱(FAB):m/Z 526(M+H,75％),270(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ2.42(dt,J=3.6,12.0),2.90(app d,J=12.0,1H),2.91(d,J=13.6,1H),3.62-3.66(m,1H),3.72(d,J= 2.6),3.94(d,J=13.6,1H),4.09(dt,J=2.4,12.0,1H),4.75(d,J=3.2, 1H),4.82(d,J=3.2,1H),5.32(d,J=2.6,1H),7.09(t,J=8.8,2H), 7.24-7.33(m,5H),7.58-7.62(m,2H),7.80(s,1H),7.90(s,2H).
实施例74 2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基吗啉和2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯 基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉
将1.83g(3.5mmol)2-(R)-(1-(3,5-二(三氟甲基)苯基) 乙烯氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基吗啉(得自实施例73)和800mg 5％铑/氧化铝催化剂在40mL无水乙醇中的混合物在氢气氛下搅拌24小时， 用硅藻土饼过滤催化剂，用200mL乙酸乙酯冲洗滤饼，真空浓缩滤液，残 余物在高真空(1mmHg，室温)下抽干。
将残余物再溶于40mL异丙醇中，加入800mg 10％钯/碳催化剂，将所得 的混合物在氢气氛下搅拌24小时，用硅藻土饼过滤催化剂，用200mL乙酸 乙酯冲洗反应烧瓶和滤饼，真空浓缩滤液。用50g硅胶快速色谱纯化，用2∶ 1v/v己烷/乙醚，然后3∶2v/v乙醚/己烷作为洗脱剂，得到283mg 2-(R) -(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4- 氟)苯基吗啉和763mg 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯 基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉，这两个化合物均为油状物(总 产率68％)。 对于2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3- (S)-(4-氟)苯基吗啉：
质谱(FAB)m/Z 438(M+H,65％),180(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.47(d,J=6.8,3H),1.87(br s, 1H),3.03(dd,J=2.8,12.8),3.17(dt,J=4.0,12.4,1H),3.43-3.47(m, 1H),3.80(dt,J=3.2,11.6),4.10(d,J=2.2,1H),4.70(q,J=6.8,1H), 4.87(d,J=2.2,1H),6.99-7.03(m,2H),7.23-7.27(m,2H),7.63(s, 2H),7.66(s,1H). 对于2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3- (S)-(4-氟)苯基吗啉，
质谱(FAB)m/Z 438(M+H,75％),180(100％). 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.16(d,J=6.8),1.80(br s,1H), 3.13(dd,J=3.2,12.4),3.23(dt,J=3.6,12.4),3.63(dd,J=2.4,11.2), 4.01(d,J=2.4,1H),4.13(dtJ=3.2,12.0),4.42(d,J=2.4,1H),4.19 (q,J=6.8,1H),7.04-7.09(m,2H),7.27-7.40(m,4H),7.73(s,1H).
实施例75 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉(得自实施例74) 制备标题化合物，产率79％。
质谱(FAB):m/Z 535(M+H,100％),277(60％). 1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz,ppm):δ1.48(d,J=6.8,3H), 2.52(app t,J=10.4,1H),2.85-2.88(m,2H),3.47(d,J=2.8,1H),3.63 (d,J=14.4,1H),3.70(dd,J=2.0,11.6,1H),4.24(app t,J=10.8,1H), 4.35(d,J=2.8,1H),4.91(q,J=6.8,1H),7.07(app t,J=8.4,2H),7.15 (s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.65(s,1H). 元素分析 C23H21F7N4O3: 计算值： C,51.69；H,3.96；N,10.48；F,24.88. 实测值： C,51.74；H,4.04；N,10.50；F,24.59.
实施例76 2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(S)-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉(得自实施例74) 制备标题化合物，产率79％。
质谱(FAB):m/Z 535(M+H,50％),293(100％). 1H NMR(CDCl3+CD3OD,400MHz,ppm):δ1.11(d,J=6.4,3H), 2.49(dt,J=2.4,11.2),2.83(app d,J=11.2,1H),2.95(d,J=14.4,1H), 2.48-2.58(m,3H),3.99(app t,J=9.6,1H),4.61(q,J=6.4,1H),4.81 (d,J=2.4,1H),7.09(t,J=8.8,2H),7.50-7.53(m,2H),7.75(app s, 3H),10.40(br s,1H),11.00(br s,1H).
实施例77 2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4- (3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉 步骤A:2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉
用类似实施例67-69的方法，由3-(S)-苯基-4-苄基-2-吗啉酮(得 自实施例14)制备标题化合物，产率25％。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.39(d,J=6.6,3H),1.93(br s, 1H),3.10(dd,J=3.0,12.7,1H),3.20(dt,J=3.6,12.4,1H),3.58(ddd, J=1.1,3.8,11.2,1H),4.00(d,J=2.4,1H),4.12(dt,J=3.0,11.2,1H), 4.44(d,J=2.4,1H),4.79(q,J=6.6,1H),6.72(d,J=7.7,1H),7.01(s, 1H),7.09(t,J=7.7,1H),7.18-7.25(m,2H),7.25-7.3(m,3H),7.34(d, J=7.7,1H). 元素分析 计算值C19H19F3N1O2:C-65.14 H-5.47 N-4.00 F-16.27
实测值：C-64.89 H-5.73 N-3.83 F-15.95 步骤B:2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基) 苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例77，步骤A)制备标题 化合物，产率90％。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.40(d,J=6.3,3H),2.53(br t, J=11.2,1H),2.86(app d,J=12.2,1H),2.94(d,J=14.3,1H),3.44(br s,1H),3.63(br d,J=14,2H),4.27(app t,J=11.5,1H),4.34(d,J=2.1, 1H),4.76(q,J=6.7,1H),6.63(d,J=7.7,1H),6.93(s,1H),7.06(t,J= 7.6,1H),7.25-7.45(m,6H),9.63(br s,1H),9.74(br s,1H).
元素分析
计算值：C22H22F3N4O3:C-59.06 H-4.96 N-12.52 F-12.74
实测值： C-58.84 H-5.17 N-12.37 F-12.50
实施例78 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉 步骤A:2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基吗啉
用类似实施例67-69的方法，由3-(S)-苯基-4-苄基-2-吗啉酮(得 自实施例14)制备标题化合物，产率44％。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.38(d,J=6.6,3H),1.90(br s, 1H),3.17(dd,J=3.0,12.7,1H),3.18(dt,J=3.6,12.7,1H),3.58(ddd, J=1.1,3.8,11.2,1H),4.02(d,J=2.3,1H),4.11(dt,J=3.0,11.2,1H), 4.44(d,J=2.3,1H),4.78(q,J=6.6,1H),6.29(d,J=9.2,1H),6.85(s, 1H),7.03(d,J=8.4,1H),7.18-7.26(m,2H),7.26-7.3(m,3H).
元素分析
计算值：C19H18F4N1O2:C-61.95 H-4.93 N-3.80 F-20.63
实测值： C-61.78 H-5.14 N-3.71 F-20.35 步骤B:2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基
吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5- (三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉(得自实施例78，步骤 A)制备标题化合物，产率77％。 1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm):δ1.40(d,J=6.3,3H),2.54(br t, J=11,1H),2.87(app d,J=12,1H),2.94(app d,J=14,1H),3.47(br s, 1H),3.63(brt,J=14,2H),4.25(app t,J=11,1H),4.35(d,J=1.5,1H), 4.75(q,J=6.3,1H),6.62(d,J=6.7,1H),6.78(s,1H),7.01(d J=8.4, 1H),7.24(d,J=3.9,1H),7.35(br s,4H),9.61(br s,1H),9.89(br s, 1H).
元素分析
计算值：C22H21F4N4O3:C-56.77 H-4.55 N-12.04 F-16.33
实测值： C-56.57 H-4.65 N-11.94 F-16.13
实施例79 2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基- 4-苄基吗啉
用类似实施例67的方法，由3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基-2-吗啉 酮(得自实施例59)制备标题化合物，产率57％。
质谱(CI):m/Z 478(M+H,100％) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ2.50(dt,J=3.3,12.0,1H), 2.96(d,J=12.0,1H),2.98(d,J=13.6,1H),3.75(dd,J=1.7,11.5,1H), 3.80(d,J=13.6,1H),3.75(dd,J=1.7,11.5,1H),3.80(d,J=2.5,1H), 3.92(d,J=13.6,1H),4.19(dt,J=2.1,12.0,1H),6.20(dJ=2.5,1H), 6.99(t,J=8.7,2H),7.2-7.37(m,5H),7.51-7.55(m,3H),7.89(d,J= 8.4,1H),8.09(s,1H).
实施例80 2-(S)-(1-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙烯氧基)-3-(S)-(4- 氟)苯基-4-苄基吗啉
用类似实施例68的方法，由2-(S)-(3-氟-5-三氟甲基)苯甲酰 氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基-2-吗啉(得自实施例79)制备标 题化合物，产率85％。
质谱(CI):m/Z 476(M+H,100％) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ2.42(dt,J=3.6,12.0Hz,1H), 2.90(d,J=12.0,1H),2.91(d,J=13.6,1H),3.60-3.62(m,1H),3.72(d, J=2.6,1H),3.92(d,J=13.6,1H),4.09(dt,J=2.4,12.0,1H),4.67(d, J=2.9,1H)4.76(d,J=2.9,1H),5.28(d,J=2.6,1H),7.07(t,J=8.7, 2H),7.2-7.37(m,7H),7.53(s,1H),7.57-7.61(m,2H).
实施例81 2-(S)-(1-(S)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)- (4-氟)苯基吗啉和2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基) 乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉
用类似实施例74的方法，由2-(S)-(1-(3-氟-5-三氟甲基)苯 基)乙烯氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基吗啉(得自实施例80)， 但使用10％钯/碳作为催化剂，制备标题化合物。
对于2-(S)-(1-(S)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙氧基)-3- (S)-(4-氟)苯基吗啉：
质谱(CI):m/Z 388(M+H,100％) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ1.12(d,J=6.5,1H),1.83(s,1H), 3.02(d,J=10.1,1H),3.16(dt,J=3.6,12.5,1H),3.43(dd,J=2.7,11.4, 1H),3.81(dt,J=2.9,11.7,1H),4.09(d,J=2.1,1H),4.62(q,J=6.5, 1H),4.84(d,J=2.1,1H),7.05(t,J=8.8,2H),7.2(d,J=8.8,2H),7.32 (s,1H),7.38(dd,J=5.5,8.5,2H).
对于2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙氧基)-3- (S)-(4-氟)苯基吗啉：
质谱(CI):m/Z387(M+,100％) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ1.42(d,J=6.6,3H),1.91(s,1H), 3.11(dd,J=3.2,12.4,1H),3.22(dt,J=3.6,12.4,1H),3.58-3.62(m, 1H),4.01(d,J=2.3,1H),4.11(dt,J=3.2,12.0,1H),4.41(d,J=2.3, 1H),4.80(q,J=6.6,1H),6.41(d,J=9.2,1H),6.86(s,1H),7.02(t,J= 8.7,2H),7.08(d,J=9.2,2H),7.21-7.26(m,2H).
实施例82 2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)- (4-氟)苯基)-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟甲 基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉(得自实施例81)，制 备标题化合物，mp209-211℃。 [α]D=+65.1(c=1.0，甲醇) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ1.32(d,J=6.4,1H),2.38(t,J= 11.9,1H),2.76(d,J=13.9,1H),2.84(d,J=11.5,1H),3.32(s,1H), 3.40(d,J=13.9,1H),3.49(s,1H),3.61(d,J=11.2,1H),4.11(t, J=11.3,1H),4.8(q,J=6.4,1H),6.57(d,J=9.4,1H),6.94(s,1H),7.1 (t,J=8.7,2H),7.39(d,J=8.7,2H),7.51(s,2H),11.26(s,1H),11.38 (s,1H).
实施例83 2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉 步骤A:N,N-二乙酰基-4-溴甲基-2-咪唑啉酮
按照Dolan和Dushinsky的方法(Journal of the American Chemical Society,70,657(1984))制备标题化合物。 步骤B:2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基
吗啉
将1.00g(2.28mmol)2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲 基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉(得自实施例74)， 0.62g(2.40mmol)N,N-二乙酰基-4-溴甲基-2-咪唑啉酮(得自实施例 83，步骤A)和0.63g(4.56mmol)碳酸钾在10ml N,N-二甲基甲酰胺 中的混合物在室温下搅拌15分钟。反应物用100ml乙酸乙酯稀释，用水、 饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。所得油状物溶于10ml 乙醇中；所得溶液用1.05ml 33％乙醇甲胺溶液处理，在室温下搅拌10分钟。 将反应混合物真空浓缩，得到固体。用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到0.63g 标题化合物，mp192-194℃。
1H NMR(d6-DMSO,360MHz,ppm):δ1.35(d,J=6.5,3H),2.25(dt,
J=8.7,1H),2.60(d,J=13.8,1H),2.89(d,J=11.6,1H),3.28-3.36(m,
2H),3.62(d,J=10.2,1H),4.1(t,J=10.0,1H),4.31(d,J=2.7,1H),4.92
(q,J=6.5,1H),5.97(s,1H),7.06(t,J=8.8,2H),7.36(s,2H),7.65-
7.85(m,2H),7.84(s,1H),9.58(s,1H),9.8(s,1H).
实施例84 2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉
用类似于实施例83的方法，由2-(S)-(1-(R)-(3-氟-5-三氟 甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基)吗啉(得自实施例82) 制备标题化合物，mp209-210℃。
[α]D=+92.8(c=1.0，甲醇).
1H NMR(d6-DMSO,360MHz,ppm)δ1.31(d,J=6.5,3H),2.24(dt,
J=3.0,11.9,1H),2.6(d,J=13.9,1H),3.61(d,J=11.2,1H),4.1(t,J=
11.0,1H),4.29(d,J=2.3,1H),4.8(q,J=6.5,1H),6.00(s,1H),6.55
(d,J=9.3,1H),6.94(s,1H),7.11(t,J=8.7,2H),7.39(d,J=8.4,1H),
7.51(s,2H),9.59(s,1H),9.84(s,1H).
实施例85 2-(S)-(1-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(R) -(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似于实施例59,67,68,69和70的方法，由(R)-(4-氟) 苯基甘氨酸制备标题化合物。 [α]D=-67.7(c=0.7,MeOH,20℃)。
实施例86
用类似于实施例15,67-69和74的方法，由3-(S)-苯基-4-苄基 -2-吗啉酮(得自实施例14)或3-(S)-(4-氟)苯基-4-苄基-2-吗啉 酮(得自实施例59)制备下列化合物。1-(取代芳基)乙烯氧基中间体的 氢化可以用10％Pd/C(实施例70)或5％Rh/氧化铝催化剂(实施例74) 进行，使烯醇醚快速还原。在用10％Pd/C或5％Rh/氧化铝催化剂连续氢化 下，可以催化除去4-苄基取代基或者(当可能发生醚的脱卤或裂解时)按 照实施例44步骤C的方法，在第二步用1-氯乙基氯甲酸酯。 1) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基-3-
(S)-苯基-4-苯基吗啉； 2) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-吗啉； 3) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 4) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 5) 2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)3-(S)
-苯基吗啉； 6) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 7) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 8) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基))苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 9) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基))苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 10) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基吗啉； 11) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基吗啉； 12) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基吗啉； 13) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 14) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基吗啉； 15) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 16) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 17) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 18) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 19) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 20) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 21) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 22) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 23) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基吗啉； 24) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 25) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基吗啉； 26) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 27) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 28) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 29) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基吗啉； 30) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 31) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-吗啉； 32) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 33) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 34) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 35) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗
啉； 36) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基吗啉； 37) 2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 38) 2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 39) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗啉； 40) 2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 41) 2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 42) 2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 43) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-吗啉； 44) 2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 45) 2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 46) 2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 47) 2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-吗啉； 48) 2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 49) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基(thiomethyl))苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 50) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 51) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 52) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基吗啉； 53) 2-(R)-(1-(R)-(3-(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 54) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉； 55) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉； 56) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 57) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 58) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 59) 2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 60) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 61) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 62) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 63) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 64) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 65) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基吗啉； 66) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 67) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 68) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 69) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 70) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 71) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 72) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 73) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基吗啉； 74) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 75) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 76) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 77) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 78) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 79) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基吗啉； 80) 2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 81) 2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗啉； 82) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基吗啉； 83) 2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗啉； 84) 2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基吗
啉； 85) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗
啉； 86) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 87) 2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基吗
啉； 88) 2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基吗啉； 89) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基吗啉； 90) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基吗啉； 91) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基吗啉； 92) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基吗啉； 93) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基吗啉； 94) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)吗啉。
实施例87
用类似实施例17、18、36、38、83的方法，由相应的2-(S)- (取代的苄氧基)-3-(S)-芳基吗啉或2-(R)-(1-(R)-(取代的 芳基)乙氧基)-3-(S)-芳基吗啉(得自实施例86)制备下列化合物， 对于4-(5-四唑基)甲基取代的吗啉，在叔胺碱存在下在乙腈中用氯乙腈 烷基化吗啉(得自实施例86)，接着使所得的腈与叠氮化钠或三甲基甲硅 烷基叠氮化物在合适的溶剂中反应生成最终产物。 1) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 2) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 3) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 4) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 5) 2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 6) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 7) 2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 8) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 9) 2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 10) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 11) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 12) 2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗
啉； 13) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 14) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 15) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 16) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 17) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 18) 2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 19) 2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 20) 2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 21) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 22) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基))乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 23) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基))乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 24) 2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基))乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 25) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 26) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 27) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 28) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 29) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 30) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 31) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 32) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 33) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 34) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 35) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 36) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 37) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 38) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-咪唑基)甲基吗啉； 39) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 40) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 41) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑
基)甲基吗啉； 42) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 43) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 44) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 45) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑
基)甲基吗啉； 46) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 47) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 48) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 49) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 50) 2-(S)-(2-氟-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 51) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 52) 2-(R)-(1-(R)-(2-氟-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 53) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 54) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 55) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 56) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)吗啉； 57) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 58) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 59) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 60) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)吗啉； 61) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 62) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 63) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 64) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 65) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑
基)甲基)吗啉； 66) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-咪唑基)甲基)吗啉； 67) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 68) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 69) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑
基)甲基)吗啉； 70) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 71) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 72) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 73) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑
基)甲基吗啉； 74) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 75) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 76) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 77) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 78) 2-(S)-(2-氯-5-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 79) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 80) 2-(R)-(1-(R)-(2-氯-5-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 81) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 82) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 83) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 84) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 85) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 86) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 87) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 88) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 89) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基吗啉； 90) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 91) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 92) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 93) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗
啉； 94) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 95) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(2-咪唑基)甲基吗啉； 96) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 97) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗
啉； 98) 2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 99) 2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(4-咪唑基)甲基吗啉； 100)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 101)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗
啉； 102)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 103)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(5-四唑基)甲基吗啉； 104)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 105)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-
4-基)甲基吗啉； 106)2-(S)-(3-甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-
5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 107)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-
(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 108)2-(R)-(1-(R)-(3-甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)
苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 109)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑
基)甲基)吗啉； 110)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 111)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 112)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 113)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 114)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧
代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 115)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 116)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 117)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-
咪唑基)甲基吗啉； 118)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧
代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 119)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 120)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 121)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 122)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 123)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 124)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 125)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 126)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 127)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 128)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 129)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 130)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 131)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 132)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 133)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-
基)甲基吗啉； 134)2-(S)-(3-溴)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-
吡咯-4-基)甲基吗啉； 135)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 136)2-(R)-(1-(R)-(3-溴)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 137)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑
基)甲基吗啉； 138)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,
4-三唑基)甲基吗啉； 139)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 140)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 141)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 142)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧
代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 143)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 144)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 145)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,3-
咪唑基)甲基)吗啉； 146)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-氧
代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 147)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 148)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 149)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 150)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑基)
甲基吗啉； 151)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 152)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 153)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 154)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑基)
甲基吗啉； 155)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 156)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 157)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 158)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑基)
甲基吗啉； 159)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 160)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 161)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-
基)甲基吗啉； 162)2-(S)-(3-氯)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代-5H-
吡咯-4-基)甲基吗啉； 163)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 164)2-(R)-(1-(R)-(3-氯)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯
基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 165)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,
4-三唑基)甲基)吗啉； 166)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 167)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 168)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 169)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-
1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 170)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-
(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 171)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(3-(2-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 172)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 173)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-
1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 174)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 175)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 176)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 177)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲
基吗啉； 178)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-
咪唑基)甲基吗啉； 179)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 180)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 181)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲
基吗啉； 182)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-
咪唑基)甲基吗啉； 183)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 184)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 185)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲
基吗啉； 186)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-
四唑基)甲基吗啉； 187)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 188)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 189)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡
咯-4-基)甲基吗啉； 190)2-(S)-(3-三氟甲基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-
氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 191)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基
-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 192)2-(R)-(1-(R)-(3-三氟甲基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 193)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基)吗啉； 194)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 195)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 196)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 197)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,
2,4-三唑基)甲基)吗啉； 198)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 199)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 200)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 201)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基)吗啉； 202)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 203)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 204)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 205)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-咪唑基)甲基
吗啉； 206)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-咪唑
基)甲基吗啉； 207)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 208)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-咪唑基)甲基吗啉； 209)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(4-咪唑基)甲基
吗啉； 210)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(4-咪唑
基)甲基吗啉； 211)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 212)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(4-咪唑基)甲基吗啉； 213)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(5-四唑基)甲基
吗啉； 214)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(5-四唑
基)甲基吗啉； 215)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(5-四唑基)甲基吗啉； 216)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(5-四唑基)甲基吗啉； 217)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯
-4-基)甲基吗啉； 218)2-(S)-(3-叔丁基)苄氧基-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(2-氧代
-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 219)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 220)2-(R)-(1-(R)-(3-叔丁基)苯基乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(2-氧代-5H-吡咯-4-基)甲基吗啉； 221)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 222)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 223)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-苯
基-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 224)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗
啉； 225)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 226)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 227)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 228)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-
三唑基)甲基吗啉； 229)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,
3-咪唑基)甲基吗啉； 230)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 231)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 232)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 233)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 234)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 235)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 236)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 237)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 238)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 239)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 240)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 241)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 242)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 243)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 244)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 245)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 246)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 247)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 248)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 249)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 250)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 251)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 252)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 253)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 254)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 255)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 256)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 257)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 258)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 259)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 260)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 261)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 262)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 263)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 264)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 265)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 266)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 267)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 268)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)
吗啉； 269)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 270)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 271)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 272)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 273)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 274)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗
啉； 275)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 276)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基
吗啉； 277)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基吗啉； 278)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 279)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基
吗啉； 280)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 281)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 282)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟苯基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 283)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 284)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 285)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 286)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 287)2-(R)-(1-(R)-(1-萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基
-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 288)2-(R)-(1-(R)-(1-萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基)
-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 289)2-(R)-(1-(R)-(1-萘基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基
-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 290)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 291)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 292)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 293)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 294)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 295)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 296)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 297)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 298)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 299)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 300)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 301)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 302)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 303)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 304)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(三氟甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 305)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 306)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 307)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 308)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 309)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗
啉； 310)2-(R)-(1-(R)-(3-(硫代甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基
吗啉； 311)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 312)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 313)2-(R)-(1-(R)-(2,2-(二甲基)-5-(硫代甲基)-2,3-
二氢苯并呋喃-7-基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 314)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 315)2-(R)-(1-(R)-(3,5--(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 316)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-(4-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 317)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5-
氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 318)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,
2,4-三唑基)甲基吗啉； 319)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-
氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 320)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 321)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 322)2-(R)-(1-(R)-(苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 323)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 324)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 325)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 326)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 327)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 328)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 329)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 330)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 331)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-苯基-
4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 332)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉；332)2-(R)
-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-
4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 333)2-(R)-(1-(R)-(4-(氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-
氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 334)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗
啉； 335)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 336)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3-氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 337)2-(R)-(1-(R)-(3,5--二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 338)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 339)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氟)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基
吗啉； 340)2-(R)-(1-(R)-(3,5--二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基吗啉； 341)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 342)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二氯)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基
吗啉； 343)2-(R)-(1-(R)-(3,5--二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 344)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 345)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(3,4-二甲基)苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 346)2-(R)-(1-(R)-(3,5--二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)
甲基)吗啉； 347)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)
吗啉； 348)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-3,4-亚甲二氧基苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲
基)吗啉； 349)2-(R)-(1-(R)-(3,5--二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基)吗
啉； 350)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 351)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-
(S)-(2-萘基)-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 352)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 353)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 354)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 355)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(三氟甲基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 356)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 357)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 358)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 359)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉： 360)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 361)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 362)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 363)2-(R)-(1-(R)-(3-(溴)-5-(甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)
-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 364)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 365)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 366)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 367)2-(R)-(1-(R)-(3-(异丙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 368)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 369)2-(R)-(1-(R)-(3-(氯)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 370)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 371)2-(R)-(1-(R)-(3-(氟)-5-(异丙氧基)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 372)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 373)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(氯)苯基)乙氧基)-3-
(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 374)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 375)2-(R)-(1-(R)-(3-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯基)乙氧
基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 376)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 377)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氟)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 378)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 379)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二甲基)-4-(氯)苯基)乙氧基)
-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 380)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 381)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氟)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 382)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 383)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)-4-(氯)苯基)乙
氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 384)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基)吗啉； 385)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氯)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉； 386)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 387)2-(R)-(1-(R)-(3,5-(二氟)苯基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 388)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 389)2-(R)-(1-(R)-(1-(萘基)乙氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-
(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 390)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 391)2-(R)-(1-(R)-(1-(4-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 392)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 393)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氟)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 394)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉； 395)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(氯)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉； 396)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(1,2,4-三唑基)甲基吗啉；和 397)2-(R)-(1-(R)-(1-(3-(甲基)萘基)乙氧基)-3-(S)-
苯基-4-(3-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基吗啉。
实施例88
2-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯甲酰氧基)-3-(S)-(4-氟苯 基)-4-苄基吗啉
用类似实施例67的方法，由3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉 酮(得自实施例59)，制备标题化合物。
质谱(CI):m/Z 528(M+H) 1H NMR(CDCl3,360MHz,ppm):δ2.46(dt,1H),2.90(dd,2H),3.76 (dd,J=11.6,2.0,1H),3.88(d,J=13.6,1H),4.18(t,1H),6.20(d, J=2.8,1H),7.04(d,J=8.4,2H),7.24-7.32(m,5H),7.50,(m,2H),7.60 (s,1H),7.88(dd,2H).
实施例89
2-(R)-(1-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙烯氧基-3-(S)-(4- 氟苯基)-4-苄基吗啉
用类似实施例68的方法，由2-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯甲 酰氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉(得自实施例88)，制备 标题化合物。 1H NMR(CDCl3,250MHz,ppm):δ2.30(dt,J=3.5,11.9,1H),2.74 (app d,J=9.4,1H),2.82(d,J=13.5,1H),3.55-3.60(m,2H),3.72(d,J= 13.5,1H),4.10(dt,J=2.4,11.7,1H),4.22(d,J=2.7,1H),4.67(d, J=2.8,1H),5.18(d,J=2.8,1H),6.90(t,J=8.7,2H),7.08(s,1H),7.13- 7.23(m,5H),7.36(dd,J=5.6,8.7,2H).7.62(d,J=8.4,1H),7.72(d, J=8.4.1H).
实施例90 2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟苯基)吗啉
用类似实施例74的方法，由2-(R)-(1-(2,5-二(三氟甲基) 苯基)乙烯氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-苄基吗啉(得自实施例89)， 制备标题化合物。
质谱(CI):m/Z438(M+H) 1H NMR谱(HCl盐，d6-DMSO,360MHz,ppm):δ1.47(d,J= 8.7,3H),3.88(d,J=11.8,1H),4.20(dt,J=3.7,11.8,1H),4.50(s,1H), 4.58(s,1H),5.17(m,1H),7.04(s,1H),7.23(t,J=8.8,2H),7.55(m, 2H),7.77(d,J=8.1,1H),7.88(d,J=8.3,1H),10.1(br s,1H).
实施例91 2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉
用类似实施例70的方法，由2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(得自实施例90)， 制备标题化合物，mp162-168℃。
1H NMR(d6-DMSO,360MHz,ppm)δ1.37(d,J=6.4,3H),2.40(dt,
J=3.3,11.9,1H),2.77(d,J=14.0,1H),2.86(d,J=11.5,1H),3.37(d,
J=14.4,1H),3.48(d,J=2.7,1H),3.64(d,J=11.0,1H),4.11(t,J=
9.8,1H),4.18(d,J=2.8,1H),5.16(q,J=6.2,1H),6.90(s,1H),7.08(
t,J=8.8,2H),7.50(br t,1H),7.74(d,J=8.3,1H),7.85(d,J=8.3,1H),
11.25s,1H),11.35(s,1H).
实施例92 2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟苯基)-4-(3-(1,2.4-三唑基)甲基)吗啉
用类似实施例17的方法，由2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(得自实施例90)， 制备标题化合物，mp98-100℃。MS(CI):m/Z 519(M+H)。 1H NMR(d6-DMSO,360MHz,ppm):δ1.36(d,J=6.4,3H),2.46(dt, J=3.26,11.9,1H),2.89(d,J=11.0,1H),3.16(d,J=13.9,1H),3.57- 3.64(m,3H),4.09(t,J=10.5,1H),4.18(d,J=2.6,1H),5.14(q,J= 6.4,1H),6.90(s,1H),7.11(t,J=8.7,2H),7.48(m,2H),7.72(d,J= 8.3,1H),7.83(d,J=8.3,1H),8.36(br s),13.8(s,1H).
实施例93 2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟苯基)-4-(4-(2-氧代-1,3-咪唑基)甲基)吗啉
用类似实施例83的方法，由2-(R)-(1-(R)-(2,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)吗啉(得自实施例90)， 制备标题化合物，用乙醇水溶液重结晶式样，mp203-205℃。 1H NMR(d6-DMSO,360MHz,ppm):δ1.35(d,J=6.4,3H),2.25(dt, J=3.1,11.8,1H),2.58(d,J=13.9,1H),2.88(d,J=11.6,1H),3.24(d, J=14.0,1H),3.35(d,J=2.7,1H),3.64(dd,J=9.6,1H),4.09(t,J=9.8, 1H),4.16(d,J=2.7,1H),5.14(q,J=6.5,1H),5.97(s,1H),6.89(s, 1H),7.07(t,J=8.7,1H),7.49(m,1H),7.72(d,J=8.1,1H),7.83(d,J= 8.3,1H),9.57(s,1H),9.80(s,1H).
实施例94 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(5- 氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉N-氧化物
将125mg(0.25mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉 的10mL二氯甲烷溶液用100mg 80-85％3-氯过苯甲酸处理，所得的混合物 在室温下搅拌1小时，真空浓缩反应混合物，残余物在25mL乙酸乙酯和25mL 饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离各层，用15mL 0.1N氢氧化钠水溶液 洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到142mg粗产物，用硅胶快速色谱纯 化(15mL柱)，用95∶5∶0.5v/v/v二氯甲烷/甲醇/水作为洗脱剂，得 到83mg(64％)标题化合物。
质谱(NH3-CI):m/Z 519 (20％,M+),406(90％),404(100％). 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ3.56-3.66(m,1H),3.80(br d,J= 10.0,1H),3.95-4.20(m,3H),4.43-4.47(m,1H),4.50(d,J=13.4,1H), 4.86-4.94(m,3H),7.32(app s,5H),7.56(s,2H),7.68(s,1H),8.40(br s,1H)12.15(br s,1H).
实施例95 2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基)-3-(S)-苯基-4-(3-(4- (乙氧基羰氧基-1-乙基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉
将250mg(0.5mmol)2-(S)-(3,5-二(三氟甲基)苄氧基) -3-(S)-苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑基)甲基吗啉， 70mg(0.5mmol)N,N-二异丙基乙基胺和100mg碳酸(1-氯乙基)乙基 酯的15mL二氯乙烷混合物加热回流16小时，反应混合物的TLC分析表明 反应未完成，用甲苯代替二氯乙烷溶剂，向反应混合物中加入70mgN,N- 二异丙基乙胺和100mg碳酸(1-氯乙基)乙基酯，将所得的混合物加热回 流24小时，此时，将另外的70mgN,N-二异丙基乙胺和100mg碳酸(1- 氯乙基)乙基酯加入到反应混合物中，所得的混合物加热回流24小时，将 反应混合物冷却至室温，在25mL乙酸乙酯和25mL饱和碳酸氢钠水溶液之 间分配，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥， 真空浓缩，得到420mg泡沫状粗产物，用硅胶快速色谱纯化(25mL柱)， 用100∶1v/v，然后50∶1v/v二氯甲烷/异丙醇作为洗脱剂，得到68mg (22％)标题化合物。
质谱(ESI):m/Z 619(15％,M+1),575(100％). 1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm):δ1.38(t,J=7.0,3H),2.61(dt,J= 3.0,12.0,1H),2.90(d,J=11.5,1H),3.03(d,J=15.5,1H),3.63(d,J= 2.0,1H),3.66-3.71(m,2H),4.20(dt,J=2.0,11.5,1H),4.41-4.45(m, 2H),4.48(d,J=13.5,1H),4.71(d,J=2.0,1H),4.81(d,J=13.5,1H), 7.34-7.48(m,5H),7.47(s,2H),7.72(s,1H),10.1(br s,1H). 13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm):δ14.2,25.2,50.7,52.6,59.2, 64.1,64.5,67.7,69.7,97.9,121.5,123.1(q,J=271),127.2,128.7, 129.1,131.5(q,J=32.9),136.0,140.0,146.8,148.4,152.3,163.1.
实施例96 2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(3-(4-一磷酰基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑基)甲 基)吗啉二钾盐；或2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基) 乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1-一磷酰基-5-氧代-1H-1, 2,4-三唑基)甲基)吗啉二钾盐；或2-(R)-(1-(R)-(3,5- 二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(2-一 磷酰基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉二钾盐；或2-(R)- (1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟) 苯基-4-(3-(5-氧磷酰基-1H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉二钾盐
将450mg(0.84mmol)2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲 基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1, 2,4-三唑基)甲基)吗啉的20ml THL溶液在0℃下用0.84mL 1.0M正丁 基锂的己烷溶液处理，所得的溶液冷却搅拌5分钟，一次性用630mg (1.17mmol)固体的焦磷酸四苄基酯处理，移去冷却浴，将反应混合物在 室温下搅拌45分钟，用25mL饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用50mL乙醚 萃取，分离有机层，用25mL饱和碳酸氢钠水溶液、25mL 0.5N硫酸氢钾水 溶液、25mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗二苄 基酯溶于25mL甲醇，向酯溶液中加入168mg(1.68mmol)碳酸氢钾，所 得的混合物在40psi下在45mg 10％钯/碳催化剂氢化75小时，用硅藻土饼过 滤催化剂，用甲醇(大约200ml)充分冲洗反应烧瓶和滤饼。将残余物部 分溶于甲醇中，过滤，浓缩滤液并干燥，所得的固体用异丙醇重结晶得到 280mg粗标题化合物，固体在40mL乙醚和20mL水之间分配，混合各层得到 乳液，在2800rpm下离心15分钟破乳，分离出水层，冷冻干燥得到188mg (33％)化合物，经试验确定为固体2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三 氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(4-一磷酰基 -5-氧代-1H-1,2,4-三唑基)甲基)吗啉二钾盐。 1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm):δ1.43(d,J=6.5,3H),2.45(app t, J=8.5,1H),2.80(d,J=14.0,1H),2.92(d,J=11.5,1H),3.47-3.66(m, 4H),4.25(app t,J=11.5,1H),4.36(d,J=1.5,1H),4.94(q,J=6.6, 1H),7.05(t,J=8.5,2H),7.31(s,2H),7.52(br s,2H),7.71(s,1H). 13C NMR(CD3OD,125MHz,ppm):δ24.7,52.3,53.4,60.5,70.6, 73.7,97.2,116.1(d,J=21.9),122.3,124.6(q,J=271.0),127.7,132,3, 132.6,132.8,134.3,145.2(d,J=11.0),147.5,159.0(d,J=10.1),164.0 (d,J=244.4).
实施例97 2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S) -(4-氟)苯基-4-(3-(1-磷酰基-5-氧代-4H-1,2,4-三唑基)甲基) 吗啉双(N-甲基-D-葡糖胺)盐
用Khorana和Todd所述的方法(J.Chem.Soc.,2257(1953)) 制备焦磷酸四苄基酯，产率为71％。将2.00g(3.7mmol)2-(S)-(1- (R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯 基-4-(3-(1H,4H-5-氧代-1,2,4-三唑基)甲基吗啉和2.80g (5.2mmol)焦磷酸四苄基酯的50ml无水四氢呋喃溶液冷却至0℃，使用 注射泵以1当量/小时的速度并且保持内温为0℃，向冷却的反应混合物中 加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(“NaHMDS”,9.4mL, 9.4mmol)，加入NaHMDS后，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，用100mL 饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应，终止反应的混合物用300mL乙醚萃取； 乙醚萃取液用100ml 0.5N硫酸氢钠水溶液、100ml饱和碳酸氢钠水溶液、 100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。
将粗的二苄基酯的50mL甲醇溶液，1.45g(7.4mmol)N-甲基-D-葡 糖胺的10mL水溶液和200mg 10％钯/碳催化剂合并，混合物在40psi下氢化 2小时，用硅藻土饼过滤反应混合物；用甲醇(400ml)充分冲洗反应烧瓶 和滤饼。将滤液真空浓缩，将粗产物再溶于25ml甲醇中；向溶液中加入 125ml异丙醇，所得的混合物在室温下熟化30分钟，过滤沉淀出的固体， 用75ml异丙醇、75ml乙醚洗涤，空气干燥，固体在150ml乙醚和150ml 水之间分配，混合各层形成乳液，将乳液转移到50ml离心管中，在3000rpm 下离心15分钟分离各层，除去有机层，合并水层，过滤，滤液冷冻干燥得 到3.40g 2-(S)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基) -3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(1-磷酰基-5-氧代-4H-1,2,4-三唑 基)甲基)吗啉双(N-甲基-D-葡糖胺)盐，为无定形固体，通过HPLC测 定其纯度＞99％。 1H NMR(CD3OD,500MHz,ppm):δ1.43(d,J=6.6,3H), 2.46(app t,J=11.2,1H),2.72(s,6H),2.84(d,J=13.9,1H),2.94(d, J=10.3,1H),3.12-3.30(m,4H),3.42-3.83(m,14H),4.19-4.25(m, 3H),4.35(d,J=2.2,1H),7.04(t,J=8.5,2H),7.30(s,2H),7.52(br s, 2H),7.70(s,1H).13C NMR(CD3OD,125MHz,ppm):δ24.7,34.4, 52.3,53.1,53.5,60.5,64.7,69.9,70.4,72.0,72.4,72.6,73.6,97.1, 116.2(d,J=21.9),122.3,124.5(q,J=271.0),127.7,132.3,132.7(q, J=33.8),134.2,145.9,147.5,158.9,163.9(d,J=245.3).
实施例98 含有本发明化合物的典型药物组合物 A：每胶囊含有5mg活性成分的干填充的胶囊
成分 每胶囊的量(mg) 活性成分 5 乳糖 194 硬脂酸镁 1 胶囊(1号大小) 200
将活性成分磨碎至60号粉末，然后将乳糖和硬脂酸镁通过60号吸墨 纸加入粉末。接着将合并的成分混合大约10分钟，并且装入1号干明胶胶 囊中。 B：片剂
典型的片剂含有活性成分(25mg)，预胶化的淀粉USP(82mg)， 微晶纤维素(82mg)和硬脂酸镁(1mg)。 C：栓剂
用于局部给药的典型栓剂制剂含有活性成分(0.08-1.0mg)、乙二胺 四乙酸二钠钙(0.25-0.5mg)和聚乙二醇(775-1600mg)。其它的栓剂 制剂可通过用丁基化的羟基甲苯(0.04-0.08mg)代替乙二胺四乙酸二钠 钙，氢化的植物油(675-1400mg)如Suppocire L,Wecobee FS,Wecobee M,Witepsols等等代替聚乙二醇。 D：注射液
典型的注射制剂含有活性成分，磷酸二钠无水物(11.4mg)，苄基醇 (0.01ml)和注射水(1.0ml)。
尽管本发明已经被描述和用有关的某些具体实施方案进行了说明，本 领域技术人员将认识到在不违背本发明的精神和范围的情况下可以对方法 和方案做各种改变、变化、修饰、取代、删除和增加。例如，由于用上述 本发明的化合物治疗的哺乳动物的应答的变化，可应用上文所述的有效剂 量而不是特定剂量。同样，观察到的特定药理应答可按照和取决于所选择 的具体活性化合物或是否存在药物载体以及制剂类型和所使用的给药方 式，根据本发明的目的和实践，可以预期所希望的改变或变化，因此，可 理解本发明是由随后的权利要求的范围确定的，并且这些权利要求的范围 是合理的。