含有磺酰基吡咯烷酮化合物及其制法和药物用途 本发明涉及含有磺酰基吡咯烷酮化合物，特别是涉及通式Ⅰ的新化合物，及其制备方法，含有一个或多个这些化合物的组合物，和该化合物在制备抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的应用。(Ⅰ)
非甾体抗炎药具有抗炎、止痛和解热作用，这些作用是由于抑制了能够催化花生四烯酸生成前列腺素G和H的环氧合酶活性。迄今已知环氧合酶同功酶有两种亚型：环氧合酶1和环氧合酶2。环氧合酶1为结构型酶，存在于正常组织中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，维持对胃肠道粘膜的保护功能和肾脏正常功能；环氧合酶2为诱导型酶，它是由于例如内毒素、细胞因子或激素等刺激细胞而生成，并可以催化产生前列腺素引起炎症。
目前，多数非甾体抗炎药物对上述的两种酶的作用均已公知。它们在抑制环氧合酶2的同时，也抑制环氧合酶1。在长时间服用治疗慢性炎症时，会引起胃肠道和肾脏损伤。因此，对环氧合酶2的选择性抑制剂应只具有抗炎、止痛和解热作用，此外，环氧合酶2抑制剂还会抑制激素诱发的子宫收缩和潜在的抗癌活性，但却具有消除或降低对胃肠道和肾脏的毒性作用。
迄今，对环氧合酶2有选择性抑制作用的药物大都是含有胺磺酰芳基或甲磺酰芳基化合物，例如苯醚类药物尼米舒利(R.H.Brogden and A Ward.Drugs 1998,36:732-753),NS-398(日本特许292856,871119)；美罗昔康(DE 2756113,DE 771216)；含吡唑的三环化合物如Celecoxib(WO 9641625,WO 961227)；含有恶唑环的三环化合物如JTE-522(EP 745598,961204)；含有αβ-不饱和-γ内酯的三环化合物如Rofecoxib(EP 788476,WO 9613483)等。含有吲哚地吲哚美辛由于对环氧合酶1和2的抑制作用没有选择性，作为抗炎药有较强的副作用。在以吲哚美辛为先导化合物，开发出的具有较强环氧合酶2抑制活性的吲哚类化合物，例如有L-748780和L-761066(W.C.Black et al,Bioorg.Med.Chem.Lett,1996,6:725-742；WO 9730030)的分子中不含有磺酰基。这些化合物对环氧合酶2有不同程度的选择性抑制作用，所以是一类较少不良反应的抗炎药物。在现有文献中，迄今尚未见到本发明之含有磺酰基的3,4-二苯基2,5-二氢吡咯-2-酮化合物的报道，以及它用于抑制环氧合酶2的抗炎化合物的用途。
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供含有磺酰基吡咯烷酮一种新型化合物；
本发明的另一目的在于提供一种制备含有磺酰基吡咯烷酮化合物方法；
本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物；
本发明的又一目的在于提供一种该化合物在抑制与环氧合酶2相关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案：
本发明是涉及具有通式Ⅰ的新型化合物：(Ⅰ)式中，
R1选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、2-,3-或4-卤素、C1-C6烷基、环戊基、环己基、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；
R2选自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氢、2-,3-或4-卤素、C1-C6烷基、环戊基、环己基、C1-C4烷氧基、羟基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基；
其中：当R1为甲磺酰基或者氨磺酰基时，R2是除甲磺酰基或者氨磺酰基之外的任何一个其他基团；当R2为甲磺酰基或者氨磺酰基时，R1是除甲磺酰基或者氨磺酰基之外的任何一个其他基团。
本发明中所述的卤素是氟、氯和溴。本发明还涉及通式Ⅰ所示的化合物，其中R1中所述的烷基是甲基或者乙基，R1中所述的烷氧基是甲氧基；R2中的所述烷基是甲基或者乙基，R2中所述的烷氧基是甲氧基；R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或者环丙基。
现有技术(P.Babu,and TR Balasubramanian,J.Indian Chem,1987,26B:63)中记载3,4-二苯基2,5-二氢吡咯-2-酮的合成方法，它是将取代的α-溴代苯乙酮与苯乙酰胺缩合成苯乙酰胺基苯乙酮，于三乙胺和乙腈中加热环合生成二苯基二氢吡咯酮。但由于反应副产物较多，难于制备不同取代的化合物。
为了制备本发明通式Ⅰ所述的化合物，本发明方法包括，用取代的苯基环氧乙烷与氨或伯胺在不同的温度和溶剂中缩合成胺基醇，然后在控制的条件下，与等摩尔量的取代的苯乙酰卤反应。由于胺基的亲核性强于羟基的亲核性，因而反应有限生成酰胺，酰胺基醇用Jone’s氧化剂将仲醇氧化成酮基，后者在碱催化下化合成本发明目标化合物。
具体地讲，制备通式Ⅰ中所述的化合物的方法，包括如下步骤：
(A)将含有氨磺酰或者甲磺酰基的取代的氧化苯乙烯与伯胺在低元醇中反应；其反应温度为摄氏0度至60度，生成N-烷基-β-羟基-氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙胺；
(B)得到的N-烷基-β-羟基-氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙胺可以与选自氢、2-,3-或4-卤素、C1-C6烷基、环戊基、环己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羟基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基团取代的苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室温反应生成N-烷基-N-[2-羟基-2-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；
(C)用Jones试剂或者吡啶三氧化铬溶液氧化N-烷基-N-[2-羟基-2-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；
(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；
(E)在低元醇钾或钠的作用下缩合N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺，得终产物。
由于本发明的化合物中的R1和R2所示的苯环中，其一个苯环上至少要有一个氨磺酰基或者甲磺酰基。而且在制备这样的化合物过程中，所采用的方法略有不同之处，因此本发明还涉及一种制备T通式Ⅰ所述的化合物的方法，它包括如下步骤：
(A)将选自氢、2-,3-或4-卤素、C1-C6烷基、环戊基、环己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羟基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基团取代的氧化苯乙烯与伯胺在低元醇中反应；其反应温度为摄氏0度至60度，生成N-烷基-β-羟基-所述取代的苯乙胺；
(B)得到的N-烷基-β-羟基-所述取代的苯乙胺可以与氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室温反应生成N-烷基-N-[2-羟基-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰胺；
(C)用Jones试剂或者吡啶三氧化铬溶液氧化N-烷基-N-[2-羟基-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰胺；
(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰胺；
(E)在低元醇钾或钠的作用下缩合N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-(氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰胺，得终产物。
本发明方法中使用的低元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或者(叔)丁醇。本发明通式Ⅰ化合物的合成路线为：
本发明还涉及一种含有药物有效计量的如通式Ⅰ所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
药理学研究表明，本发明的通式Ⅰ化合物具有抑制环氧合酶2的活性，对于因炎症介质引起的环氧合酶2的生成具有强效抑制作用；因角叉菜胶诱发的小鼠耳肿胀，本发明化合物有明显阻止作用。更重要的是，本发明化合物在抑制环氧合酶2的浓度下对环氧合酶1没有或较低抑制活性，因此，临床上患者长期服用本发明化合物会较少出现不良反应，特别是较少出现胃肠道和肾脏的毒副作用。
本发明化合物是一类具有选择性作用的非甾体抗炎药，可用于治疗风湿性关节炎，风湿痛，各种炎症和发热等疾病和症状。此外，由于环氧合酶2在结肠癌组织中有高表达和高含量，环氧合酶2抑制剂可用于治疗特别是结肠癌和直肠癌等癌症。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂或栓剂中含有本发明式Ⅰ化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式Ⅰ化合物一般含量为10-500mg，优选的单元剂型含有20-100mg。
为治疗风湿性关节炎和其他炎症，成人患者服用的本发明化合物每日为10-500mg，优选为20-100mg，可一次服用或分2-3次服用；儿童服用的剂量按照每kg体重5-30mg，优选为10-20mg/kg体重。
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。N-烷基-β-羟基-取代苯乙胺的制备实施例1N-甲基-β-羟基-4-甲基苯乙胺的制备
取25ml梨形瓶，向内加入4-甲基氧化苯乙烯(1.0g,8.0mmol)和甲胺的甲醇溶液(28％)3ml，反应放热，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，浓缩除去低沸点物质，以乙醚重结晶，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-4-甲基苯乙胺。
熔点90.5-93.2℃ 收率71.19％实施例2N-甲基-β-羟基-苯乙胺的制备
以实施例1相同的方法进行，不同是取氧化苯乙烯0.96g代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-苯乙胺。
熔点75.0-76.0℃ 收率58.20％实施例3N-甲基-β-羟基-4-氟苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入4-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-4-氟苯乙胺。
其熔点77.0-78.8℃ 收率87.69％实施例4 N-甲基-β-羟基-4-氯苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入4-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-4-氯苯乙胺。
其熔点84-86℃ 收率31.60％实施例5 N-甲基-β-羟基-4-溴苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-4-溴苯乙胺。
其熔点91.5-93.7℃ 收率85.68％实施例6 N-甲基-β-羟基-3-氟苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-3-氟苯乙胺。
其熔点63-65℃ 收率32.61％实施例7N-甲基-β-羟基-3-氯苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-3-氯苯乙胺。
其熔点95.5-97℃ 收率55.83％实施例8N-甲基-β-羟基-3-溴苯乙胺的制备
实施例1相同的方法进行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-甲基-β-羟基-3-溴苯乙胺。
熔点112.2-113.5℃ 收率67.00％实施例9N-正丙基-β-羟基-4-甲基苯乙胺的制备
取25ml梨形瓶，向内加入4-甲基氧化苯乙烯(1.0g,8.0mmol)和丙胺的甲醇溶液3ml，反应放热，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，浓缩除去低沸点物质，以乙醚重结晶，得到白色针状结晶。
经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基--4-甲基苯乙胺。
熔点73.0-75.1℃ 收率49.60％实施例10N-正丙基-β-羟基-4-氟苯乙胺
实施例9相同的方法进行，不同是加入4-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-4-氟苯乙胺。
其熔点58.6-60℃ 收率74.08％实施例11N-正丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺的制备
实施例9相同的方法进行，不同是加入4-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺。
其熔点79.5-80.5℃ 收率31.60％实施例12N-正丙基-β-羟基-4-溴苯乙胺的制备
实施例9相同的方法进行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-4-溴苯乙胺。
其熔点72.5-74.5℃ 收率64.55％实施例13 N-正丙基-β-羟基-3-氟苯乙胺制备
实施例9相同的方法进行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-3-氟苯乙胺。
熔点46-47.3℃ 收率31.92％实施例14N-正丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺的制备
实施例9相同的方法进行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺。
熔点69.5-71.0℃ 收率50.90％实施例15N-正丙基-β-羟基-3-溴苯乙胺的制备
实施例9相同的方法进行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-正丙基-β-羟基-3-溴苯乙胺。
其熔点79.7-81.4℃ 收率80.51％实施例16 N-环丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺的制备
取25ml梨形瓶，向内加入4-氯氧化苯乙烯(1.24g,8.0mmol)和环丙胺的甲醇溶液3ml，反应放热，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，浓缩除去低沸点物质，以乙醚重结晶，得到白色针状结晶。
经测定该结晶物为N-环丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺。
其熔点100.2-102.0℃ 收率54.54％实施例17N-环丙基-β-羟基-4-溴苯乙胺的制备
实施例16相同的方法进行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-环丙基-β-羟基-4-溴苯乙胺。
其熔点105.4-107.4℃ 收率79.40％实施例18N-环丙基-β-羟基-3-氟苯乙胺的制备
实施例16相同的方法进行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-环丙基-β-羟基-3-氟苯乙胺。
熔点57.8-60.0℃ 收率31.56％实施例19N-环丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺的制备
实施例16相同的方法进行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-环丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺。
熔点71.7-73.2℃ 收率62.04％实施例20N-环丙基-β-羟基-3-溴苯乙胺的制备
实施例16相同的方法进行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色针状结晶。经测定该结晶物为N-环丙基-β-羟基-3-溴苯乙胺。
熔点69.5-70.4℃ 收率62.69％实施例21N-甲基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺的制备
按实施例1的方法进行，不同的是加入4-甲磺酰基氧化苯乙烯，1.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色固体。经测定该物质为N-甲基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺。
熔点110-112℃ 收率57％实施例22N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺的制备
按实施例1的方法进行，不同的是加入4-甲磺酰基氧化苯乙烯，1.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色固体。经测定该物质为N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺。
熔点120-123℃ 收率85％实施例23N-环丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺的制备
按实施例1的方法进行，不同的是加入4-甲磺酰基氧化苯乙烯，1.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色黏稠状液体。经测定该物质为N-环丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺。
收率70％氨(甲)磺酰苯乙酰氯的制备实施例244-甲磺(胺磺)酰基苯乙酰氯的制备
在50ml三口瓶内加入4-甲磺(胺磺)酰基苯乙酸1.5mmol,5ml二氯亚砜，氮气保护下加热回流至透明溶液，减压蒸净二氯亚砜，得到淡黄色固体，备用。N-烷基-N-2-羟基取代苯乙基-4-甲磺(胺磺)酰基苯乙酰胺的制备实施例25N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
向氮气保护的干燥三口瓶内加入经实施例2得到的N-甲基-β-羟基-苯乙胺1.5mmol,20ml重蒸的四氢呋喃，搅拌下加入三乙胺4.5mmol，将已制备的4-甲磺酰基苯乙酰氯溶于10ml重蒸的四氢呋喃，快速加到反应体系中，立刻有白色沉淀生成，室温搅拌至TLC显示反应完全，抽滤除去沉淀，有机相浓缩后，柱层析，洗脱液为乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶2-3，得白色固体。此类化合物的紫外吸收非常弱，为提高产率和纯度可与下步氧化同时进行。
经测定得N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其产率90.0％熔点160-161℃。实施例26N-甲基-N-(2-羟基-2-苯乙基)乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入4-氨磺酰基苯乙酰氯代替4-甲磺酰基苯乙酰氯。得白色固体。经测定它是N-甲基-N-(2-羟基-2-苯乙基)乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
其产率73.0％ 熔点183-185℃。实施例27N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例4得到的N-甲基-β-羟基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得白色固体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率89.5％ 熔点207-208℃。实施例28N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例11得到的N-正丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得白色固体。经测定它是N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率90.0％ 熔点124-125℃。实施例29N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入4-氨磺酰基苯乙酰氯代替4-甲磺酰基苯乙酰氯。得白色固体。经测定它是N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
其产率80.3％ 熔点182-184℃。实施例30N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入实施例3得到的N-甲基-β-羟基-4-氟苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得白色固体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率70.5％ 熔点173-175℃。实施例31N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入N-甲基-β-羟基-4-甲氧基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得白色固体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲氧基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率45.5％ 熔点179-180℃。实施例32 N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-三氟甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入N-甲基-β-羟基-4-三氟甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得白色固体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-三氟甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其产率80％ 熔点177-178.3℃。实施例33 N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例1得到的N-甲基-β-羟基-4-甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得橘黄色油状液体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为44％。实施例34N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例10得到的N-正丙基-β-羟基-4-氟苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为51.4％。实施例35N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例16得到的N-环丙基-β-羟基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为51.4％。实施例36N-甲基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例7得到的N-甲基-β-羟基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为50％。实施例37N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例14得到的N-正丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
可使用得到的产物直接进入下一步氧化反应。实施例38N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例7得到的N-甲基-β-羟基-4-溴苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为45.4％。实施例39N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例14得到的N-正丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为28.1％。实施例40N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例15得到的N-正丙基-β-羟基-3-溴苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为22.8％。实施例41N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例9得到的N-正丙基-β-羟基-4-甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
产率为46.5％。实施例42N-环丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
以实施例25相同的方法进行，不同的是加入经实施例19得到的N-环丙基-β-羟基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-苯乙胺。得淡黄色油状液体。经测定它是N-环丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。直接进行下一步氧化反应。
N-烷基-N-[2-羟基-4-甲磺(胺磺)酰基苯基]乙基-取代苯乙酰胺的制备实施例43N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺的制备
向氮气保护的干燥三口瓶内加入经实施例21得到的N-甲基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺1.5mmol,20ml吡啶，搅拌下加入，将已制备的苯乙酰氯快速加到反应体系中，立刻有白色沉淀生成，室温搅拌至TLC显示反应完全，抽滤除去沉淀，有机相浓缩后，柱层析，洗脱液为乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶2-3，得淡黄色油状液。该化合物的紫外吸收非常弱，为提高产率和纯度可与下步氧化同时进行。
经测定得N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)乙基苯乙酰胺。
其产率52.6％。实施例44N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，不同的是加入实施例22得到的N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺。得到-淡黄色油状液。
该产物为N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺，产率为50％。实施例45N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，不同的是加入实施例23得到的N-环丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺代替N-甲基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺。得到-淡黄色油状液。直接进行氧化反应。
该产物为N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺。实施例46 N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，所不同的是用4-氯苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黄色油状液。产率60.0％
该产物为N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯-苯乙酰胺。实施例47N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，所不同的是用3-氯苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黄色油状液。产率50.4％
该产物为N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯-苯乙酰胺。实施例48N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，所不同的是用4-溴苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黄色油状液。直接进行下一步氧化反应。
该产物为N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴-苯乙酰胺。实施例49N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺的制备
反应步骤同实施例43，所不同的是用4-氟苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黄色油状液。直接进行下一步氧化反应。
该产物为N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟-苯乙酰胺。N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-氨磺酰基(或者甲磺酰基)苯乙酰胺的制备实施例50N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺
将实施例25得到的N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺加热溶于25ml丙酮中，搅拌下加入2-3ml Jone′s试剂，至TLC显示反应完全，加入异丙醇10ml，直到溶液转为绿色，旋去溶剂后浓缩液用乙酸己酯/水(50ml/50ml)稀释，乙酸己酯20ml×3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩后柱层析提纯，乙酸己酯∶二氯甲烷=1∶1-2，得白色固体。
经测定该物质为N-甲基-N-(2-氧代-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率79.5％，熔点132-133℃。实施例51 N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例27得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′氯-苯基)]乙基--4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-白色固体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率73.1％，熔点120-121℃实施例52N-甲基-N-[2-氧代--2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例30得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一白色固体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′氯-苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率40.3％，熔点148-149℃实施例53N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例29得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一白色固体。
经测定该物质是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯-苯基)]乙基-4一胺磺酰基苯乙酰胺。
其收率66.8％，熔点162-164℃实施例54N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例28得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一白色固体。
经测定该物质是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯-苯基)]乙基-4一甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率95.0％，熔点122-123℃实施例55N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例26得到的N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一白色固体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
其收率77.7％，熔点142-143℃实施例56N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例35得到的N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率50.0％.实施例57 N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例34得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率50.0％.实施例58N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例33得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率49.0％.实施例59N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例36得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-黄色油状液体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率70.6％。实施例60N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例37得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
两步收率46.8％.实施例61N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例38得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
两步收率46.8％.实施例62N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例39得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-黄色油状液体。
经测定该物质是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
收率28.1％.实施例63N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例40得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
两步收率52.0％.实施例64N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例41得到的N-正丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黄色油状液体。
经测定该物质是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
收率59.0％.实施例65N-环丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制备
与实施例50的反应相同，不同的是将实施例42得到的N-环丙基-N-[2-羟基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羟基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-黄色油状液体。
经测定该物质是N-环丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
两步收率46.9％。N-烷基-N-[2-氧代-2-(4-氨磺酰基或者甲磺酰基)苯基]乙基-所述取代苯乙酰胺的制备实施例66N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺的制备
将实施例43得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺加热溶于25ml丙酮中，搅拌下加入2-3ml Jone′s试剂，至TLC显示反应完全，加入异丙醇10ml，直到溶液转为绿色，旋去溶剂后浓缩液用乙酸己酯/水(50ml/50ml)稀释，乙酸己酯20ml×3萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥过夜。浓缩后柱层析提纯，乙酸己酯∶二氯甲烷=1∶1-2，得到淡黄色固体。
经测定该物质为N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺。
收率：41％，熔点97.6-99.0℃,M+=345.41。实施例67 N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺的制备
与实施例66的反应相同。所不同的是用实施例45得到的N-环丙基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得到淡黄色固体。
经测定该物质为N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺。
收率：46.9％,熔点144.0-145.0℃,M+=405.89实施例68N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺的制备
与实施例66的反应相同。所不同的是用实施例46得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得白色固体。
经测定该物质为N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺。
收率37.9％。熔点163-165℃实施例69N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯苯乙酰胺的制备
与实施例66的反应相同。所不同的是用实施例47得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得黄色油状液体。
经测定该物质为N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺。收率70.0％。实施例70N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺的制备
与实施例66的反应相同。所不同的是用实施例48得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺。
收率：56.75％，熔点156.7-158.1℃,M+=424.31。实施例71N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺的制备
与实施例66的反应相同。所不同的是用实施例49得到的N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羟基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得黄色油状液体。
经测定该物质为N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺。
收率：37.79％，熔点109.3-111.4℃,M+=363.40N-烷基-3,4-二芳基-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备实施例72N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
取25ml无水叔丁醇在氮气保护下加入金属钾0.200g，加热回流2-4小时形成叔丁醇钾溶液。另取实施例50得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺1mmol热溶于40ml叔丁醇中，所得液快速加到制得的叔丁醇钾溶液中，溶液呈黄绿色，反应至TLC显示反应完全，将反应液倒入冰水中，用稀盐酸中和至中性，乙酸己酯萃取，萃取液水洗后，无水硫酸镁干燥过夜，浓缩，柱层析分离，洗脱液为乙酸己酯∶石油醚=1-2∶1，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率63.9％，熔点195℃分解。M+327,C19H17ClNO3S 1H-NMR:δ8.0-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(m,2H,ArH),7.0(t,2H,ArH,J=6,6),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3),3.1(s,3H,NCH3)实施例73N-甲基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例55得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率64％，熔点223℃分解。M+328,C18H17N2O3S 1H-NMR:δ7.9-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.0(m,5H,ArH),4.4(s,2H,CH2),3.1(s,3H,NCH3)实施例74N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例51得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率61.0％，熔点173℃分解。M+363.0502,361.0537,C18H16ClNO3S 1H-NMR:δ8.0-7.7(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-.2(m,2H,ArH),7.0(t,2H,ArH,J=6.6),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3)实施例75N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例52得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率56.0％，熔点188℃分解。M+:345.0816,C18H16FNO3S,1H-NMR:δ8.0-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.47.0(dd,4H,ArH,J=8.5),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3)实施例76N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例54得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率64.6％，熔点147℃分解，M+=389.0847,C20H20ClNO3S,1HNMR:δ8.0-7.5(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.1(dd,4H,ArH,J=9.0),4.4(s,2H,CH2),3.6(t,NCH2,J=7.5),3.0(s,3H,SO2CH3),1.7(m,2H,NCH2CH3),1.0(t,3H,CH3)实施例77N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例53得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮
收率74.4％，熔点：230℃分解，M+=390.0806,C19H19ClN2O3S,1HNMR:δ8.0-7.5(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(dd,4H,ArH,J=8.7),4.4(s,2H,CH2),3.6(t,NCH2,J=7.2),1.7((m,2H,NCH2),1.0(t,3H,CH3)实施例78N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例64得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：57.2％，熔点155.5-157.6℃,M+=369.48,C21H23NO3S,1HNMR:δ7.9-7.63(dd,4H,ArH,J=7.8),7.13(s,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.55(t,2H,NCH2,J=7.5),3.05(s,3H,SO2CH3),2.36(s,3H,PHCH3),1.75-1.68(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,CH3,J=7.5)实施例79N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例58得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：69.23％，熔点182.9-185.1℃,M+=341.42,C19H19NO3S,1HNMR:δ7.92-7.61(dd,4H,ArH,J=8.1),7.12(s,4H,ArH),4.33(s,2H,CH2),3.18(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3),2.36(s,3H,CH3)实施例80N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例57得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：67.1％，熔点155.5-157.2℃,M+=373.44,C20H20NFO3S,1HNMR:δ8.1-7.7(dd,H,ArH,J=8.2),7.5-7.2(m,4H,ArH),4,79(s,2H,CH2),3.2(t,2H,NCH2),1.55(m,2H,NCCH2),0.82(t,3H,CH3)实施例81N-环丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例56得到的N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-环丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：59.23％，熔点107-109℃,M+=387.88,C20H18ClO3SN,1HNMR:δ7.92-7.58(dd,4H,ArH,J=8.1),7.34-7.03(m,4H,ArH),4.27(s,2H,CH2),3.05(s,3H,SO2CH3),2.88(m,1H,NCH),0.94-0.87(m,4H,CH2CH2)实施例82N-环丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例65得到的N-环丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-环丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：53.33％，熔点158.4-160.1℃,M+=387.88,C20H18ClO3SN,1HNMR:δ7.92-7.58(dd,4H,ArH,J=8.4),7.31-7.14(dd,4H,ArH,J=6.3),4.27(s,2H,CH2),3.05(s,3H,SO2CH3)实施例83N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例59得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：84.69％，熔点170.1-172.4℃,M+=361.84,C18H16ClO3SN,1HNMR:δ8.04-7.59(dd,4H,ArH,J=7.8),7.35-7.04(m,4H,ArH),4.33(s,2H,CH2),3.19(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3)实施例84N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例60得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮
收率：52.61％，熔点147.6-149.4℃,M+=389.90,C20H20ClO3SN,1HNMR:δ8.05-7.68(dd,4H,ArH,J=8.1),7.35-7.06(m,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.56(t,2H,NCH2J=7.5),3.05(s,3H,SO2CH3),1.78-1.66(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,CH3,J=7.5)实施例85N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-溴苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例61得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-溴苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮
收率：71.92％，熔点137.9-139.0℃,M+=406.30,C18H16BrO3SN,1HNMR:δ7.9-7.6(dd,4H,ArH,J=8.1),7.5-.1(m,4H,ArH),4.3(s,2H.CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.1(s,SO2CH3)实施例86N-甲基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例66得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-苯乙酰胺代替N--甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：48.15％，熔点163.4-165.3℃,M+327.40,C18H17O3SN,1HNMR:δ7.8-7.4(dd,4H,ArH,J=9.0),7.36(s,5H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3),实施例87N-环丙基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氧吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例67得到的N-环丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-环丙基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：77.17％，熔点144.0-146.0℃,M+=353.43,C20H19O3SN,1HNMR:δ7.9-7.4(dd,4H,ArH,J=8.6),7.35(s,5H,ArH),4.27(s,2H,CH2),3.06(s,3H,SO2CH3),2.90(m,1H,NCH),0.94-0.88(dd,4H,CH2CH2)实施例88N-甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氧吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例68得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,-二氢吡咯-2-酮。
收率：76.7％，熔点129.0-131.0℃,M+=361.84,C18H16O3SNCl,1HNMR:δ7.90-7.44(dd,4H,ArH,J=8.7),7.34-7.16(m,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)实施例89N-甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例69得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：58.8％，熔点168.0-169.6℃,M+=361.84,C18H16O3SNCl,1HNMR:δ7.9-7.4(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(m,4H,ArH),4.34(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)实施例90N-甲基-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例70得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：71.2％，熔点161.0-163.0℃,M+=406.30,C18H16O3SNBr,1HNMR:δ7.9-7.48(dd,4H,ArH,J=8.1),7.46-7.25(dd,4H,ArH,J=8.4),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)实施例91N-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例71得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。
收率：80.4％，熔点110.9-111.4℃,M+=363.40,C18H16O3SNF,1HNMR:7.9-7.44(dd,4H,ArH,J=8.6),7.39-7.35(q,2H,ArH),7.08-7.03(t,2H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,SO2CH3)实施例92N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例62得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮。收率：43.0％，熔点149.0-150.0℃,M+=390,C19H19O3SClN2F,1HNMR:7.9-7.44(dd,4H,ArH,J=8.7),7.3-7.1(m,4H,ArH),4.90(s,2H,NH2),4.3(s,2H,CH2),3.6(t,2H,NCH2,J=7.8),1.8-1.7(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,NCCCH3,J=7.8)实施例93N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(3-溴苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的制备
与实施例72的反应相同，所不同的是用实施例63得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固体。
经测定该物质为N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(3-溴苯基)-2,5-氢吡咯-2-酮。
收率：77.0％，熔点162.5-163.0℃,M+=435,C19H19O3SBrN2F,1HNMR:7.90-7.44(dd,4H,ArH,J=8.4),7.5-7.1(m,4H,ArH),4.90(s,2H,NH2),4.3(s,2H,CH2),3.6(t,2H,NCH2,J=7.2),1.8-1.6(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,NCCCH3,J=7.2)实验例1环氧合酶-2体外抑制活性试验
本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。取腹腔巨噬细胞并适当稀释后，接种在24孔细胞培养板上。5％二氧化碳，37摄氏度下培养该细胞，并令其贴壁2小时。用RPMI 1640冲洗将未贴壁的细胞除去，向贴壁细胞分别加入随意选于-定浓度的经实施例72-77得到的化合物的溶液，然后加入刺激剂LPS。在5％二氧化碳，37摄氏度下刺激2小时，加入底物花生四烯酸，37摄氏度温孵20分钟，收集上清液，用放射免疫方法测定上清液终端前列腺素E2的含量，其结果见表1。实验例2环氧合酶-1体外抑制活性试验
本试验采用本领域技术人员熟知的方法进行。将培养的牛主动脉内皮细胞消化后，经适当稀释后接种于48孔的细胞培养板上。2-3天换液-次，令细胞融合。加入经实施例72-77得到的化合物，于5％二氧化碳，37℃温孵20分钟，收集上清液，用放射免疫方法测定上清液终端6-酮前列腺素F1。的含量，其结果见表1。表1实施例号 COX-2 IC50,mol/L COX-1,10-5M抑制率 72 - 86.8 73 -1.4×10-7 89.7 74 2.6×10-7 - 75 3.7×10-7 - 76 7.5×10-10 29 77 3.6×10-6 -
经过上述试验结果本领域技术人员熟知，本发明的化合物对哺乳动物具有抗炎作用。而且本发明之化合物在制备哺乳动物包括人抗炎药物的应用上具有良好的前景。