氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法.pdf

本文提供了可用于治疗例如疼痛、实体瘤和/或肥胖的氨基甲酸酯化合物。

1.  由下式表示的化合物：

其中
X为CR^s1、CR^s1R^s1或NR^a；
为双键或单键；
R^s1在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、羟基、硝基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的取代基所取代)、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基、苯基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烯基和C_1-6炔基；或者
不同的碳上的两个R^s1部分合起来形成选自苯基和5-6元环烷基或杂环的稠合的环，其中该稠合的环任选地被一个或两个选自R^c的取代基所取代，
其中
a)R₁和R₂与它们所连接的氮合起来形成选自以下的部分：
具有一个独立地选自N或S的额外的杂原子的单环5-7元杂环B；
或
单环4-7元杂环A；
其中环A的一个碳具有任选的选自下组的取代基：

L²为C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烷基-NR^a-；
R³和R⁵各自独立地选自苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂环或杂芳基；且其中 R³和R⁵可以独立地且任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^g的部分所取代；
R⁴选自H、卤素、羟基、氰基或C₁-C₅烷氧基；
L⁴选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C₂-C₆亚烯基-、-O-、-O-C₁-C₆亚烷基-、-NR^b-、-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-S(O)_w-、-NR^b-C(O)-NR^b-C₀-C₆亚烷基-、-C₀-C₆亚烷基-O-C(O)-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基、C_3-6环烷基和R⁸的取代基所取代，或者L⁴不存在；
R⁸选自：H、羟基、卤素、R^aR^bN-、C₁-C₆烷基、苯基、萘基、杂环或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基；其中R⁸任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分独立地选自卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、氧代、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)；
A任选地在另一个碳上被一个、两个、三个或四个各自独立地选自R^d的取代基所取代；
环B的所述额外的杂原子，当为N时，具有任选的由下式表示的取代基：

L³选自：键、C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基、-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、C(O)-C₁-C₆亚烷基-、-C₀-C₆亚烷基-C(O)-NR^a、C₀-C₆亚烷基-NR^b-S(O)_w-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基和额外的R⁷的取代基所取代，其中当L³为-S(O)_w-时，R⁷不是H；
R⁷选自：H、羟基、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀环烷基、苯基、萘基、单环或二环杂环基和单环或二环杂芳基，其中该杂芳基或该杂环基具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子；其中R⁷任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R^h的部分所取代；
B任选地在一个或多个碳上被一个、两个、三个或四个各自独立地选自R^d的部分所取代；
或者
b)
R¹为–L¹-R⁶；
R²为H或C₁-C₆烷基；
L¹为C₁-C₁₀亚烷基或键；
R⁶选自：C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀烯基、苯基、萘基、四氢萘基、单环或二环杂环或单环或二环杂芳基，其中该杂芳基或杂环具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子；且其中R⁶任选地被一个、两个、三个或四个部分所取代，该部分独立地选自：卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、苯胺基(任选地在碳上被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、-COOH、C_0-6烷基-C(O)NR^a-、R^a-S(O)_w-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一 个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)或4-7元杂环(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢、C_1-3烷基和苯基；其中C_1-3烷基可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环和羟基的取代基所取代，且其中苯基或杂环任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代；
或者R^a和R^b当它们与它们所连接的氮一起出现时，形成4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或7-9元桥环，这些环可以具有选自O、S或N的额外的杂原子；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-C(O)-C_1-6烷基、-NH₂、–NH-C_1-6烷基、-NH-C(O)-C_1-6烷基、–NH-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)和-C(O)-杂环的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)和R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
R^d选自：H、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或R^aR^bN-C(O)-；
R^g选自：卤素、苯基、苯氧基、苯胺基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、 R^a-C(O)NR^a-、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO₂-NR^b-、氧代、R^aR^bN-C(O)-、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R³或R⁵)或杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R³或R⁵)，或者两个相邻的R^g基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；
R^h选自：卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)，或者两个相邻的R^h基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；
及其药学上可接受的盐或立体异构体。

2.  如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：


3.  如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物由下式表示：

其中R^s1独立地选自H、甲基、丙基和苯基。

4.  如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物由下式表示：

其中R^k选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基和苯基。

5.  如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮合起来形成具有额外的氮的6元杂环B。

6.  如权利要求1、2、3和5中任一项所述的化合物，其中该化合物由下式表示：

其中p为0、1或2；
R^d在每次出现时独立地选自H或甲基，且其中L³、R⁷和R^s1如上所述。

7.  如权利要求6所述的化合物，其中：
L³选自键、C₁-C₂亚烷基、-C(O)-、-CH₂-C(O)-和–C(O)-CH₂-、-NHC(O)CH₂-，其中C₁-C₂亚烷基任选地被选自下组的取代基所取代：苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代)、具有 1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代)和具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂环(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代)；且
R⁷选自苯基、单环或二环杂芳基和单环或二环杂环，其中该杂芳基或杂环具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子，且R⁷任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自R^h的取代基所取代。

8.  如权利要求6或7所述的化合物，其中R⁷选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁二唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻二唑基、吡唑基、咪唑并(1,2-a)吡啶基、二氢异苯并呋喃基和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基。

9.  如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R⁷选自

其中
Q为O或S；
R^e选自H、甲基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C_1-6烷氧基 (任选地被一个、两个或三个卤素所取代)的取代基所取代)和C_2-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)；且
Rⁱ和R^j可以独立地选自：H、CH₃、C_2-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)和C_3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)，其中R^c如上所述。

10.  如权利要求8或9所述的化合物，其中R⁷被一个或两个取代基所取代，该取代基各自选自：卤素、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基所取代)、苯氧基、吡啶基(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)、吡唑(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、R^aR^bN-和R^aR^bN-C(O)-，其中R^a和R^b各自独立地选自H或甲基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮合起来形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、八氢环戊并[b][1,4]噁嗪基和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基的杂环，其中由R^a和R^b形成的杂环可以任选地被一个或两个各自选自卤素、-NH-C(O)-C_1-6烷基、氧代、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-和C_1-6烷基-C(O)-的取代基所取代。

11.  如权利要求9或10所述的化合物，其由选自下组的通式所表示：和
其中R^f在每次出现时独立地选自H、R^aR^bN-、R^aR^bN-C(O)-、苯氧基、卤素、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)，其中R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成可以具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或7-9元桥环；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、羟基、-NH₂、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、NH-C(O)-C_1-6烷基和–NH-S(O)_w-C_1-6烷基的取代基所取代。

12.  如权利要求10所述的化合物，其中一个R_f为选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡唑、氮杂环丁烷和哌嗪的杂环。

13.  如权利要求6所述的化合物，其中R⁷选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基，其中R⁷任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基和氧代的取代基所取代。

14.  如权利要求6所述的化合物，其中L³为–CH-R¹⁰，其中R¹⁰选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、二氢异苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻二唑基或吡唑基，其中R¹⁰可以任选地被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、苯氧基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基的部分所取代。

15.  如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其由下式表示：
其中
R²为H或C₁-C₃烷基；
L¹为键、–CH₂-或–CH₂-CH₂-；且
R⁶选自苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻二唑基或吡唑基，其中R⁶可以任选地被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、苯氧基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、4-6元杂环(任选地被C_1-6烷基所取代)、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基的部分所取代。

16.  如权利要求15所述的化合物，其中R⁶为任选地被卤素、氰基、羟基、甲氧基、噁二唑(任选地被甲基所取代)、吡啶(任选地被甲基所取代)、苯基(任选地被卤素所取代)或苯氧基所取代的苯基。

17.  如权利要求15或16所述的化合物，其中L¹为(–CH₂-)_k，其中k为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

18.  如权利要求15所述的化合物，其中R⁶为

其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

19.  如权利要求15-18中任一项所述的化合物，其中R²为甲基、乙基或丙基。

20.  如权利要求15-19中任一项所述的化合物，其中L¹为–CH₂-。

21.  如权利要求15所述的化合物，其中R⁶选自：


22.  如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮合起来形成4-7元杂环A。

23.  如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该化合物由下式表示：


24.  如权利要求22或23所述的化合物，其中R³和R⁵各自独立地选自：


25.  如权利要求22或23所述的化合物，其中R⁴选自H、羟基和甲氧基。

26.  如权利要求23所述的化合物，其中该化合物由下式表示：


27.  如权利要求26所述的化合物，其中L⁴选自–C(O)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-和键。

28.  如权利要求27所述的化合物，其中R⁸选自哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷，其中R⁸任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基和氧代的取代基所取代。

29.  由下式表示的化合物：

其中：
L³选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C(O)-、-C(O)-O-和-C₁-C₆亚烷基-C(O)，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基和额外的R⁷的取代基所取代；
R⁷选自：苯基、具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环和具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂芳基；其中R⁷任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^h的部分所取代；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢、C_1-3烷基和苯基；其中C_1-3烷基可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环和羟基的取代基所取代，且其中苯基或杂环任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代；
或者R^a和R^b当它们与它们所连接的氮一起出现时，形成可以具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或7-9元桥环；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-C(O)-C_1-6烷基、-NH₂、–NH-C_1-6烷基、-NH-C(O)-C_1-6烷基、–NH-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)和-C(O)-杂环的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)和R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
R^d选自：H、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或R^aR^bN-C(O)-；
R^h选自：卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)，或者两个相邻的R^h基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；和
其药学上可接受的盐或立体异构体。

30.  一种化合物，其选自：
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；1-叔丁基4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1- 甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-苄基-N-乙基氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-甲基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-4-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-{[4-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-N-丙基氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苄基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苄基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苯基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-苯基乙基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(戊-4-炔酰基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(萘-2-基)乙基]氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(己-5-炔-1-基)氨基甲酸酯；吡咯烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；氮杂环丁烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[(9Z)-十八碳-9-烯-1-基]氨基甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；吗啉-4-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-丙基吡咯 烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；3-苄基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯；3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氟-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲氧基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧 代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯 基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({4-氯-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(甲氧基羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡 咯烷-1-基4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基 4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-氟苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-氟-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5- 二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯 烷-1-基4-{[4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯；
及其药学上可接受的盐或立体异构体。

31.  一种药学上可接受的组合物，其包含如权利要求1-30中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

32.  一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物。

33.  一种治疗有需要的患者的实体瘤癌症的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物。

34.  一种在有需要的患者中治疗肥胖或减少脂肪组织的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物。

35.  一种治疗或减轻唐氏综合征或阿尔茨海默病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1-30中任一项所述的化合物。

氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年3月19日提交的、系列号为61/685,511的美国临时专利申请的权益和优先权，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
单酰甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的主要酶。内源性大麻素系统调节一系列的生理过程，包括，例如，食欲、痛觉、炎症和记忆。此外，诸如肥胖、慢性疼痛、焦虑和抑郁的病症已与内源性大麻素系统的信号活动的调节相关联。
例如，MAGL调节性化合物可用于刺激2-AG介导的信号活动，以及与这类信号活动相关的病症，包括疼痛、炎症、代谢性疾病等。
然而，MAGL调节性化合物迄今为止通常缺乏选择性，这是广泛用作体内药学上可接受的药剂、特别是相对于脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)——一种主要的N-花生四烯酰乙醇酰胺(AEA)水解酶——具有选择性的药剂所需要的。FAAH的遗传学或药理学破坏可导致一种或多种大麻素依赖性行为影响，例如，炎症、焦虑、抑郁或痛觉的减弱。
MAGL也充当神经系统中花生四烯酸的来源(Nomura Nat Chem Bio 2008；Nomura Bioorg Med Chem Lett 2008；Long Nat Chem Bio 2009)并且控制促炎性花生四烯酸衍生物如前列腺素的脑水平(Nomura Science2011)。MAGL的阻断降低了神经炎症的分子和细胞指征，并且在神经变性模型中是保护性的(Nomura Science 2011；Chen Cell Rep 2012；Piro Cell Rep 2012)。
此外，近来已经发现，MAGL及其游离脂肪酸产物在侵袭性癌细胞和原发性肿瘤(它在其中调节促进癌细胞迁移和肿瘤生长的脂肪酸网 络)中得到上调。因此，MAGL的新的选择性抑制剂在癌症的治疗中可能是有用的。
丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质，并且还可控制2-AG在大麻素受体处的累积和功效。ABHD6可能是2-AG信号传导的限速步骤，因此是内源性大麻素信号系统的成员。因此，单独地或与MAGL和/或另一种丝氨酸水解酶一起，ABHD6还可以是大麻素依赖性病症的有用靶标。
发明内容
本发明提供了例如可能是MAGL和/或ABHD6的调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物例如人的MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。
在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中R¹、R²、X和R^s1如本文所定义。
本发明还提供了通过施用所公开的化合物治疗诸如疼痛、实体瘤癌症、肥胖、唐氏综合征或阿尔茨海默病等适应症的方法。还提供了包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
发明详述
本发明至少部分地涉及MAGL和/或ABHD6调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL和/或ABHD6的化合物。
现将更加具体地描述本发明的特征和其他细节。在进一步描述之前，将在本说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语汇集于 此。应根据本公开内容的其余部分并且如本领域技术人员所理解的那样来理解这些定义。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。
定义
“治疗”包括导致状况、疾病、病症等的改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除。
如本文所使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃。示例性的烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C_2-6烯基和C_3-4烯基。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所使用的术语“烷氧基”是指与氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别被称为C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所使用的术语“烷氧基烷基”是指与连接至第二直链或支链烷基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性的烷氧基烷基包括但不限于其中各个烷基独立地含有1-6个碳原子的烷氧基烷基，在本文中被称为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。示例性的烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。
如本文所使用的术语“烷氧基羰基”是指与连接至羰基的氧连接的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性的烷氧基羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧基羰基，在本文中被称为C_1-6烷氧基羰基。示例性的烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
本文中使用的术语“烯氧基”是指与氧连接的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性的烯氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，在本文中被称为C_3-6烯氧基。示例性的“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。
本文中使用的术语“炔氧基”是指与氧连接的直链或支链炔基(炔基-O)。示例性的炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，在本文中被称为C_3-6炔氧基。示例性的炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。
如本文所使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，在本文中分别被称为C_1-6烷基、C_1-4烷基和C_1-3烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
如本文所使用的术语“烷基羰基”是指与羰基连接的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性的烷基羰基包括但不限于1-6个原子的烷基羰基，在本文中被称为C_1-6烷基羰基。示例性的烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
如本文所使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链烃。示例性的炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中分别被称为C_2-6炔基和C_3-6炔基。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所使用的术语“芳基”是指具有3-14个碳原子且具有一个或两个芳环的单环或二环的碳环环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文所使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
如本文所使用的术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所使用的术语“环烷氧基”是指与氧连接的环烷基(环烷基-O-)。示例性的环烷氧基包括但不限于3-6个碳原子的环烷氧基，在本文中被称为C_3-6环烷氧基。示例性的环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
如本文所使用的术语“环烷基”或“碳环基”是指例如3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和的烃基，在本文中分别被称为C_3-6环烷基或C_4-6环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
如本文所使用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子例如1-3个杂原子如氮、氧和硫的单环芳族5-6元环系或二环9-10元环系。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳基环的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁二唑、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、噻唑、噻吩、三唑等。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的，并指饱和或部分不饱和的4-7元或7-10元二环、螺环或桥连环结构，其环结构包含1-3个杂原子，如氮、氧和硫，并且可以是桥环以及稠环。在可能的情况下，杂环基环可通过碳或氮连接到相邻的基团。杂环可稠合至一个或多个芳基或部分不饱和的或饱和的环。在适当情况下，饱和环可含有氧代基团，例如2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、苯并二氧杂环戊烯、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪、二氢苯并呋喃、二氢呋喃、二氢异苯并呋喃、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、吲哚啉、异吲哚啉、4-甲基八氢环戊并[b][1,4]噁嗪、3-甲基-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪、吗啉、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷、氧杂环丁烷、2,3-二氢苯并呋喃、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉等。
如本文所使用的术语“杂环氧基”是指与氧连接的杂环基(杂环基-O-)。
如本文所使用的术语“杂芳氧基”是指与氧连接的杂芳基(杂芳基-O-)。
如本文所使用的术语“羟基”是指基团-OH。
如本文所使用的术语“氧代”是指基团＝O。
“药学上或药理学上可接受的”包括当适当地施用于动物或人时不产生不良反应、变态反应或其他不利反应的分子实体和组合物。对于人体施用，制剂应符合如FDA生物制品标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌、致热原性以及一般的安全性和纯度标准。
如本文所使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任何及所有的溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域公知的。该组合物还可含有其他提供补充的、额外的或增强的治疗功能的活性化合物。
如本文所使用的术语“药物组合物”是指这样的组合物：其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文所公开的化合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人。公开的化合物可施用于哺乳动物，如人，但也可施用于其他哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如，家养动物(如狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。“调节”包括拮抗作用(例如，抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本说明书中，术语“治疗有效量”是指将引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的组织、系统或动物(例如，哺乳动物或人)的生物或医学反应的本发明化合物的量。本发明的化合物以治疗有效量进行施用来治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量为达到期望的治疗和/或预防效果所需要的量。
如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指可存在于在组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。包括在本发明组合物中、在 性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成很多种盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些酸，该盐例如是，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包括在本发明组合物中、在性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属化物或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包括在本发明组合物中、包含碱性或酸性部分的化合物也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明的化合物可同时含有酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，该化合物可作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
本发明的化合物可含有一个或多个手性中心，并因此作为立体异构体存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由所有的对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可根据立体源碳原子周围的取代基的构型用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来命名，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。本发明包括这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中可被指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到结构可隐含指示手性中心。
本发明的化合物可含有一个或多个双键，因此作为由围绕碳-碳双键的取代基的排列所产生的几何异构体存在。符号表示键，其可为如本文所述的单、双或三键。碳-碳双键周围的取代基被命名为处于“Z”或“E”构型，其中按照IUPAC标准使用术语“Z”和“E”。除非另外指明，描述双键的结构同时包括“E”和“Z”异构体。非此即彼地，碳-碳双键周围的取代基可称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代 基，而“反式”表示在双键的相对侧的取代基。
本发明的化合物可以含有碳环或杂环，因此作为由围绕该环的取代基的排列所产生的几何异构体存在。围绕碳环或杂环的取代基的排列被称为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外指明，描述碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体两者。围绕碳环或杂环的取代基也可以被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基处于环平面的同一侧，而术语“反式”表示取代基处于环平面的相对侧。取代基既位于平面环的同一侧又位于其相对侧的化合物的混合物被命名为“顺式/反式”。
所涉及的化合物的各个对映异构体和非对映异构体可从含有非对称或立体源中心的市售原材料合成地制备，或通过制备外消旋混合物并随后进行本领域普通技术人员公知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法对得到的非对映体的混合物进行分离，并从助剂中释放光学纯的产物，(2)采用旋光性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学拆分。也可通过公知的方法，例如手性液相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶来将外消旋混合物拆分成其组分对映异构体。立体选择性合成是本领域公知的，这是一种化学或酶促反应，其中在新的立构中心的形成过程中或在预先存在的立构中心的转变过程中，单个反应物形成立体异构体的不相等的混合物。立体选择性合成包括对映和非对映选择性转变，并且可能涉及使用手性助剂。举例而言，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文所公开的化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化和非溶剂化形式存在，并且意在使本发明涵盖溶剂化和非溶剂化这两种形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一的多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物处于结晶形式。
本发明还涵盖同位素标记的如本文所公开的化合物，它们与本文所列举的那些化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于大自然中通常所发现的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。例如，本发明的化合物可具有被氘替代的一个或多个H原子。
公开的某些同位素标记的化合物(例如，用³H和¹⁴C标记的那些化合物)在化合物和/或底物组织分布分析中是有用的。氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即，²H)替代可产生由较高的代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求)所带来的某些治疗优势，因此在一些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可按照以下与本文实施例中公开的那些相类似的程序，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
术语“前药”是指在体内转变以产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。该转变可通过各种机制(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原性代谢)在各个位置(如在肠腔内或在肠、血液或肝脏的转运时)发生。前药是本领域公知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等,Nature Reviews Drug Discovery 2008,7,255)。例如，如果本发明的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可包括通过用诸如(C_1-8)烷基、(C_2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C_1-2)烷基氨基(C_2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基 -(C_1-2)烷基、N,N-二(C_1-2)烷基氨基甲酰基-(C_1-2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C_2-3)烷基的基团替代酸基团的氢原子而形成的酯。
类似地，如果本发明的化合物含有醇官能团，则前药可通过用诸如(C_1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基(C_1-6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基(succinoyl)、(C_1-6)烷基羰基、α-氨基(C_1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基和α-氨基烷基羰基或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基的基团替代醇基团中的氢原子而形成，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(通过去除碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团)。
I.氨基甲酸酯化合物
在某些实施方案中，本发明提供了诸如由式I所表示的那些化合物的化合物：

其中
X为CR^s1、-CR^s1-CR^s1-、CR^s1R^s1或NR^a；
为双键或单键；
R^s1在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、羟基、硝基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的取代基所取代)、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基、苯基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烯基和C_1-6炔基；或者
不同的碳上的两个R^s1部分合起来形成选自苯基和5-6元桥连或非桥连的环烷基或杂环的稠合的环，其中该稠合的环任选地被一个或两个选自R^c的取代基所取代，且
其中
a)R₁和R₂与它们所连接的氮合起来形成选自以下的部分：
具有一个独立地选自N、O或S的额外的杂原子的单环5-7元杂环B；或
单环4-7元杂环A；
其中环A的一个碳具有任选的选自下组的取代基：

L²为C₁-C₆亚烷基或C₁-C₆亚烷基-NR^a-；
R³和R⁵各自独立地选自苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂环或杂芳基；且其中R³和R⁵可以独立地且任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^g的部分所取代；
R⁴选自H、卤素、羟基、氰基或C₁-C₅烷氧基；
L⁴选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C₂-C₆亚烯基-、-O-、-O-C₁-C₆亚烷基-、-NR^b-、-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-S(O)_w-、-NR^b-C(O)-NR^b-C₀-C₆亚烷基-、-C₀-C₆亚烷基-O-C(O)-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基、C_3-6环烷基和R⁸的取代基所取代，或者L⁴不存在；
R⁸选自：H、羟基、卤素、R^aR^bN-、C₁-C₆烷基、苯基、萘基、杂环或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基；其中R⁸任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分独立地选自卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、 R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、氧代、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)；环B的额外的杂原子，当为N时，具有任选的由下式表示的取代基：

L³选自：键、C₁-C₆亚烷基、C₂-C₆亚烯基、-C(O)-、-C(O)-O、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、C(O)-C₁-C₆亚烷基-、C₁-C₆亚烷基-O-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-C(O)-NR^a、C₀-C₆亚烷基-NR^b-S(O)_w-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基和额外的R⁷的取代基所取代，其中当L³为-S(O)_w-时，R⁷不是H；
R⁷选自：H、羟基、卤素、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀烯基、C₃-C₁₀环烷基、苯基、萘基、单环或二环杂环基和单环或二环杂芳基，其中该杂芳基或该杂环基具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子；其中R⁷任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R^h的部分所取代；
B任选地在一个或多个碳上被一个、两个、三个或四个各自独立地选自R^d的部分所取代；
或者
b)
R¹为–L¹-R⁶；
R²为H或C₁-C₆烷基；
L¹为C₁-C₁₀亚烷基或键；
R⁶选自：H、C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀烯基、苯基、萘基、四氢萘基、单环或二环杂环或单环或二环杂芳基，其中该杂芳基或杂环具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子；并且其中R⁶任选地被一个、两个、三个或四个部分所取代，该部分独立地选自：卤素、苯基(任选地被一个、 两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、苯胺基(任选地在碳上被独立地选自R^c的一个、两个或三个部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基、-COOH、C_0-6烷基-C(O)NR^a-、R^a-S(O)_w-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)或4-7元杂环(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢、C_1-3烷基和苯基；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环和羟基的取代基所取代，并且其中苯基或杂环任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代；
或者，R^a和R^b当与它们所连接的氮一起出现时，形成可具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环，或7-9元桥环；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-C(O)-C_1-6烷基、-NH₂、-NH-C_1-6烷基、-NH-C(O)-C_1-6烷基、–NH-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)和-C(O)-杂环的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)和R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
R^d选自：H、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或R^aR^bN-C(O)-；
R^g选自：卤素、苯基、苯氧基、苯胺基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^a-C(O)NR^a-、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO₂-NR^b-、R^aR^bN-C(O)-、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R³或R⁵)或杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R³或R⁵)，或者两个相邻的R^g基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；
R^h选自：卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-SO_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R⁷)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，且通过碳或杂原子连接至R⁷)或杂芳氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)，或者两个相邻的R^h基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选 自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；
及其药学上可接受的盐或立体异构体。
在某些实施方案中，杂环B的额外的杂原子为N。
在其他实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：

其中Y为-CH₂-或–CH₂-CH₂-，且R^c、R¹和R²在上文提供，例如，由下式表示的化合物：
其中q为0、1或2。代表性的化合物可以是：

其中R^s1独立地选自H、甲基、丙基和苯基，且R¹和R²在上文提供，和/或可以由例如下式表示：

其中R^k选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基和苄基。
例如，本文提供了由下式表示的化合物：
(R¹和R²如上所述)，在本文中考虑。
在一个实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：

R²为H或C₁-C₃烷基；L¹为键、–CH₂-或–CH₂-CH₂-；R^s1为如上所述的部分，例如，R⁶选自苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或二氢苯并噁嗪，其中R⁶可任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分各自独立地选自卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃取代)、苯氧基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、4-6元杂环(任选地被C_1-6烷基所取代)、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基。
例如，本文提供了由下式表示的化合物：
其中：
R^s1为H、C_1-6烷基或C_2-6烯基；
R²为H或C₁-C₃烷基；
L¹为–CH₂-或–CH₂-CH₂-；且
R⁶选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹 啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或二氢苯并噁嗪，其中R⁶可以任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分各自独立地选自卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、苯氧基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、4-6元杂环(任选地被C_1-6烷基所取代)、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基。在某些实施方案中，R⁶为任选地被卤素、氰基、羟基、甲氧基、噁二唑(任选地被甲基所取代)、吡啶(任选地被甲基所取代)、苯基(任选地被卤素所取代)或苯氧基所取代的苯基。
在某些实施方案中，L¹可以是例如(–CH₂-)_q，其中q为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。例如，L¹可以是–CH₂-。R⁶可以是例如以下结构：

其中r为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施方案中，R²为甲基、乙基或丙基，或支链或直链C₁-C₁₀烷基。
在其他实施方案中，R⁶可以选自：

在某些实施方案中，R¹和R²可以与它们所连接的氮合起来形成4-7元杂环A。例如，所提供的化合物可以由下式表示：
其中R³、R⁴、R⁵和R^s1如上所述。
例如，本文提供了由下式表示的化合物，例如：

例如，在某些实施方案中，R³和R⁵各自独立地选自：

例如，R⁴可以选自H、羟基和甲氧基。
在另一个实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：

其中R^s1、L⁴和R⁸如上所述。
在某些实施方案中，L⁴可以选自–C(O)-、-CH₂-、-CH₂-CH₂-和键。例如，R⁸可以是苯基，或者在不同的实施方案中，R⁸为H且L⁴不存在。在一些实施方案中，R⁸选自哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷，其中R⁸任选地被一个或两个独立地选自卤素、C_1-6烷基和氧代的取代基所取代。
在另一个实施方案中，R¹和R²与它们所连接的氮合起来形成5-6元杂环B，例如，其中B具有额外的氮。在一个实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：

其中p为0、1或2；和/或R^d在每次出现时独立地选自H或甲基，且其中L³、R⁷和R^s1如上所述。例如，在一些实施方案中，L³选自键、C₁-C₂亚烷基、-C(O)-、-CH₂-C(O)-和–C(O)-CH₂-，其中C₁-C₂亚烷基任选地被选自下组的取代基所取代：苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代)、具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代)和具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂环(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^h的取代基所取代，如上所述)；且R⁷选自苯基、单环或二环杂芳基和单环或二环杂环，其中该杂芳基或杂环具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子，且R⁷任选地被一个、两个、三个或四个各自独立地选自R^h的取代基所取代，其中R^h如上所述。
在其他实施方案中，R⁷可以选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧 杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、噁唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑、咪唑并(1,2-a)吡啶、二氢异苯并呋喃和3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪。例如，R⁷可以选自

其中Q为O或S；R^e选自H、甲基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自卤素、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)的取代基所取代)和C_2-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)；且
Rⁱ和R^j可以独立地选自：H、CH₃、C_2-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)和C_3-6环烷基(任选地被一个、两个或三个独立地选自R^c的部分所取代)，其中R^c如上所述。
在某些实施方案中，R⁷可以被一个或两个各自选自下组的取代基所取代：卤素、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、苯基(任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基所取代)、苯氧基、吡啶基(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)、吡唑(任选地被一个、两个或三个卤素或甲基所取代)、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、R^aR^bN-和R^aR^bN-C(O)-，其中R^a和R^b各自独立地选自H或甲基，或者R^a和R^b与它们所连接的氮合起来形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶、5,6,7,8-四氢-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡嗪、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢环戊并[b][1,4]噁嗪和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的杂环，其中由R^a和R^b形成的杂环可以任选地被一个或两个各自选自卤素、-NH-C(O)-C_1-6烷基、氧代、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-和C_1-6烷基-C(O)-的取代基所取代。
例如，本文提供了由下式表示的化合物：
其中L³和R⁷如上所述。
在一个实施方案中，L³为–CH₂(苯基)-、-CH(苯基)₂-或–CH₂(杂芳基)-，或者可替代地，L³可以选自–CH₂-、-CH₂-CH₂-或–NR^a-C(O)-CH₂-。R⁷可以选自苯基、联苯基、氧基二苯，其中R⁷任选地被一个、两个或三个选自卤素、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基的取代基所取代。
例如，L³可以是–CH-R¹⁰，其中R¹⁰选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或二氢苯并噁嗪，其中R¹⁰可任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分各自独立地选自卤素、苯基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、苯氧基(任选地被卤素、氰基、甲基或CF₃所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基。例如，R⁷可选自苯基、萘基、茚满基、苯并二氧杂环戊烯、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、噁二唑、吲唑、异噁唑、喹啉、异喹啉、吡啶、吡嗪、嘧啶、噻吩基、噻唑、苯并噻吩、吲哚、苯并噻二唑、吡唑或二氢苯并噁嗪，其中R⁷任选地被一个、两个 或三个取代基所取代，该取代基选自卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个选自卤素、甲基、乙基、丙基、叔丁基、氰基或CF₃的取代基所取代)、苯氧基、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)NR^a-、杂芳基(任选地被C_1-6烷基所取代)或杂芳基氧基。
在一个实施方案中，本文提供了选自下组的通式：

其中R^f在每次出现时独立地选自H、R^aR^bN-、R^aR^bN-C(O)-、苯氧基、卤素、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)和C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)，其中R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成可以具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或7-9元桥环；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、羟基、-NH₂、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、NH-C(O)-C_1-6烷基和–NH-S(O)_w-C_1-6烷基的取代基所取代。例如，R_f可以是选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吡唑、氮杂环丁烷和哌嗪的杂环。在某些实施方案中，R⁷可以选自哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷，其中R⁷任选地被一个或两个独立地选自卤素、C_1-6烷基和氧代的取代基所取代，或者例如，R⁷可以是任选地被一个或两个独立地选自C_1-6烷基和氧代的取代基所取代的吗啉。
本文提供了由下式表示的化合物：

其中：
L³选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C₂-C₆亚烯基-、-C(O)-、-O-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-O-C(O)-、C₀-C₆亚烷基-C(O)-NR^a-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基和R⁷的取代基所取代；
R⁷选自：H、羟基、卤素、C_1-10烷基、C₂-C₁₀炔基、C₂-C₁₀烯基、苯基、萘基、杂环或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基；其中R⁷任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分独立地选自卤素、羟基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基所取代；
或者R^a和R^b当它们与它们所连接的氮一起出现时，可形成4-6元杂环，该4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外的杂原子；其中该4-6元杂环可以任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)或R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一个实施方案中，本文提供了由下式表示的化合物：

其中：
L³选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C(O)-、-C(O)-O-和-C₁-C₆亚烷基-C(O)，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基和额外的R⁷的取代基所取代；
R⁷选自：苯基、具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂环和具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的杂芳基；其中R⁷任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^h的部分所取代；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢、C_1-3烷基和苯基；其中C_1-3烷基可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、苯基、杂环和羟基的取代基所取代，且其中苯基或杂环任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代；
或者R^a和R^b当它们与它们所连接的氮一起出现时，形成可以具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或7-9元桥环；其中该4-6元杂环、9-10元二环杂环或螺环或该7-9元桥环可以任选地被一个或多个选自卤素、氰基、氧代、C_1-6烷基、-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)、羟基、-C(O)-C_1-6烷基、-NH₂、–NH-C_1-6烷基、-NH-C(O)-C_1-6烷基、–NH-S(O)_w-C_1-6烷基(其中w为0、1或2)和-C(O)-杂环的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-羰基-、C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-O-C(O)-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)和R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
R^d选自：H、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素或羟基所取代)或R^aR^bN-C(O)-；
R^h选自：卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自Rc的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6炔基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、氧代、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^aR^bN-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-SO_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-O-C(O)-、C_1-6烷基-C(O)-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代，并且通过碳或杂原子连接至R⁷)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)，或者两个相邻的R^h基团与它们所连接的碳一起可以合起来形成5元或6元单环或二环杂环或单环或二环杂芳基环，该环任选地被0、1或2个选自F或Cl的卤素所取代并且可具有一个或两个选自O、S或N的额外的杂原子；及其药学上可接受的盐或立体异构体。
本文还提供了由下式表示的化合物：
其中
L⁴选自：键、C₁-C₆亚烷基、-C₂-C₆亚烯基-、-O-、-O-C₁-C₆亚烷基-、-NR^b-、-C(O)-、C₁-C₆亚烷基-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-C(O)-、-C₀-C₆亚烷基-NR^b-S(O)_w-、-NR^b-C(O)-NR^b-C₀-C₆亚烷基-、-C₀-C₆亚烷基-O-C(O)-、-S(O)_w-和C₁-C₆亚烷基-S(O)_w-，其中w为0、1或2，且其中C₁-C₆亚烷基任选地被一个或两个选自卤素、羟基、氰基、C_3-6环烷基和R⁸的取代基所取代，或者L⁴不存在；
R⁸选自：H、羟基、卤素、C_1-6烷基、R^aR^bN-、苯基、萘基、杂环或具有1、2或3个独立地选自O、S或N的杂原子的单环或二环杂芳基；其中R⁸任选地被一个、两个或三个部分所取代，该部分独立地选自卤素、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、苯氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、羟基、氰基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、R^aR^bN-、R^a-C(O)NR^a-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)或杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R^c的部分所取代)；
R^a和R^b在每次出现时可独立地选自氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代和羟基的取代基所取代；
或者R^a和R^b当它们与它们所连接的氮一起出现时，可形成可以具有选自O、S或N的额外的杂原子的4-6元杂环；其中该4-6 元杂环可以任选地被一个或多个选自氟、氰基、氧代或羟基的取代基所取代；
R^c选自卤素、氰基、羟基、硝基、C_1-6烷基(任选地被一个、两个或三个卤素、氰基或羟基所取代)、C_2-6烯基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基(任选地被一个、两个或三个卤素所取代)、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-、R^a-S(O)_w-NR^b-(其中w为0、1或2)或R^a-S(O)_w-(其中w为0、1或2)；
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
下文结合方案1的示例性参考提供了用于制备本文所述化合物的程序。在下文所述的反应中，保护反应性官能团(如羟基、氨基、巯基或羧基基团)以避免它们不必要地参与反应可能是有必要的。这些基团的并入以及引入和除去它们所需要的方法是本领域技术人员已知的[例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第二版(1999)]。在下列方案中使用的原材料可以购买，或通过化学文献中描述的方法，或通过这些方法的修改，使用本领域技术人员已知的方法来制备。其中步骤的进行顺序可根据引入的基团和使用的试剂而不同，但这对本领域技术人员是显而易见的。
可以用来制备式I的氨基甲酸酯化合物的一般合成策略在方案1中描述，其中N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和N-甲基吗啉与1o或2o胺一起加入。
用来制备式I的氨基甲酸酯化合物的一般合成策略在方案1中描述。可以在诸如乙腈或二氯甲烷的溶剂中，在诸如N-甲基吗啉(NMM)、二异丙基乙胺(Hunig碱，DIEA)或三乙胺的碱的存在下，使用胺A(其中R¹和R²如上所述)和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯，DSC)制备所需的氨基甲酸酯。具体的R¹和R²基团根据最终氨基甲酸酯产物C中的所需基团来选择。或者，通式结构C的化合物可以如下制备：在吡啶的存在下用三光气处理胺A，以原位制备相应的氨基甲酰氯，随后加入N-羟基琥珀酰亚胺B，包括含有具有R^s1取代的 那些化合物(或乙内酰脲)。R^s1如上所述。化合物C也可以如下制备：在DIEA的存在下用三光气处理N-羟基琥珀酰亚胺中间体B，包括N-羟基邻苯二甲酰亚胺。然后可以通过随后向原位制备的酰氯中加入所需的胺A来制备化合物C。
方案1

方案2提供了用于制备在方案1中使用的胺原材料的示例性合成程序。所需的胺A可衍生自Boc-保护的变体C。通过Boc-保护的胺与NMM和碘代三甲基硅烷反应，或者通过在0-25℃的温度下在诸如CH₂Cl₂的溶剂中用4N HCl的二氧杂环己烷溶液进行处理，或者通过在诸如CH₂Cl₂的溶剂中用三氟乙酸进行处理，可实现Boc-基团的去除。
方案2

方案3提供了用于制备通式结构C的具有任选取代的琥珀酰亚胺基团的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。R^s1如上所述。根据需要用R^s1适当取代的酸酐E可以从商业来源获得，并且通过在升高的温度下在NMM的存在下用邻苄基羟胺盐酸盐处理并共沸去除水而转化为酰亚胺F。添加酸如乙酸可促进环化。通过在溶剂如EtOAc:MeOH的1:1 混合物中在气态H₂的正压下使用催化Pd/C进行氢解可实现苄基的去除以获得B。可以按照以上针对方案1所述的代表性流程，通过中间体B与适当取代的胺A反应来制备化合物C。
方案3

方案4提供了用于制备通式结构M或N的具有乙内酰脲基团的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。可商购获得的受保护的氨基酸H与邻苄基羟胺盐酸盐在NMM和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)的存在下偶合，以产生中间体I。可以使用4N HCl的二氧杂环己烷溶液实现Boc保护基的去除以产生中间体J。可以在诸如CH₂Cl₂的溶剂中，在NMM的存在下，使用羰基二咪唑(CDI)实现J的环化，以产生乙内酰脲K。通过在气态H₂的正压下，在溶剂如EtOAc:MeOH或EtOAc:EtOH的1:1混合物中，使用催化Pd/C进行氢解可以实现苄基的去除，以获得L。可以按照以上针对方案1所述的代表性流程，通过中间体L或可商购获得的乙内酰脲与适当取代的胺A反应来制备化合物M。或者，可以在诸如乙腈的溶剂中，在诸如Cs₂CO₃的碱的存在下，通过用烷基卤化物进行烷基化将M转化为N。
方案4

方案5提供了用于制备通式结构S的具有哌啶基的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。R^g如上所述。芳基溴O可从商业来源获得，并在降低的温度下使用烷基锂例如叔丁基锂转化为芳基锂。芳基锂与酯P反应生成醇Q。按照方案2中描述的代表性流程，醇Q可以转化为中间体R。可以按照以上针对方案1所述的代表性流程来制备通式结构S的化合物。可使用杂芳基溴来进行类似的化学反应。
方案5

方案6提供了用于制备通式结构U、W和Y的氨基甲酸酯的详细示例性合成程序。例如，R^g如上文所述。可通过在诸如THF的溶剂中用NaH或类似的碱和甲基碘进行处理将中间体Q转化为甲醚，从而生成中间体T。可按照以上方案1和方案2中描述的代表性流程，将中间体T转化为产物U。或者，可将中间体Q经Et₃SiH处理随后经三氟乙酸处理转化为V。可按照以上方案1中描述的代表性流程，将中间体V转化为产物W。另外，可在诸如CH₂Cl₂的溶剂中使用三氟乙酸或4N HCl的二氧杂环己烷溶液将中间体Q转化为X。可按照方案1中描述的代表性流程来实现X到所需产物Y的转化。可使用杂芳基溴进行类似的化学反应。
方案6

方案7提供了用于制备通式结构AE的具有哌嗪基团的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。例如，R^h如上所述，并且可以例如独立地选自所列举的部分。芳基溴P可从商业来源获得，并且对于本领域 技术人员，在降低的温度下使用叔丁基锂或正丁基锂将其转化为芳基锂，或使用标准条件将其转化为格氏试剂。或者，芳基锂或格氏试剂可从商业来源购买。使芳基锂或格氏试剂与甲酸乙酯或适当的醛Z反应生成醇AA，醇AA可以是对称的(使用甲酸乙酯，其中R^h是等同的(equivalent))或不对称的(使用醛Z，其中R^h不是等同的)。可使用亚硫酰氯将根据上述程序制备的或商业购买的醇AA转化为氯代变体AB。可通过在诸如乙腈的溶剂中在加入或不加入碱如碳酸钾的情况下用Boc-保护的哌嗪处理AB而实现所需的哌嗪的安放，以生成二芳基甲基哌嗪产物AC。或者，可由商购获得的酮在用NaBH₄或类似试剂在诸如MeOH或CH₂Cl₂的溶剂中还原后得到醇AA。可将受保护的二芳基甲基哌嗪AC转化为中间体AD，随后按照以上方案1和方案2中描述的代表性流程形成所需的氨基甲酸酯产物AE。可使用杂芳基溴进行类似的化学反应。
方案7

此外，可使用烷基锂，如方案8中所示的正丁基锂，通过可商购 获得的芳香族杂环AF如噁唑的金属化作用而得到通式I的化合物。可使芳基锂与适当的醛AG反应以生成醇AH。可使用甲磺酰氯将醇AH转化为氯代变体AI。可通过用Boc-保护的哌嗪处理AI而安放所需的哌嗪以生成产物AJ。可按照上文针对方案1和方案2描述的代表性流程将AJ脱保护(产生AK)并转化为所需的氨基甲酸酯产物AL。
方案8

方案9提供了用于制备具有例如羰基连接体L³的具有哌嗪或取代的哌嗪基团的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。例如，在NMM或类似的碱的存在下，使用EDCI，被R⁸基团(如上所述)取代的酸AM可以与Boc-保护的哌嗪偶合，以产生中间体AN。产物AO的脱保护和形成可以按照以上针对方案1和方案2所述的代表性程序来实现。
方案9

取代的氟苯甲醛AP可以按照方案10中描述的示例性合成程序，经历亲核芳香族取代条件，即在升高的温度下，在DMSO或二甲基乙酰胺中，在诸如碳酸钾的碱的存在下，使用适当取代的氟苯甲醛和所需的胺或苯酚，以产生醛AQ或AR。R^h如上所述，例如，可以独立地选自例如所述的部分。这些醛可以在以下的方案12中用作醛AU的变体。
方案10

取代的醛AQ可以按照方案11所述的示例性合成程序在钯交叉偶合条件下制备，即在升高的温度下，在诸如Pd₂(dba)₃的Pd催化剂、诸如BINAP的配体和诸如叔丁醇钠的碱的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用适当取代的溴苯甲醛AS和所需的胺进行制备。R^a、R^b和R^h如上所述。这些醛可以在以下的方案12中用作醛AU的变体。可以使用杂芳基醛和杂芳基硼酸进行类似的化学反应。
方案11

方案12提供了用于制备含有哌嗪或取代的哌嗪基团的氨基甲酸酯衍生物的详细示例性合成程序。可以在二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，在存在或不存在分子筛的情况下，使用诸如NaBH(OAc)₃的还原剂，使可商购获得的或按照方案10和方案11中所述的一般方法制备的任选地被1-3个R^h基团(如上所述)取代的醛AU与胺反应以生成中间体AV。可以如方案2所述实现Boc-保护基团的去除以得到AW。可按照以上针对方案1所述的代表性流程实现向所需的氨基甲酸酯产物AX的转化。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。
方案12

或者，如方案13所述，可在与Boc-哌嗪进行还原胺化后，对取代的芳基溴化物进行钯催化的交叉偶合。R^a、R^b和R^h如上所述。可如方案13所述，使适当地取代的芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯甲醛例如溴化物AY与Boc-哌嗪反应以生成AZ。可在升高的温度下，在诸如Pd₂(dba)₃或Pd(OAc)₂的Pd催化剂、诸如BINAP的配体和诸如叔丁醇钠的碱的存在下，并且在诸如甲苯的溶剂中，使用所需的胺处理芳基溴化物AZ以生成中间体BA。还可在升高的温度下，在诸如碳酸钾的碱和诸如二氧杂环己烷或THF/水混合物的溶剂的存在下，在存在Pd催化剂如Pd(PPh₃)₄或PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂的钯交叉偶合反应下，用适当地取代的芳基硼酸(其任选地被R^h取代)处理中间体AZ以生成BB。然后可按照以上针对方案1和方案2所述的代表性流程将中间体BA和BB转化为如方案12所示的AX的变体。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。
方案13

或者，如方案14所示，可在存在或不存在分子筛的情况下，在二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺等中，使用诸如NaBH(OAc)₃的还原剂，使通式结构BC的醛与胺反应以生成中间体BD。R^a、R^b和R^h如上所述。可使中间体BD与诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱在诸如MeOH/水的溶剂中反应以生成通式结构BE的化合物。在标准的酰胺偶合条件下，使用EDCI或类似试剂和羟基苯并三唑在诸如CH₂Cl₂的溶剂中，用胺处理BE可产生中间体BF。可按照方案1和方案2中描述的流程实现向式I产物的转化。可使用杂芳基醛进行类似的化学反应。
方案14

通式BJ的取代的杂芳基醛可如方案15所示制备，并如方案12所示使用以制备AX的杂芳基类似物。Rⁱ和R^j可独立地进行选择，并且如上所述。可将商购获得的甲基酮BG与商购获得的肼或肼盐BH在室温下在醇溶剂中回流数小时至过夜进行缩合以生成腙BI。继而可在诸如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中用N-(氯亚甲基)-N-甲基-甲基氯化铵处理腙并在室温至100℃下搅拌过夜。在水后处理后，产生醛BJ。
方案15

通式BN的取代的杂芳基醛可如方案16所示制备，并如方案12 所示使用以制备AX的杂芳基类似物。Rⁱ和R^j可独立地进行选择，并且如上所述。可将商购获得的2,4-二氧代-戊酸酯BK与商购获得的O-甲基羟基胺或其盐在室温下在醇溶剂中及在分子筛的存在下回流数小时至过夜进行缩合以生成肟BL。然后可将肟在诸如乙醇的醇溶剂中用商购获得的肼或肼盐进行处理并在室温下搅拌回流过夜以生成酯BM。可通过本领域技术人员已知的各种路线将酯转化为醛BN，所述路线包括在-78℃至0℃下，在诸如甲苯或二氯甲烷的溶剂中，用二异丁基氢化铝进行直接还原并随后进行水后处理；或者在-78℃至室温下，在诸如四氢呋喃或乙醚的溶剂中，用诸如硼氢化锂或氢化铝锂的还原剂还原成醇，随后进行水后处理，并在诸如二氯甲烷的溶剂中用诸如氯铬酸吡啶鎓盐或重铬酸吡啶鎓盐的试剂在0℃至回流下氧化成醛。其他适当的氧化剂包括具有适当的活化剂的二甲基亚砜，如在诸如二氯甲烷的溶剂中的在-78℃至0℃下的草酰氯或在室温下在诸如二氯甲烷的溶剂中的戴斯-马丁氧化剂(periodinane)。
方案16

方案17提供了用于制备中间体BQ的详细示例性合成程序。可以使适当取代的苯胺(或氨基杂环)与氯乙酰氯(或类似的卤代烷基酰氯)反应以产生化合物BP。任选地在诸如三乙胺、DIEA、K₂CO₃等碱的存在下用单保护的二胺如Boc-哌嗪处理BP产生中间体BQ。可以按照方案1和方案2中描述的流程实现向式I化合物的转化。
方案17

方案18提供了用于制备中间体BR的详细示例性合成程序。可以使单保护的二胺如Boc-哌嗪与氯乙酰氯(或类似的卤代烷基酰氯)反应以产生4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(或类似物)。在诸如DMF的溶剂中，在诸如K₂CO₃的碱的存在下，用含有伯胺或仲胺的杂环(如氮杂环丁烷(azeditine)等)处理4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(或类似物)可以产生中间体BR。可以按照方案1和方案2中描述的流程实现向式I化合物的转化。
方案18

或者，可以如方案19所示，在诸如CH₂Cl₂的溶剂中，使用EDCI或类似的试剂和羟基苯并三唑，由可商购获得的取代的乙酸和单保护的二胺如Boc-哌嗪制备BR。可以按照方案1和方案2中描述的流程实现向式I化合物的转化。
方案19

所考虑的代表性化合物，包括盐和/或立体异构体，在下面列出：
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；1-叔丁基4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-苄基-N-乙基氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-甲基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-4-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-{[4-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-N-丙基氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苄基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苄基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苯基哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-苯基乙基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(戊-4-炔酰基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(萘-2-基)乙基]氨基甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(己-5- 炔-1-基)氨基甲酸酯；吡咯烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；氮杂环丁烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[(9Z)-十八碳-9-烯-1-基]氨基甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；吗啉-4-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-丙基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；3-苄基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯；3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯；3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯；二甲基氨基甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯；哌啶-1-甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氟-4- 吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲氧基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯； 2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({4-氯-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡 咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(甲氧基羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)甲基)哌嗪 -1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-氟苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-氟-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲 基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环 丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯；2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。
II.方法
本发明的另一方面提供了调节MAGL和/或ABHD6的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物为本文所述的属、亚属或具体化合物中的一种，如式I的化合物。本文所述化合物调节或抑制MAGL 和/或ABHD6的能力可以通过本领域已知的和/或本文所述的方法进行评估。本发明的另一方面提供了治疗患者的与MAGL和/或ABHD6的表达或活性相关的疾病的方法。例如，本文提供了与其他丝氨酸水解酶例如FAAH的抑制相比，可选择性抑制MAGL或ABHD6或者两者的化合物，例如对MAGL的抑制超过对FAAH的抑制10倍、100倍、1000倍或更多倍。在其他实施方案中，与ABHD6相比，公开的化合物在MAGL的抑制方面更具选择性。
本文还涉及在有需要的患者中治疗和/或预防病症的方法，该病症例如是以下病症中的一种或多种：急性或慢性疼痛、肥胖、代谢性疾病(诸如X综合征)、呕吐(vomiting)或恶心、进食障碍如厌食症和/或贪食症；异常脂血症(dislipidaemia)、神经病如糖尿病性神经病、糙皮病性(pellagric)神经病、酒精性神经病、脚气病性神经病、灼热足综合征、神经退化疾病如多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、睡眠障碍、心血管疾病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、骨质疏松症、骨关节炎、呕吐(emesis)、癫痫、精神障碍如精神分裂症和抑郁症、青光眼、恶病质、失眠症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、发作、兴奋毒素暴露(excitotoxin exposure)、局部缺血，AIDS消耗综合征、肾缺血、癌症(例如，实体瘤癌症如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑素瘤和/或前列腺癌)；癌症如黑素瘤、转移性肿瘤、肾或膀胱癌、脑癌、胃肠癌(例如结肠癌)、白血病或血癌(例如，骨髓癌、淋巴癌或单核细胞癌)、炎性疾病(例如膀胱炎症)，包括炎性疼痛，和/或心理障碍，包括焦虑症(例如惊恐性障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、物质诱发的焦虑症、强迫性障碍、广场恐惧症、特异性恐怖症、社交恐怖症)。所涉及的方法包括施用治疗有效量的公开的化合物。
例如，本文提供了用于治疗慢性疼痛的方法，该疼痛例如是炎性疼痛、内脏疼痛、手术后疼痛、与偏头痛、骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩痛、肌肉骨骼疾病、皮肤疾病、牙痛、热症(pyresis)、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱障碍、间质性膀胱炎、尿路感染、 鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、疥疮、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除术后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、疼痛、物理创伤引起的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
例如，本文涉及用于在有需要的患者中治疗神经性疼痛(例如，神经性下背痛、复合性局部疼痛综合征、后三叉神经痛、灼痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良症、糖尿病性神经病、化学治疗剂引起的慢性神经病)的方法，该方法包括施用治疗有效量的公开的化合物。
本文还涉及用于改善患有唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。患有唐氏综合征的示例性患者可以是小儿患者(例如年龄在0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12至18岁的患者)、成年患者(例如18岁或年龄更大的)，或例如老年患者(例如18-40岁、20-50岁)。此类患者还可能患有可能是或可能不是由于前列腺素和/或淀粉样β蛋白的产生而引起的进一步的认知受损和/或痴呆，和/或发作。例如，此类患者还可能患有，或可能具有与早-中期或晚期阶段的认知受损相关的下列症状中的一种或多种：语言丧失、社交技能受损、日常生活活动逐渐丧失，并可能包括精神病行为。本文提供了例如用于治疗患有具有认知受损的唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的方法，该方法包括施用有效量的公开的化合物。这些公开的方法可导致，例如，通过IQ或Arizona系列认知测试所测量的(例如，通过设计用于患有唐氏综合征的个体的系列认知测试所测量的)认知改善。例如，使用公开的方法治疗的患者可具有以下结果中的至少一个：提高的记忆力、改善的记忆力或改善的言语。在一些实施方案中，在所述给药后，此类公开的方法可导致患者具有如通过适应行为量表所测量的提高的生活质量。
在其他实施方案中，提供了用于向唐氏综合征患者至少部分地提供可导致神经退行性变的延迟发作或可基本预防神经退行性变的神经保护剂(如公开的化合物)的方法。可在神经退行性变发作和/或神经退行性变症状发作前，开始向患者给药。本文涉及用于在有需要的患者中治疗 和/或改善认知下降，改善睡眠持续时间和/或质量，和/或治疗PANDAS(与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍)的方法，该方法包括施用公开的化合物。
在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开的化合物是本文所述的属、亚属或具体化合物中的一种，如式I的化合物。
可将所公开的化合物以提供最佳的药物功效的剂量施用于需要此治疗的患者(动物和人)。应理解，在任何特定的应用中使用的所需剂量因患者而异，不仅与选定的具体化合物或组合物有关，而且还与给药途径、正在治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素有关，而恰当的剂量最终由经治医师来决定。为了治疗上述临床状况和疾病，可将本文所公开及考虑的化合物经口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。肠胃外给药可包括皮下注射、静脉内注射或肌肉内注射或输注技术。
本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效共同作用。通常这些治疗剂的联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为周、月或年)进行。联合治疗旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，可实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序或基本同时的给药可通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定组合的第一治疗剂可通过静脉 内注射施用而该组合的其他治疗剂可口服施用。或者，例如，所有的治疗剂可口服施用或所有的治疗剂可通过静脉内注射来施用。
联合治疗还可涵盖进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要达到由治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用所产生的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。
该组合的组分可同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分可存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分可存在于可同时或顺序施用的单独的药物载体中，如常规口服剂型。
例如，如对于疼痛或其他涉及的适应症(例如，阿尔茨海默病或唐氏综合征)的所考虑的治疗，可将所公开的化合物与另一种疼痛治疗剂如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、醋氨酚和/或非甾体抗炎剂共同施用。例如，可共同施用的用于治疗疼痛的其他治疗剂包括吗啡、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
所考虑的其他用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔(etoricoxic)。
III.药物组合物
本发明提供了包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。特别地，本发明提供了包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适于经口服、直肠、局部、颊部、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气雾剂给药的制剂，但在任何给定情 况下，最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的具体化合物的性质。例如，公开的组合物可以配制成单位剂量和/或可以配制用于口服或皮下给药。
示例性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，该形式的药物包括与适于外部、肠内或肠胃外应用的无机或有机载体或赋形剂混合的、作为活性成分的一种或多种公开的化合物。该活性成分可以与例如常用的无毒性的、药学上可接受的载体复合，用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其他形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
为了制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药物载体(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如，例如，乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物还可包含缓冲剂。也可采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软 和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制制成。压制的片剂可使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。片剂及其他固体剂型，如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选地进行刻痕或制备有包衣和壳，如肠溶包衣和药物配制领域中公知的其他包衣。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除了本发明的组合物之外，悬浮剂还可含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的制剂可呈现为栓剂，其可通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)而制成，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。
本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体进行混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
除本发明的组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素 衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物可通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用声波喷雾器，因为它们使得药剂对剪切力的暴露(这可能导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而不同，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、Pluronics或聚乙二醇)、无害的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末(该粉末在临使用前可被重新配制成无菌可注射溶液或分散液)组合的本发明组合物，并可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，可保持适当的流动性。
还考虑了包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之 间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约为5.5，空肠的pH约为6.5，而远端回肠的pH约为7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；乙酸纤维素偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素马来酸酯；乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，如玉米醇溶蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)；以及几种市售的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各种材料的溶解度或者是已知的或者是在体外容易确定的。上述为可能的材料的列表，但受益于本公开内容的本领域技术人员将会认识到这是不全面的，而且存在能够达到本发明的目标的其他肠溶性材料。
实施例
在本文中描述的化合物可以基于本文中包含的教导和本领域已知的合成程序以多种方法来制备。在下述合成方法的描述中，应该理解，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择，可以被选择为该反应的标准条件，除非另有指明。有机合成领域的技术人员应理解，在分子各个部分上存在的官能团应与所提出的试剂和反应相匹配。与反应条件不相匹配的取代基对本领域技 术人员而言是显而易见的，因此指明了替代方法。用于实施例的起始材料或者是商购获得的，或者由已知的材料通过标准方法轻易地制备。
所有可商购获得的化学品是从Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、Maybridge等获得的，并且没有进一步纯化而直接使用，除非其中指明。干溶剂例如是通过使其穿过活性氧化铝柱而获得的。所有的反应一般在惰性氮气气氛下利用烘箱烤干的玻璃器皿进行，除非另有说明。快速色谱法是利用230-400目硅胶60进行的。NMR光谱在Varian 400MHz Bruker 300、Bruker 400、Bruker 500或Bruker 600MHz等仪器上生成。化学位移一般记录为相对于四甲基硅烷(TMS)的ppm，具有如下给出的多重性：s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三峰)、dt(两个三峰)、q(四峰)、qd(四个双峰)、m(多重峰)。
程序A：NHS-氨基甲酸酯的合成

向搅拌的N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(130mg，0.5mmol，1.0当量)和N-甲基吗啉(0.16mL，1.5mmol，3.0当量)在无水CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中加入1°或2°胺(0.50mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使氮气流通过反应混合物以除去溶剂，并向剩余的残余物中加入EtOAc(20mL)。滤出所得沉淀物，将滤液浓缩并通过SiO₂快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到纯的NHS氨基甲酸酯。
程序B：取代的O-(N-羟基酰亚胺)氨基甲酸酯的合成

向搅拌的三光气(148mg，0.5mmol，0.3当量)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中加入N-羟基酰亚胺(0.90mmol，1.0当量)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.7mmol，3.0当量)。2h后，作为在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液加入仲胺(0.90mmol，1.0当量)，并再搅拌2h。将混合物减压 浓缩并直接通过SiO₂快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到化合物。
实施例1：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸酯

由双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(哌啶-4-基)甲醇(27mg，0.075mmol)、DSC(19mg，0.075mmol)和NMM(0.025mL，0.23mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(6:3:1EtOAc：己烷：MeOH)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(31mg，84％)：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.92(s,2H),6.90(d,J＝8.30Hz,2H),6.74(d,J＝8.34Hz,2H),5.92(s,4H),4.27–4.09(m,2H),3.02(t,J＝12.13Hz,1H),2.89(t,J＝12.29Hz,1H),2.80(s,4H),2.44(t,J＝11.60Hz,1H),2.19(s,1H),1.66–1.56(m,2H),1.56–1.36(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.25,150.65,148.13,146.66,139.94,119.15,108.26,107.06,101.45,79.62,46.06,45.24,44.40,26.65,26.40,25.86；针对C₂₅H₂₄N₂O₉[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：519.1374，实测519.1384。
实施例2：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

由1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪(160mg，0.5mmol)、DSC(130mg，0.50mmol)和NMM(0.16mL，1.5mmol)按照程序A合成标题化合物。 通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(180mg，78％)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33–7.29(m,4H),7.28–7.25(m,4H),4.24(s,1H),3.63(bs,2H),3.51(bs,2H),2.79(s,4H),2.42(d,J＝4.8Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ170.14,150.70,140.44,133.60,129.42,74.76,51.45,51.38,45.54,45.04,25.89；针对C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：462.0987，实测462.0979。
实施例3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

由1-(双(4-溴苯基)甲基)哌嗪(45mg，0.11mmol)、DSC(28mg，0.11mmol)和NMM(0.036mL，0.33mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(50mg，83％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.42(d,J＝8.32Hz,4H),7.25(d,J＝8.30Hz,4H),4.21(s,1H),3.64(bs,2H),3.52(bs,2H),2.81(s,4H),2.44(bs,4H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ169.71,150.26,140.45,131.98,129.32,121.32,74.50,51.04,50.97,45.11,44.60,25.46；针对C₂₂H₂₁Br₂N₃O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：549.9977，实测549.9963。
实施例4：1-叔丁基4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯

由哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.35g，7.25mmol)、DSC(1.86g，7.25mmol) 和NMM(2.39mL，21.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(1.70g，72％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.60(s,1H),3.50(d,J＝10.0Hz,3H),2.82(s,2H),1.46(d,J＝1.5Hz,5H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.46,155.23,151.28,81.39,45.65,45.34,44.37,43.30,29.20,26.34；针对C₁₄H₂₁N₃O₆[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：350.1322，实测350.1315。
实施例5：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

由1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(100mg，0.52mmol)、DSC(130mg，0.52mmol)和NMM(0.17mL，1.6mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(150mg，87％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.90(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),3.78(bm,2H),3.76(s,3H),3.67(bm,2H),3.10(bm,4H),2.81(bm,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.60,155.43,151.19,145.96,120.09,115.37,56.39,51.50,46.01,45.57,26.36；针对C₁₆H₁₉N₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：334.1403，实测334.1388。
实施例6：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]氨基甲酸酯

由4-苯氧基苯基乙胺(122mg，0.57mmol)、DSC(147mg，0.57mmol)和NMM(0.19mL，1.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物 (150mg，74％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),5.64(t,J＝5.9Hz,1H),3.47(q,J＝6.8Hz,2H),2.84(t,J＝7.2Hz,2H),2.80(bm,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.85,158.07,156.91,152.23,133.52,130.94,130.60,124.08,120.04,119.88,119.65,119.55,44.10,35.58,26.32；针对C₁₉H₁₈N₂O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：355.1294，实测355.1285。
实施例7：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(3-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

由1-(3-苯氧基苄基)哌嗪(112mg，0.42mmol)、DSC(110mg，0.42mmol)和NMM(0.14mL，1.3mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(140mg，82％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.31(t,J＝7.87Hz,2H),7.24(d,J＝7.60Hz,1H),7.08(t,J＝7.39Hz,1H),7.02(d,J＝7.56Hz,1H),6.99–6.97(m,3H),6.87(dd,J＝2.41,8.24Hz,1H),3.61(bs,2H),3.49(s,4H),2.78(s,4H),2.47(bs,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.64,158.24,157.96,151.16,140.60,130.61,130.47,124.61,124.15,120.10,119.73,118.49,63.22,53.08,53.01,45.95,45.44,26.35；针对C₂₂H₂₃N₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：410.1716，实测410.1720。
实施例8：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸酯

由4-[2-(氯-苯基)-乙基-哌啶(130mg，0.51mmol)、DSC(130mg， 0.51mmol)和NMM(0.17mL，1.5mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(130mg，70％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.23(d,1517.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),4.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.07(d,J＝13.0Hz,1H),2.97(t,J＝13.1Hz,1H),2.85(d,J＝13.1Hz,1H),2.79(s,4H),2.59(t,J＝8.4Hz,2H),1.76(d,J＝12.9Hz,2H),1.56(dd,J＝7.4Hz,2H),1.47(t,J＝9.7Hz,1H),1.35–1.22(m,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.78,151.19,141.41,132.35,130.48,129.33,46.49,45.68,38.66,35.76,33.01,32.56,32.23,26.36；针对C₁₈H₂₁ClN₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：365.1268，实测365.1264。
实施例9：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-苄基-N-乙基氨基甲酸酯

由N-乙基苄胺(110mg，0.81mmol)、DSC(210mg，0.81mmol)和NMM(0.27mL，2.4mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(210mg，94％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41–7.26(m,10H),4.60(s,2H),4.51(s,2H),3.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.80(s,8H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.72,152.98,151.92,137.00,136.94,129.62,128.73,128.70,128.52,52.51,51.05,44.05,42.77,26.37,14.10,13.27；针对C₁₄H₁₆N₂O₄[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：299.1002，实测299.1006。
实施例10：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-甲基哌啶-1-甲酸酯

由2-甲基哌啶(700mg，7.1mmol)、DSC(1.8g，7.1mmol)和NMM(2.3mL，21mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(1.5g，88％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ4.44(bs,1H),3.96(bs,1H),3.07(bs,1H),2.81(s,4H),1.83–1.73(m,1H),1.69(d,J＝13.1Hz,1H),1.65–1.52(m,4H),1.28(bs,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.82,151.42,49.00,41.04,30.55,26.35,25.98,19.00,16.78；针对C₁₁H₁₆N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：241.1188，实测241.1186。
实施例11：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯

由2-哌啶甲醇(120mg，1.1mmol)、DSC(270mg，1.1mmol)和NMM(0.35mL，3.2mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(140mg，51％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ4.47–4.13(m,1H),4.01–3.78(m,2H),3.62(dd,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.18–2.94(m,1H),2.78(s,4H),1.79–1.44(m,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ171.26,152.52,61.49,55.47,54.59,41.93,26.36,25.77,25.59,19.77；针对C₁₁H₁₆N₂O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：257.1137，实测257.1134。
实施例12：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-4-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯

由N-甲基-N-(3-吡啶-4-基苄基)胺(110mg，0.55mmol)、DSC(141mg，0.55mmol)和NMM(0.18mL，1.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(140mg，75％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.66(s,4H),7.72(s,1H),7.64–7.45(m,9H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.57(s,2H),3.05(s,3H),2.94(s,3H),2.84(s,8H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.58,153.08,152.19,151.16,148.55,148.47,139.74,139.67,137.49,137.43,130.54,130.49,129.27,127.50,127.46,127.09,126.97,122.54,122.52,54.73,53.50,36.22,34.91,26.38；针对C₁₈H₁₇N₃O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：340.1297，实测340.1289。
实施例13：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(吡啶-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯

由N-甲基-N-(3-吡啶-3-基苄基)胺(110mg，0.55mmol)、DSC(141mg，0.55mmol)和NMM(0.18mL，1.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(160mg，87％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.89(bs,1H),8.84(bs,1H),8.57(bs,2H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.56–7.42(m,5H),7.39–7.34(m,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),3.03(s,3H),2.93(s,3H),2.81(s,8H)；¹³C NMR(150 MHz,CDCl₃)δ170.62,153.07,152.20,149.47,149.13,149.09,139.39,139.31,137.42,137.38,136.92,136.85,135.42,135.35,130.50,130.44,128.31,127.55,127.26,127.13,124.49,54.74,53.51,36.21,34.89,26.37；针对C₁₈H₁₇N₃O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：340.1297，实测340.1294。
实施例14：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-{[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氨基甲酸酯

由N-甲基-N-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]胺(70mg，0.34mmol)、DSC(88mg，0.34mmol)和NMM(0.11mL，1.0mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(70％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(110mg，93％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.03–7.99(m,3H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.66(s,2H),4.57(s,2H),3.04(s,3H),2.94(s,3H),2.84(s,8H),2.66(s,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ177.54,177.53,170.55,170.53,168.90,168.89,153.02,152.18,137.28,137.26,131.31,131.23,130.62,130.57,128.11,127.92,127.85,127.82,127.66,54.59,53.40,36.17,34.77,26.37,13.28；针对C₁₆H₁₆N₄O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：345.1199，实测345.1186。
实施例15：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基甲酸酯

由N-甲基-苯乙胺(140mg，1.0mmol)、DSC(270mg，1.0mmol)和NMM(0.34mL，3.1mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(260mg，90％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.33–7.26(m,4H),7.26–7.19(m,6H),3.58(t,J＝7.6Hz,1H),3.50(t,J＝7.6Hz,1H),3.01(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(s,3H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.81(s,3H),2.78(s,4H),2.77(s,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.80,170.79,152.20,152.16,139.08,139.02,129.71,129.68,129.54,129.52,127.48,127.45,53.47,52.12,37.68,35.93,35.25,34.34,26.37,26.34；针对C₁₄H₁₆N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：277.1188，实测277.1184。
实施例16：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸酯

由吗啉代(2-哌啶基)甲酮盐酸盐(63mg，0.27mmol)、DSC(69mg，0.27mmol)和NMM(0.089mL，0.81mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(42mg，46％)(顺式：反式氨基甲酸酯异构体的3:7混合物)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ5.07(s,0.3H),4.92(d,J＝5.9Hz,0.7H),4.07(d,J＝12.7Hz,0.7H),3.96(d,J＝12.1Hz,0.3H),3.82–3.35(m,9H),2.81(s,4H),1.96–1.55(m,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ169.43,168.86,151.65,150.58,66.94,66.74,52.26,51.46,46.21,43.79,43.01,42.54,26.69,26.39,25.49,24.77,24.31,19.37,19.05；针对C₁₅H₂₁N₃O₆[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：340.1508，实测340.1514。
实施例17：哌啶-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

由哌啶(150mg，1.7mmol)、DSC(450mg，1.7mmol)和NMM(0.57mL，5.2mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(310mg，79％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.56(s,2H),3.44(s,2H),2.79(s,4H),1.62(s,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.78,151.24,47.18,46.44,26.35,26.31,26.02,24.74；针对C₁₀H₁₄N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：227.1032，实测227.1028。
实施例18：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸酯

由2-甲基-4-哌嗪基喹啉(86mg，0.38mmol)、DSC(97mg，0.38mmol)和NMM(0.13mL，1.1mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(110mg，79％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(t,J＝6.7Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.74(s,1H),3.91(bs,2H),3.79(bs,2H),3.24(bs,4H),2.81(s,4H),2.67(s,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.55,160.37,156.94,151.33,150.10,130.21,130.17,125.89,123.70,122.47,110.83,52.41,45.98,45.58,26.51,26.35；针对C₁₉H₂₀N₄O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：369.1563，实测369.1572。
实施例19：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-{[4-(哌啶-1-基)苯基]甲基}-N-丙基氨基甲酸酯

由N-(4-哌啶-1-基苄基)-N-丙胺(23mg，0.10mmol)、DSC(25mg，0.10mmol)和NMM(0.033mL，0.30mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(23mg，62％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.30–7.23(m,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.51(s,1H),4.42(s,1H),3.23(s,1H),3.19–3.12(m,5H),2.82(s,4H),1.72–1.52(m,8H),0.86(dt,J＝16.9,7.5Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.69,170.67,153.00,152.68,152.66,152.22,129.86,129.61,127.02,126.88,117.25,52.37,51.29,51.27,50.88,50.26,48.97,26.62,26.39,25.13,22.03,21.27,12.03,11.97；针对C₂₀H₂₇N₃O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：374.2080，实测374.2077。
实施例20：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酸酯

由1,2,3,4-四氢-1-萘胺(270mg，1.8mmol)、DSC(460mg，1.8mmol)和NMM(0.59mL，5.4mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(230mg，44％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝4.7Hz,1H),7.23–7.20(m,2H),7.12–7.10(m,1H),5.37(s,1H),4.91(dd,J＝13.9,6.4Hz,1H),2.86–2.71(m,6H),2.14–2.06(m,1H),1.97–1.83(m,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.69,151.83,138.33,135.99,130.08,129.57, 128.61,127.35,51.57,30.82,29.91,26.32,20.63；针对C₁₅H₁₆N₂O₄[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：311.1002，实测311.1002。
实施例21：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苄基哌啶-1-甲酸酯

由4-苄基哌啶(690mg，3.9mmol)、DSC(1.0g，3.9mmol)和NMM(1.3mL，12mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(1.1g，89％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.28(t,J＝7.4Hz,3H),7.22–7.18(m,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,2H),4.18(d,J＝13.1Hz,1H),4.08(d,J＝13.1Hz,1H),2.94(t,J＝12.9Hz,1H),2.86–2.79(m,5H),2.56(d,J＝6.9Hz,2H),1.77–1.67(m,3H),1.41–1.22(m,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.73,151.17,140.59,129.92,129.20,126.97,46.56,45.73,43.68,38.56,32.46,32.21,26.35；针对C₁₇H₂₀N₂O₄[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：339.1315，实测339.1318。
实施例22：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苄基哌啶-1-甲酸酯

由2-苄基哌啶(180mg，1.0mmol)、DSC(260mg，1.0mmol)和NMM(0.34mL，3.1mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(210mg，65％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.32–7.24(m,2H),7.24–7.15(m,3H),4.48–4.35(m,1H),4.11–3.95(m,1H),3.24–2.87(m,3H),2.77(s, 4H),1.76–1.51(m,6H)¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.74,151.65,138.95,130.03,129.44,127.35,55.18,54.82,42.10,41.55,37.12,36.60,26.66,26.37,25.81,19.09；针对C₁₇H₂₀N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：317.1501，实测317.1499。
实施例23：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-苯基哌啶-1-甲酸酯

由2-苯基哌啶(117mg，0.73mmol)、DSC(190mg，0.73mmol)和NMM(0.24mL，2.2mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(140mg，64％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41–7.22(m,5H),5.47(bs,1H),4.05(bs,1H),2.99(bs,1H),2.78(s,4H),2.41(d,J＝14.3Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.72–1.57(m,3H),1.57–1.45(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.76,152.30,138.66,129.73,127.90,127.38,55.72,42.46,28.30,26.38,26.00,19.79；针对C₁₆H₁₈N₂O₄[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：325.1159，实测325.1155。
实施例24：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸酯

由2-三氟甲基哌啶(170mg，1.1mmol)、DSC(280mg，1.1mmol)和NMM(0.37mL，3.3mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(160mg，49％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ4.73–4.67(m,1H),4.66–4.58(m, 1H),4.16(d,J＝13.6Hz,1H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.21(t,J＝13.3Hz,1H),3.07(t,J＝13.4Hz,1H),2.78(s,8H),2.04(d,J＝14.7Hz,2H),1.89–1.49(m,10H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.32,152.44,151.66,126.56(q,J＝285Hz),126.37(q,J＝285Hz),53.04(p,J＝30.4Hz),43.25,42.86,26.29,24.84,24.64,23.54,23.23,19.47；针对C₁₁H₁₃F₃N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：295.0905，实测295.0899。
实施例25：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-苯基乙基)哌啶-1-甲酸酯

由2-苯乙基哌啶(120mg，0.53mmol)、DSC(140mg，0.53mmol)和NMM(0.18mL，1.6mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(130mg，74％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.30–7.14(m,5H),4.37–4.26(m,1H),4.10–3.94(m,1H),3.11–2.96(m,1H),2.79(s,4H),2.75–2.56(m,2H),2.14(bs,1H),1.85–1.51(m,6H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ169.81,150.82,141.49,128.30,128.28,125.82,52.75,52.20,40.59,40.12,32.36,31.61,28.19,25.44,25.21,24.97,18.52,18.47；针对C₁₈H₂₂N₂O₄[M+Na]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：353.1472，实测353.1472。
实施例26：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(戊-4-炔酰基)哌嗪-1-甲酸酯

向搅拌的4-戊炔酸(75mg，0.76mmol，1.0当量)、哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(156mg，0.84mmol，1.1当量)和NMM(0.097mL，0.84mmol，1.1当量)在无水CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入EDCI(161mg，0.84mmol，1.1当量)。在室温下搅拌4h后，该反应用饱和NH₄Cl溶液(50mL)猝灭并用CH₂Cl₂(50mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤一次，用无水MgSO₄干燥并浓缩，得到4-(戊-4-炔酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(187mg，92％)，其无需进一步纯化而使用。向搅拌的4-(戊-4-炔酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(187mg，0.70mmol)在CH₂Cl₂(4.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)。1h后，将反应混合物在氮气流下浓缩。将残余物再溶解于CH₂Cl₂(5.0mL)中，并减压浓缩以去除残留的TFA，得到粗制无色油，其无需进一步纯化而使用。由脱保护的哌嗪(123mg，0.44mmol)、DSC(110mg，0.44mmol)和NMM(0.15mL，1.3mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(82mg，61％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.77–3.48(m,8H),2.82(s,4H),2.56(dd,J＝13.8,5.9Hz,4H),1.98(s,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.43,151.29,151.12,83.99,69.89,45.66,45.57,41.80,32.92,26.34,15.32；针对C₁₄H₁₇N₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：308.1246，实测308.1239。
实施例27：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[2-(萘-2-基)乙基]氨基甲酸酯

由2-(2-萘基)-乙胺(160mg，0.93mmol)、DSC(240mg，0.93mmol)和NMM(0.31mL，2.8mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(100％EtOAc)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(130mg，45％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ(d,J＝7.8Hz,3H),7.67(s,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),5.54(t,J＝6.2Hz,1H),3.57(d,J＝7.1Hz,2H),3.05–3.00(m,2H),2.75(s,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.76,152.24,136.14,134.39,133.18,129.36,128.50,128.45, 128.27,127.85,127.09,126.54,43.85,36.33,26.27；针对C₁₇H₁₆N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：313.1188,实测313.1183。
实施例28：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-(己-5-炔-1-基)氨基甲酸酯

由1-氨基-5-己炔(80mg，0.82mmol)、DSC(210mg，0.82mmol)和NMM(0.27mL，2.5mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(80％EtOAc)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(98mg，50％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ5.67–5.63(m,1H),3.27(q,J＝6.6Hz,2H),2.81(s,4H),2.22(td,J＝6.8,2.6Hz,2H),1.95(t,J＝2.6Hz,1H),1.71–1.66(m,2H),1.60–1.53(m,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.90,152.27,84.59,69.79,42.36,29.29,26.31,26.13,18.83；针对C₁₁H₁₄N₂O₄[M+H]⁺的HRMS(ESI-TOF+)m/z计算值：239.1032，实测239.1024。
实施例29：吡咯烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

由吡咯烷(330mg，4.7mmol)、DSC(1.2g，4.7mmol)和NMM(1.5mL，14mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(720mg，72％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.56(t,J＝6.8Hz,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.81(s,4H),1.96(p,J＝6.6Hz,2H),1.90(p,J＝6.6Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.85,150.41,48.33,46.91,26.67,26.34,25.48；针对C₉H₁₂N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：213.0875，实测213.0868。
实施例30：氮杂环丁烷-1-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

由氮杂环丁烷(150mg，2.6mmol)、DSC(670mg，2.6mmol)和NMM(0.87mL，7.9mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(340mg，65％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ4.30–4.26(m,2H),4.15–4.10(m,2H),2.79(s,4H),2.36(p,J＝7.8Hz,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.70,150.99,51.43,50.83,26.32,17.26；针对C₈H₁₀N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：199.0719，实测199.0710。
实施例31：2,5-二氧代吡咯烷-1-基N-[(9Z)-十八碳-9-烯-1-基]氨基甲酸酯

由油酰胺(250mg，0.93mmol)、DSC(240mg，0.93mmol)和NMM(0.31mL，2.8mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(150mg，39％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ5.64(t,J＝5.6Hz,1H),5.40–5.30(m,2H),3.22(q,J＝6.8Hz,2H),2.81(s,4H),2.05–1.92(m,4H),1.54(p,J＝7.1Hz,2H),1.32–1.23(m,22H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.96,152.20,130.80,130.61,42.93,32.75,30.61,30.58,30.37,30.34,30.29,30.25,30.16,30.07,30.01,28.06,28.04,27.45,26.31,23.53,14.97；针对C₂₃H₄₀N₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：409.3066，实测409.3062。
实施例32：1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸酯

由4-[2-(氯-苯基)-乙基]哌啶(110mg，0.50mmol)、三光气(45mg，0.15mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(82mg，0.50mmol)和DIEA(0.26mL，1.5mmol)按照程序B合成标题化合物。通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(120mg，58％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.89–7.85(m,2H),7.78–7.75(m,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),4.30(d,J＝13.1Hz,1H),4.11(d,J＝13.0Hz,1H),3.03(t,J＝12.5Hz,1H),2.88(t,J＝12.3Hz,1H),2.62(dd,J＝6.5,9.21Hz,2H),1.80(t,J＝11.8Hz,2H),1.60(dd,J＝7.2,15.4Hz,2H),1.55–1.47(m,1H),1.43–1.26(m,2H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ163.54,152.09,141.42,135.47,132.38,130.48,129.88,129.35,124.70,46.57,45.77,38.72,35.82,33.03,21.48；针对C₂₂H₂₁ClN₂O₄[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：413.1268，实测413.1262。
实施例33：1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-[双(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

由1-(4,4’-二氯二苯甲基)哌嗪(137mg，0.43mmol)、三光气(38mg，0.13mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(70mg，0.43mmol)和DIEA(0.22mL，1.3mmol)按照程序B合成标题化合物。通过快速色谱法(40％EtOAc/己 烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(135mg，62％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.87(dd,J＝3.1,5.4Hz,2H),7.77(dd,J＝3.1,5.5Hz,2H),7.34–7.32(m,4H),7.29–7.26(m,4H),4.26(s,1H),3.72(bs,2H),3.54(bs,2H),2.46(d,J＝20.2Hz,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ163.42,152.04,140.90,135.53,134.05,129.93,129.88,129.86,129.81,129.71,124.75,75.26,51.98,51.89,46.04,45.55；针对C₂₆H₂₁Cl₂N₃O₄[M+H]⁺计算值的HRMS(ESI-TOF+)m/z：510.0987，实测510.0989。
实施例34：1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

由1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(303mg，1.6mmol)、三光气(140mg，0.47mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(260mg，1.6mmol)和DIEA(0.82mL，4.7mmol)按照程序B合成标题化合物。通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(370mg，61％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.90–7.86(m,2H),7.79–7.76(m,2H),6.94–6.91(m,2H),6.87–6.84(m,2H),3.87(bs,2H),3.77(s,3H),3.70(bs,2H),3.17–3.10(m,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ163.39,155.42,152.08,146.01,135.56,129.82,124.77,120.08,115.38,56.40,51.56,46.07,45.64；针对C₂₀H₁₉N₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：382.1403，实测382.1400。
实施例35：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

向搅拌的2-苯氧基苯甲醛(297mg，1.5mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.65mmol，1.1当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(477mg，2.25mmol，1.5当量)。将反应在室温下搅拌2h并且随后加入NaOH水溶液(10mL，1.0M)猝灭。将双相混合物剧烈搅拌30min并倒入含有盐水(50mL)的分液漏斗中。该产物用CH₂Cl₂(50mL，3x)萃取，将合并的有机层用无水MgSO₄干燥并减压浓缩，得到粗制无色油，其无需进一步纯化而用于后续步骤。
向0℃的搅拌的4-(2-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(192mg，0.52mmol)和NMM(0.34mL，3.1mmol)在CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中逐滴加入TMS-I(0.22mL，1.6mmol)。1h后，反应混合物用MeOH(1.0mL)猝灭，在N₂流下浓缩。将残余物再溶解于CH₂Cl₂(5.0mL)中并减压浓缩，得到粗制油，其无需进一步纯化而使用。
由脱保护的胺(0.52mmol[来自前一步的理论产率])、DSC(133mg，0.52mmol)和NMM(0.29mL，2.6mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(70％EtOAc/己烷,1％TEA)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(123mg，58％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.45(dd,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.59(s,2H),3.57(bs,2H),3.45(bs,2H),2.80(s,4H),2.52(d,J＝6.4Hz,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.62,158.85,155.66,151.10,131.97,130.50,130.07,129.53,124.80,123.46,120.94,118.31,57.06,52.97,52.87,45.95,45.42,26.33；针对C₂₂H₂₃N₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：410.1716，实测410.1711。
实施例36：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-((2-氯-5-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸酯

向0℃的搅拌的2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(50mg，0.25mmol，1.0当量)和NMM(0.055mL，0.50mmol，2.0当量)在无水CH₂Cl₂(3.0mL)中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(21mg，0.25mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至室温，并搅拌2h，此时TLC显示苯胺完全耗尽。将反应倒入含有盐水(10mL)的分液漏斗中，产物用CH₂Cl₂(10mL，3x)萃取。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥并减压浓缩。得到的残渣再溶解于MeOH(1.0mL)中并向该溶液中加入哌嗪(0.5g，5.8mmol)。在室温下搅拌12h后，将反应倒入含有饱和NaHCO₃溶液(10mL)的分液漏斗中，产物用Et₂O(10mL，3x)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL，2x)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到橙色油，其无需进一步纯化而使用。由粗制哌嗪(0.25mmol[来自前面步骤的理论产率])、DSC(64mg，0.25mmol)和NMM(0.082mL，0.75mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈黄色固体的标题化合物(49mg，42％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ9.95(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),3.78(bs,2H),3.66(bs,2H),3.28(s,2H),2.84(bs,4H),2.75(bs,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.46,168.73,151.17,135.68,131.25(q,J＝33.1Hz),130.37,126.63,124.31(q,J＝273Hz),122.01(q,J＝3.7Hz),118.46(q,J＝3.9Hz),62.72,53.44,46.04,45.57,26.34；针对C₁₈H₁₈ClF₃N₄O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：463.0996，实测463.0989。
实施例37：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-溴-2-苯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

向密封的管中加入4-溴-2-氟苯甲醛(1.0g，5.0mmol，1.0当量)、苯酚(470mg，5.0mmol，1.0当量)、K₂CO₃(691mg，5.0mmol，1.0当量)和DMA(10mL)。将反应加热至150℃并搅拌4h。在冷却至室温后，将反应混合物倒入含有盐水(250mL)的分液漏斗中，并用Et₂O(250mL，3x)萃取产物。将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，并减压浓缩。剩余的残余物无需进一步纯化而用于后续步骤。向搅拌的粗醛(610mg，2.2mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(451mg，2.42mmol，1.1当量)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)₃(699mg，3.30mmol，1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后加入NaOH水溶液(20mL，1.0M)来猝灭。将双相混合物剧烈搅拌30min，并倒入含有盐水(100mL)的分液漏斗中。将产物用CH₂Cl₂(100mL，3x)萃取，将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，并减压浓缩，得到粗制的无色油，其无需进一步纯化而使用。向0℃的搅拌的粗制哌嗪(290mg，0.65mmol，1.0当量)和NMM(0.42mL，3.9mmol，6.0当量)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中逐滴加入TMS-I(0.28mL，1.95mmol，3.0当量)。1h后，反应混合物用MeOH(1.0mL)猝灭，在N₂流下浓缩。残余物再溶解于CH₂Cl₂(10mL)中，并减压浓缩，得到粗制油，其无需进一步纯化而使用。由脱保护的胺(0.65mmol[来自前一步的理论产率])、DSC(183mg，0.72mmol)和NMM(0.24mL，2.2mmol，3.0当量)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(50％EtOAc/己烷，1％TEA)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(143mg，45％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.34–7.30(m,3H),7.24(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,2H),3.57(bs,2H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),2.79(s,4H),2.51(d,J＝ 5.5Hz,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.64,157.85,156.69,151.11,133.03,130.75,128.82,127.61,124.34,123.19,122.18,118.97,56.52,52.96,52.88,45.92,45.41,26.34；针对C₂₂H₂₂BrN₃O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：488.0821，实测488.0820。
实施例38：吗啉-4-甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

由吗啉(200mg，2.2mmol)、DSC(570mg，2.2mmol)和NMM(0.74mL，6.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(60％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(400mg，78％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ3.73(t,J＝4.9Hz,4H),3.63(bs,2H),3.50(bs,2H),2.81(s,4H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.51,151.25,67.10,66.89,45.81,45.69,26.33；针对C₉H₁₂N₂O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：229.0824，实测229.0819。
实施例39：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3R)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯

由(R)-3-苄氧基-吡咯烷(76mg，0.36mmol)、DSC(91mg，0.36mmol)和NMM(0.12mL，1.1mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(95mg，84％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.37–7.27(m,5H),4.55–4.47(m,2H),4.23–4.15(m,1H),3.73–3.52(m,4H),2.79(s,4H),2.18–2.08(m,1H),2.00(m,1H)；¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.72,150.55,150.48,138.47,129.37,128.72,128.71,128.52,78.36,77.07,71.91,71.85,53.34,52.14,46.48,45.26,32.41,31.24,26.34；针对C₁₆H₁₈N₂O₅[M+H]⁺ 计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：319.1294，实测319.1288。
实施例40：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(3S)-3-(苄氧基)吡咯烷-1-甲酸酯

由(S)-3-苄氧基-吡咯烷(120mg，0.56mmol)、DSC(140mg，0.56mmol)和NMM(0.19mL，1.7mmol)按照程序A合成标题化合物。通过快速色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的标题化合物(160mg，90％)。针对(S)-39的NMR与(R)-39的相同；针对C₁₆H₁₈N₂O₅[M+H]⁺计算的HRMS(ESI-TOF+)m/z：319.1294，实测319.1288。
实施例41：3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：1-(苄氧基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮的制备

向搅拌的3-甲基二氢呋喃-2,5-二酮(1.09g，9.55mmol，1.0当量)和N-甲基吗啉(1.93g，19.1mmol，2.0当量)在无水甲苯(50mL)中的溶液中加入邻苄基羟胺盐酸盐(1.52g，9.55mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌30min，然后加热至回流并共沸去除水。2h后，向反应混合物中加入冰醋酸(1.0mL)。回流6h后，使反应冷却至室温，并用EtOAc(3x 200mL)从饱和NaHCO₃(200mL)中萃取产物。将合并的有机层用无 水MgSO₄干燥并在真空下浓缩。粗产物通过SiO₂色谱法(40％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.44g，6.56mmol，69％)：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.46(t,J＝4.81Hz,2H),7.41–7.32(m,3H),5.11(s,2H),2.82(dd,J＝8.96,17.69Hz,1H),2.78–2.69(m,1H),2.19(dd,J＝3.93,17.74Hz,1H),1.24(d,J＝7.29Hz,3H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ175.05,170.97,133.64,130.44,129.84,128.89,78.84,34.15,32.35,17.10.
步骤2：1-羟基-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮的制备

在配备有橡胶隔片的小瓶中，在N₂下将1-(苄氧基)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮(0.456mmol，1.0当量)溶解于EtOAc:MeOH(5.0mL)的1:1混合物中。向该溶液中加入10％Pd/C(20mg)，并用H₂(g)吹扫小瓶。将反应混合物在H₂(1atm，气球)下搅拌2h。随后用N₂对反应小瓶进行吹扫，并将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用EtOAc:MeOH(1:1)洗脱。将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(100mg，0.46mmol)，其无需进一步纯化而使用于后续步骤。
步骤3：4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯的制备

向0℃和N₂下搅拌的三光气(460mg，1.56mmol，0.5当量)在无水CH₂Cl₂(25mL)中的溶液中加入吡啶(0.25mL，3.11mmol，1.0当量)。搅拌5min后，在15min内分小份加入1-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪(3.11mmol，1.0当量)。将反应混合物搅拌1h，然后使之升温至室温。再搅拌4h后，用冷HCl(10mL，1.0N)将反应混合物猝灭，并将产物用CH₂Cl₂(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(2x 20mL)洗涤，用 无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。粗制4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯无需进一步纯化而使用。
步骤4：3-甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

向搅拌的4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯(50mg，0.13mmol，1.0当量)和1-羟基-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮(34mg，0.26mmol，2.0当量)在无水CH₂Cl₂(5.0mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(29μL，0.26mmol，2.0当量)和催化DMAP(～2mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在N₂流下浓缩。通过SiO₂制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(57mg，0.12mmol，92％)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.46Hz,4H),7.26(d,J＝8.39Hz,4H),4.23(s,1H),3.63(bs,2H),3.51(bs,2H),3.04–2.91(m,2H),2.49–2.36(m,5H),1.40(d,J＝7.02Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ173.33,169.25,150.30,139.98,133.13,128.97,128.94,74.32,51.00,50.92,45.06,44.55,33.73,32.18,16.72；针对[M+H]⁺C₂₃H₂₃Cl₂N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：476.1138，实测476.1140。
实施例42：3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由1-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.49Hz,4H),7.27(d,J＝8.36Hz,4H),4.24(s,1H),3.63(bs,2H),3.51(bs,2H),2.62(s,2H),2.43(bs,4H),1.39(s,6H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ176.62,169.29,150.88,140.44,133.62,129.43,129.40,74.80,51.43,45.52,45.02,41.44,38.56,26.00；针对[M+H]⁺C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：490.1295，实测490.1292。
实施例43：2,5-二氧代-3-丙基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由1-羟基-3-丙基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3-丙基二氢呋喃-2,5-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代-3-丙基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.51Hz,4H),7.26(d,J＝8.41Hz,4H),4.23(s,1H),3.63(bs,2H),3.51(bs,2H),2.93–2.86(m,2H),2.49–2.39(m,5H),1.93–1.86(m,1H),1.63–1.56(m,1H),1.51–1.36(m,2H),0.95(t,J＝7.31Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ172.79,169.46,150.29,139.98,133.12,128.95,128.93,74.31,50.99,50.91,45.04,44.55,36.98,33.12,31.58,19.49,13.65；针对[M+H]⁺C₂₅H₂₇Cl₂N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：504.1451，实测504.1455。
实施例44：2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由1-羟基-3-苯基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41–7.34(m,2H),7.34–7.24(m,11H),4.23(s,1H),4.14–4.04(m,1H),3.65(bs,2H),3.54(bs,2H),3.28(dd,J＝9.52,18.34Hz,1H),2.85(dd,J＝4.18,18.35Hz,1H),2.43(bs,4H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ171.18,169.42,150.75,140.44,133.63,129.76,129.44,129.42,128.67,128.03,74.79,51.48,51.41,45.62,45.11,43.78,35.52；针对[M+H]⁺C₂₈H₂₅Cl₂N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：538.1295，实测538.1295。
实施例45：1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由2-羟基六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(其本身由六氢异苯并呋喃-1,3-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和4-(双(4- 氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝7.79Hz,4H),7.34(d,J＝7.42Hz,4H),4.32(s,1H),3.71(bs,2H),3.59(bs,2H),3.05(bs,1H),2.58(bs,1H),2.50(bs,4H),2.34(d,J＝12.61Hz,1H),2.09–1.90(m,3H),1.61–1.50(m,3H),1.45–1.36(m,1H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ173.27,170.80,151.35,151.14,140.46,133.60,129.41,74.79,51.45,45.47,45.02,37.96,25.77,24.93,23.96,21.75；针对[M+H]⁺C₂₆H₂₇Cl₂N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：516.1451，实测516.1453。
实施例46：2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2-((苄氧基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备

在0℃下向氮气下搅拌的2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸(1.1g，6.3mmol，1.0当量)、邻苄基羟胺盐酸盐(1.1g，6.9mmol，1.1当量)和N-甲基吗啉(0.74mL，6.9mmol，1.0当量)在无水CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中加入EDCI(1.3g，6.9mmol，1.1当量)。搅拌1h后，使反应混合物升温至室温并且再搅拌4h。用冰冷的5％HCl水溶液(100mL)猝灭反应，用CH₂Cl₂(3x 100mL)萃取产物。合并的有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗制(2-((苄氧基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，其无需进一步纯化而用于后续步骤。
步骤2：2-氨基-N-(苄氧基)乙酰胺的制备

向HCl溶液(5mL，4N，在1,4-二氧己环中)中加入来自步骤1的(2-((苄氧基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在室温下搅拌1h。产物在N₂流下浓缩随后减压浓缩。剩余的残余物2-氨基-N-(苄氧基)乙酰胺无需进一步纯化而用于后续步骤。
步骤3：3-(苄氧基)咪唑烷-2,4-二酮的制备

在室温下向粗制2-氨基-N-(苄氧基)乙酰胺(665mg，3.69mmol，1.0当量)和N-甲基吗啉(0.81mL，7.38mmol，2.0当量)在无水CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(659mg，4.06mmol，1.1当量)。搅拌过夜后，将反应混合物倒入含有冰冷的5％HCl水溶液(50mL)的分液漏斗中，并且用CH₂Cl₂(3x 50mL)萃取产物。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。剩余的残余物通过SiO₂快速色谱法(EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的3-(苄氧基)咪唑烷-2,4-二酮：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.51–7.46(m,2H),7.41–7.34(m,3H),6.44(s,1H),5.12(s,2H),3.86(s,2H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ166.48,155.48,134.10,130.74,130.32,129.44,80.33,45.28.
步骤4：3-羟基咪唑烷-2,4-二酮的制备

在配备有橡胶隔膜的小瓶中，在N₂下将3-(苄氧基)咪唑烷-2,4-二酮(298mg，1.45mmol，1.0当量)溶解在EtOAc:MeOH(5.0mL)的1:4混合物中。向该溶液中加入10％Pd/C(50mg)，并用H₂(g)吹扫小瓶。将反应混合物在H₂(1atm，气球)下搅拌2h或者直到根据TLC判断起始材 料已经完全消耗。随后用N₂对反应小瓶进行吹扫，并将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用MeOH洗脱。将滤液减压浓缩，得到粗制3-羟基咪唑烷-2,4-二酮，其无需进一步纯化而使用于后续步骤。
步骤5：2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
使用4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯(50mg，0.13mmol)和3-羟基咪唑烷-2,4-二酮(30mg，0.26mmol)，按照实施例41步骤4的程序制备标题化合物。注意：使用无水DMF代替CH₂Cl₂作为反应溶剂。通过SiO₂制备型TLC(50％EtOAc/己烷，3％MeOH)纯化粗产物得到呈白色固体的2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(44mg，73％)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.41Hz,4H),7.27(d,J＝8.19Hz,4H),5.98(s,1H),4.24(s,1H),4.07(bs,2H),3.65(bs,2H),3.53(bs,2H),2.43(bs,4H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ165.69,153.87,151.62,140.82,134.07,129.88,129.83,75.20,51.87,51.80,46.05,45.50,45.45；针对[M+H]⁺C₂₁H₂₀Cl₂N₄O₄计算的HRMS(ESI)m/z：463.0934，实测463.0934。
实施例47：4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由3-羟基-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮(其本身由2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸按照实施例46步骤1、2、3和4的代表性程序制备)和4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-羰基氯按照实施例41步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(注意：在步骤5中使用无水DMF代 替CH₂Cl₂作为反应溶剂)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.30(d,J＝8.50Hz,4H),7.26(d,J＝7.30Hz,4H),5.86(s,1H),4.22(s,1H),4.02(bs,1H),3.63(bs,2H),3.51(bs,2H),2.41(bs,4H),2.31–2.23(m,1H),1.06(d,J＝6.93Hz,3H),1.00(d,J＝5.74Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ167.00,152.84,150.74,139.98,133.19,129.00,128.96,74.36,60.78,51.04,50.95,45.14,44.59,30.19,18.52,16.19；针对[M+H]⁺C₂₄H₂₆Cl₂N₄O₄计算的HRMS(ESI)m/z：505.1404，实测505.1402。
实施例48：2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯

按照实施例41步骤3和4的代表性程序，直接由3-羟基咪唑烷-2,4-二酮(其本身如实施例46步骤1、2、3和4所述制备)和可商购获得的4-(4-氯苯乙基)哌啶合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯(注意：在步骤5中使用无水DMF代替CH₂Cl₂作为反应溶剂)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.24(d,J＝8.29Hz,2H),7.09(d,J＝8.25Hz,2H),6.30(s,1H),4.20(d,J＝12.91Hz,1H),4.11–4.04(m,3H),2.98(t,J＝12.42Hz,1H),2.86(t,J＝12.26Hz,1H),2.63–2.58(m,2H),1.78(d,J＝12.73Hz,2H),1.61–1.54(m,2H),1.53–1.43(m,1H),1.37–1.22(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ165.97,154.26,151.75,141.35,132.38,130.46,129.35,46.57,45.66,45.54,38.64,35.72,33.01,32.54,32.23；针对[M+H]⁺C₁₇H₂₀ClN₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：366.1215，实测366.1206。
实施例49：3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯

向搅拌的2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯(实施例48，6.5mg，0.02mmol，1.0当量)在CH₃CN(2mL)中的溶液中加入碘甲烷(5.6μL，0.09mmol，5.0当量)，随后加入Cs₂CO₃(8.0mg，0.024mmol，1.2当量)。搅拌4h后，将反应混合物倒入含有盐水(25mL)的分液漏斗中，用CH₂Cl₂(3x 25mL)萃取产物。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过SiO₂制备型TLC(25％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈灰白色固体的标题化合物(4.0mg，59％)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.25(d,J＝8.33Hz,2H),7.09(d,J＝8.25Hz,2H),4.21(d,J＝14.06Hz,1H),4.10(d,J＝12.53Hz,1H),3.97(s,2H),3.02(s,3H),2.98(t,J＝12.70Hz,1H),2.86(t,J＝12.38Hz,1H),2.62–2.59(m,2H),1.78(d,J＝12.95Hz,2H),1.60–1.54(m,2H),1.52–1.44(m,1H),1.39–1.23(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ164.85,153.11,151.82,141.38,132.39,130.46,129.35,50.67,46.55,45.66,38.67,35.76,33.02,32.55,32.24,31.11；针对[M+H]⁺C₁₈H₂₂ClN₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：380.1372，实测380.1388。
实施例50：3-苄基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯

向搅拌的2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯(实施例48，9.5mg，0.026mmol，1.0当量)在CH₃CN(2mL)中的溶液中加入苄基溴(9.0mg，0.052mmol，2.0当量)，随后加入Cs₂CO₃(10mg，0.031 mmol，1.2当量)。搅拌12h后，将反应混合物倒入含有盐水(25mL)的分液漏斗中，用CH₂Cl₂(3x 25mL)萃取产物。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过SiO₂制备型TLC(20％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈无色油的3-苄基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-氯苯乙基)哌啶-1-甲酸酯(8.7mg，74％)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.39–7.31(m,3H),7.26(t,J＝8.76Hz,4H),7.10(d,J＝8.27Hz,2H),4.58(s,2H),4.23(d,J＝12.62Hz,1H),4.12(d,J＝13.27Hz,1H),3.82(s,2H),2.99(t,J＝12.76Hz,1H),2.87(t,J＝12.39Hz,1H),2.63–2.59(m,2H),1.79(d,J＝12.92Hz,2H),1.61–1.56(m,2H),1.54–1.44(m,1H),1.40–1.23(m,2H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ164.08,152.31,150.95,140.51,134.49,131.52,129.60,129.13,128.48,128.39,128.08,47.15,47.10,45.71,44.82,37.81,34.91,32.15,31.71,31.39；针对[M+H]⁺C₂₄H₂₆ClN₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：456.1685，实测456.1699。
实施例51：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯

向50-mL圆底烧瓶中装入1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(200mg，1.56mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(799mg，3.12mmol，2.00当量)、三乙胺(315mg，3.11mmol，2.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生139mg(33％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-乙酰基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.57-3.69(m,8H),2.84(s, 4H),2.13(s,3H).LCMS(ESI,m/z):270[M+H]⁺.
实施例52：3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由1-羟基-3,3-二甲基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3,3-二甲基二氢呋喃-2,5-二酮按照实施例41步骤1和2制备)和可商购获得的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.93–6.88(m,2H),6.87–6.82(m,2H),3.78(bs,2H),3.77(s,3H),3.67(bs,2H),3.11(bs,4H),2.64(s,2H),1.41(s,6H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ176.63,169.30,155.01,150.93,145.54,119.65,114.95,55.95,51.07,45.55,45.12,41.45,38.58,26.01；针对[M+H]⁺C₁₈H₂₃N₃O₅计算的HRMS(ESI)m/z：362.1716，实测362.1726。
实施例53：1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由2-羟基六氢-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(其本身由六氢异苯并呋喃-1,3-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和可商购获得的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的1,3-二氧代六氢-1H-异吲哚-2(3H)-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.90(d,J ＝8.79Hz,2H),6.87–6.83(m,2H),3.78(bs,2H),3.77(s,3H),3.66(bs,2H),3.10(bs,4H),2.99(p,J＝7.47Hz,0.83H),2.52(bs,1.17H),2.27(d,J＝11.86Hz,1.17H),1.99–1.86(m,3.17H),1.57–1.43(m,2.83H),1.34(t,J＝10.86Hz,1.17H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ173.26,170.79,154.99,151.40,145.57,119.64,114.94,55.95,51.07,45.50,45.11,37.98,25.78,24.94,23.98,21.77；针对[M+H]⁺C₂₀H₂₅N₃O₅计算的HRMS(ESI)m/z：388.1867，实测388.1883。
实施例54：2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由1-羟基-3-苯基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮按照实施例41步骤1和2的代表性程序制备)和可商购获得的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.42–7.37(m,2H),7.36–7.29(m,3H),6.93–6.89(m,2H),6.87–6.84(m,2H),4.12(bs,1H),3.82(bs,2H),3.77(s,3H),3.70(bs,2H),3.31(dd,J＝9.54,18.35Hz,1H),3.12(bs,4H),2.88(dd,J＝4.30,18.35Hz,1H)；¹³C NMR(126MHz,氯仿-d)δ169.43,155.04,150.81,145.53,129.76,128.68,128.05,119.68,114.96,55.95,51.09,45.65,45.19,43.79,35.53；针对[M+H]⁺C₂₂H₂₃N₃O₅计算的HRMS(ESI)m/z：410.1716，实测410.1725。
实施例55：4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯

直接由3-羟基-5-异丙基咪唑烷-2,4-二酮(其本身由2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸按照实施例46步骤1、2、3和4的代表性程序制备)和可商购获得的1-(4-甲氧基苯基)哌嗪按照实施例41步骤3和4的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的4-异丙基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ6.91–6.88(m,2H),6.86–6.83(m,2H),6.58(s,1H),4.06–4.03(m,1H),3.79(bs,2H),3.77(s,3H),3.67(bs,2H),3.10(bs,4H),2.28(s,1H),1.08(d,J＝6.95Hz,3H),1.02(d,J＝5.37Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ168.05,155.42,154.15,151.71,145.94,120.06,115.38,61.70,56.39,51.49,46.03,45.56,31.09,17.08；针对[M+H]⁺C₁₈H₂₄N₄O₅计算的HRMS(ESI)m/z：377.1819，实测377.1838。
实施例56：3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

向搅拌的2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(实施例46，20mg，0.043mmol，1.0当量)在CH₃CN(2mL)中的溶液中加入碘甲烷(13μL，0.22mmol，5.0当量)，随后加入Cs₂CO₃(17mg，0.052mmol，1.2当量)。搅拌4h后，将反应混合物倒入含有盐水(25mL) 的分液漏斗中，用CH₂Cl₂(3x 25mL)萃取产物。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥并在真空下浓缩。通过SiO₂制备型TLC(25％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈灰白色固体的3-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基4-(双(4-氯苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(17mg，83％)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.43Hz,4H),7.26(d,J＝8.44Hz,4H),4.23(s,1H),3.96(s,2H),3.63(bs,2H),3.52(bs,2H),3.01(s,3H),2.42(bs,4H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ164.75,152.96,151.75,140.87,134.03,129.86,129.84,75.22,51.89,51.82,50.64,46.01,45.43,31.11；针对[M+H]⁺C₂₂H₂₂Cl₂N₄O₄计算的HRMS(ESI)m/z：477.1091，实测477.1108。
实施例57：二甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯

按照实施例41步骤4的代表性程序，由可商购获得的二甲基氨基甲酰氯和可商购获得的1-羟基吡咯烷-2,5-二酮制备呈白色固体的标题化合物：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ3.07(s,3H),2.97(s,3H),2.79(s,4H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ170.77,152.31,38.57,37.01,26.32；针对[M+H]⁺C₇H₁₀N₂O₄计算的HRMS(ESI)m/z：187.0713，实测187.0721。
实施例58：二甲基氨基甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯

按照实施例41步骤4的代表性程序，由可商购获得的二甲基氨基甲酰氯和3-羟基咪唑烷-2,4-二酮(其本身如实施例46步骤1、2、3和4所述制备)制备标题化合物(注意：使用无水DMF代替CH₂Cl₂作为反应溶剂)，得到呈白色固体的二甲基氨基甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ6.26(s,1H),4.08(s,2H),3.10(s,3H),3.01(s,3H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ165.92,154.20,152.89,45.53,38.68, 37.04；针对[M+H]⁺C₆H₉N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：188.0666，实测188.0663。
实施例59：二甲基氨基甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯

按照实施例41步骤4的代表性程序，由可商购获得的二甲基氨基甲酰氯和1-羟基-3-苯基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮制备(实施例44))制备呈白色固体的标题化合物：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.37(t,J＝7.40Hz,2H),7.34–7.26(m,3H),4.13–4.07(m,1H),3.29(dd,J＝9.55,18.36Hz,1H),3.09(s,3H),3.00(s,3H),2.84(dd,J＝3.88,18.37Hz,1H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ171.77,170.06,152.38,137.56,130.17,129.06,128.52,44.20,38.63,37.06,35.89；针对[M+H]⁺C₁₃H₁₄N₂O₄计算的HRMS(ESI)m/z：263.1026，实测263.1017。
实施例60：哌啶-1-甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯

按照实施例41步骤3和4的代表性程序，由1-羟基-3-苯基吡咯烷-2,5-二酮(其本身由3-苯基二氢呋喃-2,5-二酮制备(实施例44))和可商购获得的哌啶制备标题化合物，得到呈白色固体的哌啶-1-甲酸2,5-二氧代-3-苯基吡咯烷-1-基酯：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,3H),4.11–4.07(m,1H),3.59(bs,2H),3.47(bs,2H),3.29(dd,J＝9.54,18.34Hz,1H),2.84(dd,J＝3.97,18.32Hz,1H),1.63(bs,6H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ171.84,170.09,151.29,137.59,130.16,129.03,128.52,47.26,46.51,44.22,35.94,26.34,26.04,24.75；针对[M+H]⁺C₁₆H₁₈N₂O₄计算的HRMS(ESI)m/z：303.1339，实测303.1349。
实施例61：哌啶-1-甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯

按照实施例41步骤3和4的代表性程序，直接由3-羟基咪唑烷-2,4-二酮(其本身如实施例46步骤1、2、3和4所述制备)和哌啶合成标题化合物，得到呈白色固体的哌啶-1-甲酸2,5-二氧代咪唑烷-1-基酯(注意：在步骤5中使用无水DMF代替CH₂Cl₂作为反应溶剂)：¹H NMR(600MHz,氯仿-d)δ6.30(s,1H),4.07(s,2H),3.58(bs,2H),3.46(bs,2H),1.64(bs,6H)；¹³C NMR(151MHz,氯仿-d)δ166.00,154.33,151.81,47.26,46.42,45.54,26.30,26.02,24.70；针对[M+H]⁺C₉H₁₃N₃O₄计算的HRMS(ESI)m/z：228.0979，实测228.0990。
实施例62：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氟-4-吗啉代苄基)-哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(2-氟-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

在N₂下向装备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中装入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(445mg，2.39mmol)。将固体溶解在10mL无水二氯甲烷(DCM)中并在室温(rt)下搅拌。加入2-氟-4-吗啉代苯甲醛(500mg，2.39mmol)，随后加入分子筛(440mg，8-12目珠粒)。使反应在室温下继续搅拌1h。在该时间点，加入NaBH(OAc)₃(557mg，2.63mmol，1.10当量)。通过薄层色谱法监测反应中醛的消失。15h后，用饱和NaHCO₃(15mL)猝灭反应。加入DCM(15mL)后，将混合物分配到两相中。水相用DCM(15mL)萃取两次。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。 将粗混合物加到含有24g硅胶和DCM的色谱柱上。梯度溶剂使用100％DCM至在DCM中的10％MeOH，得到833mg(92％)呈淡黄色固体的4-(2-氟-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(t,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝13.0Hz,1H),3.90–3.85(m,4H),3.53(s,2H),3.43(bs,4H),3.20–3.15(m,4H),2.41(bs,4H),1.46(s,9H).
步骤2：4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉的制备

向装备有磁力搅拌棒的100-mL圆底烧瓶中装入4-(2-氟-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(819mg，2.16mmol)和DCM(14mL)。将所得溶液冷却至0℃。通过注射器加入盐酸(3.2mL，4N，在二氧杂环己烷中)。除去冰浴，将所得浑浊悬浮液在室温下搅拌过夜。20h后，将白色悬浮液转移到250-mL锥形瓶(Erlenmeyer flask)中并与饱和Na₂CO₃水溶液(30mL)、H₂O(20mL)和DCM(30mL)搅拌30min。分离各层，水层用DCM(30mL)萃取两次。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)洗涤，合并，用无水Na₂SO₄干燥，并浓缩。所得黄色油在24g硅胶柱上使用梯度(100％DCM至90％DCM/10％MeOH，含有2M NH₃)层析，得到呈黄色油的4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉(580mg，96％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(t,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝13Hz,1H)3.90–3.80(m,4H),3.49(d,J＝14.5Hz,2H),3.20–3.10(m,4H),2.92–2.88(m,4H),2.44(bs,4H),1.64(s,1H).
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氟-4-吗啉代苄基)-哌嗪-1-甲酸酯的制备

在氮气下向装备有磁力搅拌棒的10-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)吗啉(26mg，0.095mmol)和DCM(1.5mL)。将所得悬浮液冷却至0℃，通过注射器加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA,33uL，2.0当量)，随后加入N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC,36mg，0.14mmol，85％纯)。除去冰浴，将悬浮液在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，并将所得的油加到含有12g硅胶和DCM的色谱柱。梯度溶剂使用100％DCM至10％MeOH in DCM，得到38mg(96％)呈无定形白色粉末的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氟-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(t,J＝8.5Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.49(dd,J＝13.0,2.4Hz,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,4H),3.61–3.53(m,2H),3.57–3.42(m,4H),3.45(s,2H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),2.75(s,4H),2.45(s,4H).LCMS(ESI,m/z):443.1[M+Na]⁺.
实施例63：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲基-4-吗啉代苯甲醛合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-吗啉代苄基)-哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.90–3.79(m,4H),3.68–3.46(m,4H),3.43(s,2H),3.20–3.10(m,4H),2.81(s,4H),2.55–2.41(m,4H),2.34(s,3H).LCMS(ESI,m/z):417.1[C₂₁H₂₈N₄O₅]⁺.
实施例64：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯苯甲醛合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34–7.22(m,4H),3.64(s,2H),3.51(s,4H),2.81(s,4H),2.50(s,4H).LCMS(ESI,m/z):352.1[C₁₆H₁₈ClN₃O₄]⁺.
实施例65：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-溴-2-(哌啶-1-基)苯甲醛的制备

向装备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-氟苯甲醛(200mg，0.939mmol)。将固体溶解于10mL DMSO中。加入哌啶(116μL，1.56mmol)和K₂CO₃(204mg，2.20mmol)，剧烈搅拌反应混合物并加热至120℃。3h后，将反应混合物用CH₂Cl₂(100mL)稀释并用盐水洗涤(3X)。有机物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗混合物加到含有24g硅胶的色谱柱上。梯度溶剂使用100％己烷至在己烷中的20％EtOAC，得到4-溴-2-(哌啶-1-基)苯甲醛(264mg，92％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.24–10.18(m,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),3.11–3.03(m,4H),1.84–1.72(m,4H),1.71–1.60(m,2H).LCMS(ESI,m/z):268.0[C₁₂H₁₄BrNO]⁺.
步骤2：4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

按照实施例62步骤1的代表性程序，直接由4-溴-2-(哌啶-1-基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈橙色泡沫的4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),3.50(s,2H),3.46–3.38(m,4H),2.93–2.81(m,4H),2.46–2.38(m,4H),1.78–1.63(m,4H),1.66–1.52(m,2H),1.48(s,9H).LCMS(ESI,m/z):438.1[C₂₁H₃₂BrN₃O₂]⁺.
步骤3：1-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪的制备

向装备有磁力搅拌棒的50-mL圆底烧瓶中装入4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.685mmol)。将固体溶解在10mL无水二氯甲烷(DCM)中，并加入N-甲基吗啉(207mg，2.01mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并在1min内逐滴加入碘代三甲基硅烷(164mg，0.822mmol)。在0℃下15min后，将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用饱和Na₂CO₃洗涤(3X)。有机物用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩，得到1-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪,其无需进一步纯化而使用。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.17(dt,J＝7.0,3.1Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),3.74–3.66(m,4H),3.37–3.31(m,2H),2.89–2.81(m,4H),2.74–2.67(m,4H),2.33–2.14(m,6H).LCMS(ESI,m/z):338.1[C₁₆H₂₄BrN₃]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例62步骤3的代表性程序，直接由1-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪合成标题化合物，得到呈白色固体的4-(4-溴-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36–7.29(m,1H),7.21–7.14(m,2H),3.68–3.56(m,2H),3.56–3.48(m,4H),2.88–2.75(m,8H),2.53(t,J＝5.1Hz,4H),1.76–1.65(m,4H),1.63–1.52(m,2H).LCMS(ESI,m/z):479.1[C₂₁H₂₇BrN₄O₄]⁺.
实施例66：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.24–7.17(m,2H),3.89–3.78(m,4H),3.62(d,J＝12.3Hz,4H),3.52(s,2H),2.94–2.85(m,4H),2.81(s,4H),2.59(s,4H).LCMS(ESI,m/z):481.1[C₂₀H₂₅BrN₄O₅]⁺.
实施例67：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲氧基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲氧基-4-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲氧基-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.51–6.39(m,2H),3.89–3.83(m,4H),3.81(s,3H),3.74–3.69(m,2H),3.66(s,2H),3.63–3.57(m,2H),3.21–3.13(m,4H),2.81(s,4H),2.70–2.61(m,4H).LCMS(ESI,m/z):206.1[C₁₂H₁₆NO₂]⁺.
实施例68：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.44–6.27(m,2H),3.63–3.56(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.40(s,2H),3.31–3.24(m,4H),2.81(s,4H),2.53–2.43(m,4H),2.33(s,3H),2.03–1.92(m,4H).LCMS(ESI,m/z):423.2[M+Na]⁺.
实施例69：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),3.90–3.82(m,4H),3.64(d,J＝5.8Hz,2H),3.60–3.48(m,4H),2.96(t,J＝4.5Hz,4H),2.85(s,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H).LCMS(ESI,m/z):437.1[C₂₀H₂₅ClN₄O₅]⁺.
实施例70：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的4–甲氧基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(d,J＝8.6Hz,2H),6.89–6.82(m,2H),3.80(s,3H),3.67–3.61(m,2H),3.55–3.46(m,4H),2.82(s,4H),2.55–2.42(m,4H).LCMS(ESI,m/z):348.1[M+H]⁺.
实施例71：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得 的4–甲基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22–7.18(m,2H),7.15–7.12(m,2H),3.67–3.61(m,2H),3.55–3.48(m,4H),2.82(s,4H),2.56–2.43(m,4H),2.34(s,3H).LCMS(ESI,m/z):332.1[M+H]⁺.
实施例72：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30–7.20(m,1H),7.03–6.93(m,2H),3.64(s,2H),3.50(s,4H),3.25–3.16(m,4H),2.82(s,4H),2.50(s,4H),1.99–1.87(m,4H).LCMS(ESI,m/z):465.1[C₂₀H₂₅BrN₄O₄]⁺.
实施例73：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的2-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44-7.40(m,1H),7.30–7.25(m,2H),7.14–7.07 (m,2H),3.87–3.81(m,4H),3.65–3.59(m,4H),3.54–3.47(m,2H),3.02–2.90(m,4H),2.83(s,4H),2.59–2.52(m,4H).LCMS(ESI,m/z):403.2[M+H]⁺.
实施例74：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.85–6.76(m,2H),3.66–3.59(m,2H),3.50(s,4H),3.24–3.16(m,4H),2.80(s,4H),2.48(t,J＝5.1Hz,4H),1.98–1.88(m,4H).LCMS(ESI,m/z):420.1[C₂₀H₂₅ClN₄O₄]⁺
实施例75：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.04–6.84(m,2H),6.60(t,J＝8.7Hz,1H),3.67–3.60(m,2H),3.56–3.49(s,2H),3.47–3.30(m,6H),2.82(s,4H),2.51–2.44(m,4H),2.05–1.84(m,4H).LCMS(ESI,m/z):405.2[M+H]⁺.
实施例76：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、吗啉(0.500g，5.74mmol，1.10当量)、碳酸钾(1.40g，10.1mmol，2.00当量)和DMSO(15mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，用H₂O(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.00g(74％产率)呈黄色固体的4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]⁺.
步骤2：4-[[4-(吗啉-4-基)-2(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.720g，3.86mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜,用H₂O(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将 有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.60g(97％产率)呈黄色油的4-[[4-(吗啉-4-基)-2(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]⁺.
步骤3：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.60g，3.73mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.10g，27.2mmol，7.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到1.00g(81％产率)呈黄色油的4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]吗啉(210mg，0.640mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(327mg，1.28mmol，2.00当量)、三乙胺(645mg，6.40mmol，10.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(500mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生286mg(95％产率) 呈黄色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(t,J＝4.8Hz,4H),3.54-3.66(m,6H),3.21(t,J＝4.6Hz,4H),2.84(s,4H),2.53(s,4H).LCMS(ESI,m/z):471[M+H]⁺.
实施例77：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.850g，4.24mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H₂O(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到1.70g(99％产率)呈黄色油的(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):444[M+H]⁺.
步骤2：4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(2S)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，3.83mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，8.70当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到1.00g(粗品)呈棕色油的4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):344[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(210mg，0.610mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(298mg，1.16mmol，2.00当量)、三乙胺(589mg，5.91mmol，10.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(500mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生285mg(96％产率)呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.01-7.04(m,1H),4.26(br,1H), 3.85(t,J＝4.8Hz,5H),3.54(s,2H),3.32-3.34(m,1H),3.16-3.22(m,4H),2.75-2.79(m,5H),2.61(d,J＝11.6Hz,1H),2.34(t,J＝5.8Hz,1H),2.18(t,J＝10.8Hz,1H),1.38(s,3H).LCMS(ESI,m/z):485[M+H]⁺.
实施例78：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.68–3.61(m,2H),3.58(s,2H),3.56–3.50(m,2H),3.35–3.24(m,4H),2.84(s,4H),2.60–2.52(m,4H),2.09–1.96(m,4H).LCMS(ESI,m/z):443.1[M+Na]⁺.
实施例79：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.800g，3.82 mmol，1.00当量)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.840g，4.20mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H₂O(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到1.40g(93％产率)呈白色固体的(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]⁺.
步骤2：4-(3-氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(2R)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，3.56mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，9.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到0.90g(86％产率)呈黄色油的4-(3-氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):294[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(200mg，0.680mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(262mg，1.02mmol，1.50当量)、三乙胺(345mg，3.41mmol，5.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(500mg)：在10min内 20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生191mg(65％产率)呈棕色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23(t,J＝8.6Hz,1H),6.63-6.67(m,1H),6.53-6.58(m,1H),4.27(br,1H),3.84(t,J＝4.8Hz,5H),3.51(s,2H),3.29-3.38(m,1H),3.11-3.17(m,4H),2.79-2.84(m,5H),2.65(d,J＝11.4Hz,1H),2.29-2.35(m,1H),2.14-2.22(m,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
实施例80：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.850g，4.24mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用H₂O(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压 浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到1.70g(99％产率)呈黄色油的(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):444[M+H]⁺.
步骤2：4-(4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(2R)-2-甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g，3.83mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(3.80g，33.3mmol，8.70当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到1.00g(粗品)呈黄色油的4-(4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):344[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(4-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉(200mg，0.580mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(224mg，0.870mmol，1.50当量)、三乙胺(294mg，2.91mmol，5.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生240mg (85％产率)呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.01-7.05(m,1H),4.28(br,1H),3.87(t,J＝4.8Hz,5H),3.57(s,2H),3.35(br,1H),3.20(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(s,5H),2.63(d,J＝11.7Hz,1H),2.33-2.38(m,1H),2.21(t,J＝10.4Hz,1H),1.39(d,J＝5.1Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):485[M+H]⁺.
实施例81：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-氯-6-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟苯甲醛(8.00g，50.5mmol，1.00当量)、吗啉(6.60g，75.8mmol，1.50当量)、碳酸钾(17.4g，126mmol，2.50当量)和二甲基亚砜(50mL)。将所得溶液在100℃下(油浴)搅拌3h，然后用H₂O(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，得到5.00g(44％)呈黄色固体的2-氯-6-(吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.34g，5.92mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol，0.910当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.42g，16.1mmol，2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用1,2-二氯乙烷(20mL)稀释。所得混合物用H₂O(2x 30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/2)层析，得到1.80g(77％产率)呈无色油的4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]⁺.
步骤3：4-[3-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.55mmol，1.00当量)和二氯甲烷(30mL)。将混合物冷却至0℃，然后在0℃下逐滴加入三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到0.990g(粗品)呈浅黄色油的4-[3-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[3-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(300mg，1.01mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，0.99当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(314mg，2.43mmol，2.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(301mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生108mg(24％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18-7.24(m,2H),7.08-7.11(m,1H),3.79-3.85(m,6H),3.45-3.57(m,4H),2.99(br,4H),2.82(br,4H),2.64(br,4H).LCMS(ESI,m/z):437[M+H]⁺.
实施例82：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：3-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3-氯-2-氟苯甲醛(3.00g，18.9mmol，1.00当量)、吗啉(2.50g，28.7mmol，1.52当量)、碳酸钾(6.50g，47.0mmol，2.49当量)和二甲基亚砜(30mL)。将所得溶液在油浴中于100℃搅拌3h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，将有机层合并，用H₂O(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/20)层析，得到1.40g(33％产率)呈黄色固体的3-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]⁺.
步骤2：4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.34g，5.94mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.37mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.42g，16.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用水(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到0.800g(34％产率)呈淡红色油的4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]⁺.
步骤3：4-[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.02mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。将混 合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到580mg(粗品)呈无色油的4-[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(290mg，0.980mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.02当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(314mg，2.43mmol，2.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(9/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(312mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生118mg(27％产率)呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.30(m,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),3.81-3.90(m,2H),3.50-3.81(m,10H),2.71-2.82(m,6H),2.53(br,4H).LCMS(ESI,m/z):437[M+H]⁺.
实施例83：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.88–6.71(m,3H),3.87–3.73(m,4H),3.61–3.54(m,2H),3.50–3.44(m,2H),3.43(s,2H),3.18–3.02(m,4H),2.75(s,4H),2.53–2.34(m,4H).LCMS(ESI,m/z):403.1[M+H]⁺.
实施例84：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和1H-吡唑合成标题化合物，得到呈不透明油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.76–7.70(m,1H),7.49–7.44(m,2H),7.37(ddd,J＝8.2,2.3,1.0Hz,1H),6.48–6.44(m,1H),3.62–3.55(m,2H),3.49–3.44(m,4H),2.82(s,4H),2.47–2.39(m,4H).LCMS(ESI,m/z):418.1[C₁₉H₂₀ClN₅O₄]⁺.
实施例85：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺合成标题化合物，得到呈澄清油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34–7.26(m,1H),6.93–6.81(m,2H),6.13(d,J＝6.6Hz,1H),4.60–4.49(m,1H),3.65(s,2H),3.51(s,4H),3.47–3.32(m,2H),3.19–3.06(m,2H),2.82(s,4H),2.57–2.44(m,4H),2.31(dq,J＝13.2,7.1,6.4Hz,1H),2.18(d,J＝2.3Hz,3H),1.93–1.80(m,1H).LCMS(ESI,m/z):478.2[C₂₂H₂₈ClN₅O₅]⁺.
实施例86：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯甲醛 (1.00g，3.86mmol，1.00当量)、2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.909g，4.24mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.32mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用H₂O(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.50g(85％产率)呈黄色油的2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):458[M+H]⁺.
步骤2：4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.50g，3.28mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到1.00g(85％产率)呈黄色油的4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):358[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(215mg，0.840mmol，1.50当量)、4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]吗啉(200mg，0.560mmol，1.00当量)、三乙胺(339mg，3.35mmol，6.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(380mg)： 在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生170mg(41％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.01-7.05(m,1H),3.85-3.89(m,4H),3.69(br,2H),3.55(s,2H),3.18-3.22(m,4H),2.81(s,4H),2.51(br,2H),2.29(s,2H),1.45(s,6H).LCMS(ESI,m/z):499[M+H]⁺.
实施例87：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(340mg，1.24mmol，1.00当量)、2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(264mg，1.23mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(789mg，3.72mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。反应混合物用H₂O(15mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙 酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到575mg(98％产率)呈浅黄色油的2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]⁺.
步骤2：4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入2,2-二甲基-4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.16mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩，得到430mg(粗品)呈浅黄色油的4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):374[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

50-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-[4-[(3,3-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉(190mg，0.510mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(261mg，1.02mmol，2.00当量)、乙腈(15mL)和三乙胺(257mg，2.54mmol，4.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(283mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生105mg(40％产率)呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基2,2-二甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.84(m,1H),6.73(s,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,4H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.49(s,2H),3.17(t,J＝4.8Hz,4H),2.80(s,4H),2.52(s,2H),2.29(s,2H),1.45(s,6H).LCMS(ESI,m/z):537[M+Na]⁺.
实施例88：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.800g，3.82mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.840g，4.20mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.40g，11.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜,用H₂O(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.40g(93％产率)呈白色固体的(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]⁺.
步骤2：4-(4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基)吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(2S)-4-[[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.40g，3.56mmol)、二氯甲烷(15mL)。在0℃下加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到0.900g(86％产率)呈无色油的4-(3-氟-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):294[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氟-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(200mg，0.680mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(262mg，1.02mmol，1.50当量)、三乙胺(345mg，3.41mmol，6.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生200.4mg(68％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氟-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22(t,J＝8.6Hz,1H),6.63-6.67(m,1H),6.53-6.58(m,1H),4.27(br,1H),3.83-3.87(m,5H),3.51(s,2H),3.34(br,1H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.81(s,5H),2.64 (d,J＝11.4Hz,1H),2.14-2.34(m,2H),1.37(d,J＝5.4Hz,3H).LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
实施例89：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲
基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氯-4-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.800g，3.54mmol，1.00当量)、(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.783g，3.91mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.26g，10.7mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜,用H₂O(30mL)稀释，用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到1.20g(74％产率)呈白色固体的(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]⁺.
步骤2：4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(2S)-4-[[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.93mmol，1.00当量)、三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h并减压浓缩， 得到0.910g(粗品)呈浅黄色油的4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):310[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-(3-氯-4-[[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]苯基)吗啉(300mg，0.970mmol，1.00当量)、MeCN(8mL)和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(497mg，1.94mmol，2.00当量)。加入三乙胺(490mg，4.84mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用5％柠檬酸溶液(20mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(140mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV220&254nm。纯化产生84.4mg(19％)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.33(m,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),4.31(br,1H),3.87(t,J＝4.4Hz,5H),3.56(br,2H),3.35-3.36(m,1H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),2.84(s,5H),2.68-2.75(m,1H),2.41(br,1H),2.25(br,1H),1.32-1.42(m,3H).LCMS(ESI,m/z):452[M+H]⁺.
实施例90：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(S)-2-甲基-4-(4-吗啉代-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-吗啉代-2-(三氟甲氧基)苯甲醛，按照实施例88步骤1的代表性程序合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):459[M+H]⁺.
步骤2：(S)-4-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉的制备

使用(S)-2-甲基-4-(4-吗啉代-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，按照实施例88步骤2的代表性程序合成标题化合物：LCMS(ESI,m/z):359[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

50-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入(S)-4-(4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吗啉(200mg， 0.560mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(284mg，1.11mmol，1.99当量)、乙腈(15mL)、三乙胺(280mg，2.77mmol，4.97当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(343mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生129mg(46％产率)呈灰白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2S)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.39(s,1H),6.80-6.84(m,1H),6.73(s,1H),4.36(br,1H),3.86(t,J＝4.9Hz,5H),3.66(br,3H),3.10-3.29(m,4H),2.95(s,5H),2.68(br,1H),2.09-2.35(m,2H),1.43(s,3H).LCMS(ESI,m/z):523[M+Na]⁺.
实施例91：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.90g，9.89mmol，1.00当量)、吗啉(1.30g，14.9mmol，1.51当量)、碳酸钾(3.45g，25.0mmol，2.52当量)和二甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在油浴中于100 ℃搅拌过夜，并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(2x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到1.06g(41％产率)呈黄色油的2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.86mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.650g，3.51mmol，0.91当量)和二氯甲烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.23g，10.5mmol，2.73当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用二氯甲烷(15mL)稀释。将有机层用H₂O(2x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到1.30g(78％产率)呈浅黄色油的4-[[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]⁺.
步骤3：4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.03mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。将混合物冷却至0℃。逐滴加入三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，在压力下浓缩，得到0.800g(粗品)呈浅黄色固体的 4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吗啉(329mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(256mg，1.98mmol，1.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后用H₂O(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/MeOH(95/5)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(303mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生132mg(28％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),3.84-3.87(m,4H),3.53-3.64(m,6H),2.95-2.98(m,4H),2.83(br,4H),2.55(br,4H).LCMS(ESI,m/z):471[M+H]⁺.
实施例92：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：5-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-氟苯甲醛(3.00g，18.9mmol，1.00当量)、吗啉(2.50g，28.7mmol，1.52当量)、碳酸钾(6.50g，47.0mmol，2.49当量)和DMSO(20mL)。将所得溶液在100℃下(油浴)搅拌过夜并用H₂O(50mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，得到3.24g(76％产率)呈棕色油的5-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]⁺.
步骤2：4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入5-氯-2-(吗啉-4-基)苯甲醛(1.60g，7.09mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.43mmol，0.910当量)和1,2-二氯甲烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.09g，19.3mmol，2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用 H₂O(50mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(2x 20mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到2.90g(粗品)呈黄色油的4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]⁺.
步骤3：4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备

向100mL圆底烧瓶中装入4-[[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.90g，7.32mmol，1.00当量)和二氯甲烷(35mL)。将混合物冷却至0℃并逐滴加入三氟乙酸(7mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，得到2.60g(粗品)呈浅黄色油的4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(300mg，1.01mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，0.99当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(314mg，2.43mmol，2.40当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(12/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(354mg)：在10min内20％ CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生176mg(40％产率)呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.20-7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(br,4H),3.52-3.75(m,6H),2.82-3.02(m,8H),2.54(br,4H).LCMS(ESI,m/z):437[M+H]⁺.
实施例93：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：3-氟-2-(吗啉-4-基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2,3-二氟苯甲醛(2.00g，14.1mmol，1.00当量)、吗啉(1.84g，21.1mmol，1.50当量)、碳酸钾(4.90g，35.4mmol，2.52当量)和二甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在100℃下(油浴)搅拌过夜并用H₂O(50mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/20)层析，得到0.840g(28％产率)呈黄色固体的3-氟-2-(吗啉-4-基)苯甲醛。¹H NMR 300MHz,(CDC1₃)δ10.54(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.18-7.34(m,2H),3.85 (br,4H),3.23(br,4H).LCMS(ESI,m/z):210[M+H]⁺.
步骤2：4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入3-氟-2-(吗啉-4-基)苯甲醛(0.500g，2.39mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(404mg，2.17mmol，0.91当量)和二氯甲烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.38g，6.51mmol，2.72当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用二氯甲烷稀释。所得混合物用H₂O(3x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到1.00g(粗品)呈无色油的4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]⁺.
步骤3：4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.64mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到0.600g(粗品)呈浅黄色油的4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[2-氟-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(200mg，0.717mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(183mg，0.715mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(225mg，1.74mmol，2.43当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(7/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(205mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生94.0mg(31％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.08-7.17(m,2H),6.97(t,J＝9.0Hz,1H),3.80(br,4H),3.50-3.67(m,6H),3.10(br,4H),2.83(br,4H),2.54(br,4H).LCMS(ESI,m/z):420[M+H]⁺.
实施例94：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-4-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29–7.25(m,1H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.81–6.76(m,1H),3.88–3.82(m,4H),3.67–3.50(m,6H),3.18–3.12(m,4H),2.82(s,4H),2.58–2.51(m,4H).LCMS(ESI,m/z):459.1[M+Na]⁺.
实施例95：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和4-氯-1H-吡唑合成标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.69–7.66(m,1H),7.49–7.43(m,2H),7.40(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.69–3.56(m,2H),3.55–3.43(m,4H),2.84(s,4H),2.55–2.39(m,5H).LCMS(ESI,m/z):452.0[C₁₉H₁₉Cl₂N₅O₄]⁺.
实施例96：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例79步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得 的2-氯-4-吗啉代苯甲醛和(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-4-{[2-氯-4-(吗啉-4-基)苯基]甲基}-2-甲基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.35(m,1H),6.88(d,J＝1.2Hz,1H),6.78-6.81(m,1H),4.31(br,1H),3.85(t,J＝4.8Hz,5H),3.22-3.60(m,3H),3.16(t,J＝4.8Hz,4H),2.82-2.95(m,1H),2.74(s,4H),2.57-2.69(m,1H),2.29-2.53(m,2H),1.30-1.69(m,3H).LCMS(ESI,m/z):473[M+Na]⁺.
实施例97：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol，1.00当量)、吡咯烷(1.34g，18.8mmol，1.49当量)、碳酸钾(4.34g，31.4mmol，2.49当量)和二甲基亚砜(20mL)。将所得溶液在油浴中于100℃搅拌过夜，然后用H₂O(20mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/15)层析，得到1.40g(53％产率)呈黄色固体的2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。¹H NMR 300MHz(CDC1₃)δ10.49(s,1H),7.20-7.25(m,1H),6.73-6.78(m,2H),3.14-3.19(m,4H),1.94-2.02(m,4H).LCMS(ESI,m/z):210[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.40g，6.68mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.13g，6.07mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.85g，18.2mmol，2.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用1,2-二氯乙烷(20mL)稀释。将所得溶液用H₂O(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)层析，得到1.95g(77％产率)呈黄色油的4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]⁺.
步骤3：1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备

向100mL圆底烧瓶中装入4-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.32mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。将混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到490mg(粗品)呈黄色油的1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入1-[[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪 (280mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(15/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(453mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生269mg(64％产率)呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-6-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.08-7.14(m,1H),6.93-7.01(m,2H),3.77(br,2H),3.44-3.57(m,4H),3.16-3.20(m,4H),2.79(br,4H),2.58(br,4H),1.86-1.95(m,4H).LCMS(ESI,m/z):421[M+H]⁺.
实施例98：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol， 1.00当量)、吡咯烷(1.34g，18.8mmol，1.49当量)、碳酸钾(4.34g，31.4mmol，1.92当量)和二甲基亚砜(10mL)。将所得溶液在100℃下(油浴)搅拌过夜并用H₂O(20mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)层析，得到1.80g(68％产率)呈棕色油的5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。¹H NMR 300MHz(CDC1₃)δ10.05(s,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.267-7.31(m,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),3.29-3.37(m,4H),1.95-2.04(m,4H).LCMS(ESI,m/z):210[M+H]⁺.
步骤2：4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(1.80g，8.58mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.45g，7.79mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.96g，23.4mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物用H₂O(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到2.50g(77％产率)呈黄色油的4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]⁺.
步骤3：1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.32mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。将 混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到490mg(粗品)呈棕色固体的1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):280[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入1-[[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪(280mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(304mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生119mg(28％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.42-7.43(m,1H),7.10-7.13(m,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),3.54-3.67(m,6H),3.10-3.14(m,4H),2.82(br,4H),2.53(br,4H),1.90-1.97(m,4H).LCMS(ESI,m/z):421[M+H]⁺.
实施例99：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.45(d,J＝8.2Hz,2H),3.66–3.50(m,2H),3.50–3.40(m,2H),3.38(s,2H),3.26–3.09(m,4H),2.81–2.67(m,4H),2.47–2.30(m,4H),1.98–1.80(m,4H).LCMS(ESI,m/z):386.1[M+H]⁺.
实施例100：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的4-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14(d,J＝8.1Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),3.84–3.73(m,4H),3.56(s,2H),3.45(s,2H),3.40(s,2H),3.14–3.03(m,4H),2.75(s,4H),2.46–2.32(m,4H).LCMS(ESI,m/z):425.0[M+Na]⁺.
实施例101：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-氯-4-吗啉代苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白 色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.92–3.86(m,4H),3.66–3.62(m,2H),3.58–3.52(m,2H),3.46(s,2H),3.13–2.99(m,4H),2.83(s,4H),2.53–2.47(m,4H).LCMS(ESI,m/z):437.1[M+H]⁺.
实施例102：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛的制备

500-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持在氮气惰性气氛下，然后装入4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(8.00g，29.7mmol，1.00当量)、吗啉(2.59g，29.7mmol，1.00当量)、t-BuONa(4.28g，44.5mmol，1.50当量)、Pd₂(dba)₃(1.36g，1.49mmol，0.05当量)、BINAP(1.85g，2.97mmol，0.10当量)和甲苯(150mL)。将所得溶液在油浴中于75℃搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用50mL水稀释，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到0.800g(10％产率)呈黄色固体的4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):276[M+H]⁺.
步骤2：4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向40-mL小瓶中装入4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(400mg，1.45mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，1.45mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(925mg，4.36mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。将所得溶液用15mL水稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到590mg(91％产率)呈黄色油的4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):446[M+H]⁺.
步骤3：4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(590mg，1.32mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(262mg，2.30mmol，1.74当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩，得到445mg(粗品)呈浅黄色油的4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):346[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

50-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-[4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吗啉(200mg，0.580mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(297mg，1.16mmol，2.00当量)、乙腈(15mL)和三乙胺(293mg，2.90mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌15h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(393mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生106mg(38％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝7.8Hz,1H),6.82-6.86(m,1H),6.76(s,1H),3.84-3.90(m,4H),3.66(s,2H),3.56(s,4H),3.18-3.21(m,4H),2.85(s,4H),2.54(s,4H).LCMS(ESI,m/z):509[M+Na]⁺.
实施例103：2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例102步骤1制备4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛。 按照实施例79步骤1、2和3的代表性程序，由该醛和(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基(2R)-2-甲基-4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.83(m,1H),6.73(s,1H),4.28(br,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,5H),3.48(s,2H),3.33(s,1H),3.17(t,J＝4.6Hz,4H),2.81(s,5H),2.63(d,J＝11.1Hz,1H),2.33(d,J＝10.8Hz,1H),2.18(t,J＝10.0Hz,1H),1.39(s,3H).LCMS(ESI,m/z):523[M+Na]⁺.
实施例104：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

使用吡咯烷按照实施例102步骤1的代表性程序制备4-吡咯烷基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛。按照实施例65步骤2、3和4的代表性程序，直接由该醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吡咯烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25(s,1H),6.46-6.50(m,1H),6.40(s,1H),3.54-3.66(m,6H),3.23-3.33(m,4H),2.84(s,4H),2.53(s,4H),2.02-2.07(m,4H).LCMS(ESI,m/z):493[M+Na]⁺.
实施例105：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.10(m,2H),3.53-3.65(m,6H),3.22-3.26(m,4H),2.80(br,4H),2.49-2.52(m,4H),1.93-1.97(m,4H).LCMS(ESI,m/z):455[M+H]⁺.
实施例106：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由3-氯-2-氟-苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈橙色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35-7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.06-7.12(m,1H),3.54-3.62(m,6H),3.19-3.23(m,4H),2.82(br,4H),2.52(br,4H),1.95-2.04(m,4H).LCMS(ESI,m/z):421[M+H]⁺.
实施例107：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由2,3-二氟-苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈橙色浆液的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氟-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300 MHz,氯仿-d)δ7.18-7.20(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.90-6.98(m,1H),3.51-3.63(m,6H),3.11-3.15(m,4H),2.80(br,4H),2.52(br,4H),1.89-1.98(m,4H).LCMS(ESI,m/z):405[M+H]⁺.
实施例108：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.82–7.72(m,1H),7.67(s,1H),7.18–7.08(m,2H),6.42(s,1H),3.61(s,2H),3.49(s,4H),2.76(s,4H),2.53–2.39(m,4H).LCMS(ESI,m/z):402.1[M+H]⁺.
实施例109：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由4-氯-2-氟-苯甲醛和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.23-7.26(m,1H),6.82(s,2H),3.63-3.78(m,6H),3.50(br,4H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),3.15 (s,2H),2.82(s,4H),2.48(br,4H),1.82-1.91(m,2H),1.60-1.71(m,4H).LCMS(ESI,m/z):491[M+H]⁺.
实施例110：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由4-氯-2-氟-苯甲醛和1-(甲基磺酰基)哌嗪合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),3.54-3.62(m,6H),3.38(br,4H),3.05(br,4H),2.82-2.88(m,7H),2.52(br,4H).LCMS(ESI,m/z):514[M+H]⁺.
实施例111：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例76步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由4-氯-2-氟-苯甲醛和2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮合成标题化合物，得到呈粉红色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ 7.32-7.34(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.08(s,1H),3.50-3.61(m,6H),3.36-3.41(m,2H),3.23-3.27(m,2H),2.82(br,4H),2.68-2.76(m,2H),2.54(br,4H),2.06-2.16(m,4H),1.54-1.58(m,2H).LCMS(ESI,m/z):504[M+H]⁺.
实施例112：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向500-mL圆底烧瓶中装入2-溴-4-氯苯甲醛(30.0g，137mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23.2g，124mmol，0.910当量)和1,2-二氯乙烷(300mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(52.8g，249mmol，1.82当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用H₂O(3x 100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/20)层析，得到40.0g(75％产率)呈浅黄色固体的4-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.56-7.57(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.29-7.30(m,1H),3.61(br,2H),3.46(br,4H),2.49(br,4H),1.46(s,9H).LCMS(ESI,m/z):390[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.05mmol，1.00当量)、氮杂环丁烷(234mg，4.10mmol，2.00当量)、t-BuONa(276mg，2.87mmol，1.40当量)、BINAP(191mg，0.310mmol，0.150当量)、Pd₂(dba)₃(94.0mg，0.100mmol，0.05当量)和甲苯(10mL)。将所得溶液在油浴中于65℃搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩并用H₂O(20mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到670mg(89％产率)呈黄色油的4-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):366[M+H]⁺.
步骤3：1-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(670mg，1.83mmol，1.00当量)和二氯甲烷(15mL)。将混合物冷却至0℃。在搅拌下逐滴加入三氟乙酸(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到600mg(粗品)呈黄色固体的1-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):266[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入1-[[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪(266mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(9/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(263mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生105mg(26％产率)呈棕色浆液的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.06(d,J＝6.0Hz,1H),6.66-6.69(m,1H),6.38(s,1H),3.95-4.01(m,4H),3.62(br,2H),3.50(br,2H),3.37(br,2H),2.78(br,4H),2.46(br,4H),2.24-2.31(m,2H).LCMS(ESI,m/z):407[M+H]⁺.
实施例113：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向500-mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯甲醛(8.00g，40.2mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.40g，50.5mmol，1.26当量)、三乙胺(6.50g，64.2mmol，1.60当量)和1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入固态三乙酰氧基硼氢化钠(27.0g，127mmol，3.17当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后通过加水(100mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 200mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/3)层析，得到10.0g(67％产率)呈白色固体的4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]⁺.
步骤2：4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向维持氮气惰性气氛的25-mL圆底烧瓶中装入4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(368mg，1.00mmol，1.00当量)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(300mg，1.99mmol，1.99当量)、Pd(PPh₃)₄(116mg，0.100mmol，0.10当量)、碳酸钾(414mg，3.00mmol，3.01当量)、二氧 杂环己烷(6mL)和水(1mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后通过加水(10mL)猝灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到350mg(89％产率)呈黄色油的4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]⁺.
步骤3：1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪的制备

向维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中装入4-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.880mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。然后通过加水(10mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到270mg(粗品)呈黄色油的1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

25-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入1-[[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪(130mg，0.440mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(677mg，2.64mmol，6.01当量)、三乙胺(133mg，1.31mmol，2.99当量)和MeCN(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压 浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(360mg)：在10min内30％CH₃CN/60％A相提高到60％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至30％CH₃CN，并在30％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生78.2mg(41％产率)呈浅黄色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.50(m,3H),7.24-7.26(m,2H),3.65(br,4H),3.55(s,2H),2.83(s,4H),2.64(s,6H),2.52-2.56(m,4H),2.44(s,3H).LCMS(ESI,m/z):437[M+H]⁺.
实施例114：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲醛的制备

将100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，然后装入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶(1.20g，10.00mmol，1.58当量)、碳酸钾(3.06g，22.1mmol，3.51当量)和DMSO(20mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸 钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到0.400g(25％产率)呈棕色固体的4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):259[M+H]⁺.
步骤2：4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯甲醛(230mg，0.890mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(199mg，1.07mmol，1.20当量)和二氯甲烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(567mg，2.68mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜然后用水(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/2)层析，得到300mg(79％产率)呈黄色油的4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):429[M+H]⁺.
步骤3：1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.700mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到230mg(粗品)呈黄色油的1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z): 329[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]苯基)甲基]哌嗪(130mg，0.400mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(205mg，0.800mmol，2.02当量)、CH₃CN(10mL)和三乙胺(81.0mg，0.800mmol，2.02当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生78.5mg(42％产率)呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:8.50(d,J＝5.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.87-6.98(m,2H),4.70-4.78(m,4H),3.51-3.65(m,6H),2.81(s,4H),2.51(br,4H).LCMS(ESI,m/z):470[M+H]⁺.
实施例115：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯甲醛的制备

将100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，然后装入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.970g，7.57mmol，1.20当量)、碳酸钾(2.20g，16.0mmol，2.52当量)和DMSO(15mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(60/40)层析。这产生1.20g(71％产率)呈黄色油的2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):267[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯甲醛 (0.500g，1.87mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.420g，2.26mmol，1.20当量)和二氯甲烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g，5.66mmol，3.02当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜然后用水(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(15/1)层析，得到0.700g(85％产率)呈黄色油的4-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):437[M+H]⁺.
步骤3：1-[4-[5-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.60mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到530mg(粗品)呈黄色油的1-[4-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮。LCMS(ESI,m/z):337[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-[4-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(150mg，0.450mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(225mg，0.880mmol，1.97当量)、CH₃CN(10mL)和三乙胺(89.0 mg，0.880mmol，1.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(230mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生89.6mg(42％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.03-7.10(m,2H),3.75(br,4H),3.52-3.62(m,6H),2.89-2.97(m,4H),2.82(s,4H),2.54(br,4H),2.15(s,3H).LCMS(ESI,m/z):478[M+H]⁺.
实施例116：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({4-氯-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶盐酸盐(1.65g，7.54mmol，1.20当量)、 碳酸钾(3.47g，25.1mmol，3.98当量)和DMSO(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，然后用H₂O(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到1.50g(74％产率)呈黄色固体的4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ10.26(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.05-7.08(m,2H),3.38-3.53(m,6H),2.90-2.99(m,2H),1.86-2.16(m,8H).LCMS(ESI,m/z):321[M+H]⁺.
步骤2：4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛(321mg，1.00mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.909mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(385mg，1.82mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用1,2-二氯乙烷(10mL)稀释。所得混合物用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到400mg(81％产率)呈浅黄色油的4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.03(m,2H),3.73(m,2H),3.52-3.73(m,6H),3.38-3.49(m,4H),3.26-3.29(m,2H),2.43-2.50(m,5H),1.82-2.04(m,8H),1.45(s,9H).LCMS(ESI,m/z):532[M+H]⁺.
步骤3：1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.81mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)。逐滴加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，得到1000mg(粗品)呈黄色油的1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):391[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({4-氯-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪(500mg，1.28mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(327mg，1.28mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10ml)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(330mg，2.55mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(9/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(304mg)：在10min内 20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生138mg(20％产率)呈灰白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({4-氯-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基]苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.30-7.32(m,1H),7.02-7.04(m,2H),3.47-3.60(m,9H),3.30-3.33(m,2H),2.82(br,4H),2.44-2.76(m,7H),1.85-2.07(m,9H).LCMS(ESI,m/z):532[M+H]⁺.
实施例117：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

40-mL小瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，然后装入4-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.54mmol，1.00当量)、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(229mg，1.84mmol，1.20当量)、Cs₂CO₃(1.00g，3.10mmol，2.00当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(144mg，0.230mmol，0.15当量)、Pd₂(dba)₃(70.0mg，0.080mmol，0.05当 量)和甲苯(15mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，然后用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到500mg(75％产率)呈黄色固体的4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):433[M+H]⁺.
步骤2：1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.15mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物在真空下浓缩。这产生350mg(粗品)呈黄色油的1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):333[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-[(4-氯-2-[5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基]苯基)甲基]哌嗪(150mg，0.450mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(230mg，0.900mmol，2.00当量)、CH₃CN(10mL)和三乙胺(91.0mg，0.900mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅 拌过夜。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(230mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生87.2mg(41％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(4-氯-2-{5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基}苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.94(s,1H),7.35-7.37(m,1H),7.14-7.18(m,2H),4.30-4.38(m,4H),3.56-3.63(m,8H),2.82(s,4H),2.52(br,4H).LCMS(ESI,m/z):474[M+H]⁺.
实施例118：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(甲氧基羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的5-甲酰基-2-吗啉代苯甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(甲氧基羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61–7.57(m,1H),7.32–7.26(m,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.79–3.75(m,4H),3.55(s,2H),3.44(s,2H),3.39(s,2H),2.99–2.91(m,4H),2.73(s,4H),2.44–2.35(m,4H).LCMS(ESI,m/z):461.1[M+H]⁺.
实施例119：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、吗啉(0.680g，7.81mmol，1.50当量)、碳酸钾(1.80g，13.0mmol，2.50当量)和DMSO(10mL)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜，然后用H₂O(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到1.10g(79％产率)呈黄色油的2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.13(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),3.78-3.82(m,4H),3.16-3.18(m,4H).LCMS(ESI,m/z):260[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.10g，4.24mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.720g，3.87mmol，0.91当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.64g，7.74mmol，1.82当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。所得混合物用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)层析，得到1.39g(73％产率)呈无色油的4-[[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.72(s,1H),7.57-7.60(m,1H),7.24(s,1H),3.73-3.76(m,4H),3.56(br,2H),2.95-2.98(m,4H),2.50-2.51(m,4H),1.39(s,9H),1.25-1.30(m,4H).LCMS(ESI,m/z):430[M+H]⁺.
步骤3：4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]吗啉的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.39g，3.23mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。逐滴加入三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液减压浓缩，得到1.47g(粗品)呈灰白色固体的4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-4-(三氟甲基)苯基] 吗啉(330mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/3)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(203mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生83.5mg(18％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.76(s,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),3.85-3.88(m,4H),3.55-3.62(m,6H),2.97-3.00(m,4H),2.82(br,4H),2.56-2.65(m,4H).LCMS(ESI,m/z):471[M+H]⁺.
实施例120：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、吡咯烷(0.550g，7.73mmol，1.49当量)、碳酸钾(1.80g，13.0mmol，2.50当量)和DMSO(10mL)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到0.970g(75％产率)呈橙色油的2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.12(s,1H),7.99(s,1H),7.63-7.66(m,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.36-3.40(m,4H),1.92-1.96(m,4H).LCMS(ESI,m/z):414[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(970mg，3.99mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(675mg，3.62mmol，0.91当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.54g，7.27mmol，1.82当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/7)层析，得到1.55g(90％产率)呈灰白色固体的4-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.52(s,1H),7.36-7.40(m,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),3.53(br,2H),3.29-3.39(m,8H),2.28-2.31(m,4H),1.85-1.89(m,4H),1.38(s,9H).LCMS(ESI,m/z):414[M+H]⁺.
步骤3：1-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.55g，3.75mmol，1.00当量)和二氯甲烷(20mL)。逐滴加入三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到1.73g(粗品)呈棕色油的1-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):314[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入1-[[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪(313mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(5/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(219mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生99.1mg(22％产率)呈白 色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.59(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,1H),3.47-3.65(m,6H),3.32-3.36(m,4H),2.82(br,4H),2.50(br,4H),1.96(br,4H).LCMS(ESI,m/z):455[M+H]⁺.
实施例121：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯

4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备(Buchwald偶合)

将按照实施例62步骤1的还原胺化程序由可商购获得的3-溴-2-甲基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备的4-(3-溴-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(185mg，0.5mmol)转移到硅胶隔膜密封的、装备有磁力搅拌棒的小瓶中。向该小瓶中加入Pd(OAc)₂(2.22mg，0.01mmol，2mol％)、RuPhos(18.7mg，0.04mmol，4mol％)和tBuONa(72mg，0.75mmol)。该小瓶连接至高真空，并且将内容物干燥至少1h。然后用氮气回填该小瓶，然后将其置于真空下，共3个循环。第三次填充氮气后，通过注射器向小瓶中加入吗啉(53mg，0.6mmol)，随后通过注射器加入无水THF(3mL)。搅拌所得混合物，并加热至80℃18h。用饱和H₂O(15mL)猝灭反应。水相用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将粗混合物加至含有24g硅胶和DCM的色谱柱上。梯度溶剂使用0％至100％在己烷中的乙酸乙酯，得到188mg(89％)4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H  NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.46(s,9H),2.34(s,3H),2.38-2.40(m,4H),2.89-2.91(m,4H),3.90-3.42(m,4H),3.46(s,2H),3.86-3.88(m,4H),6.98-7.04(m,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ13.20,28.41,52.62,52.96,61.47,67.42,79.48,118.00,125.36,125.63,132.32,137.56,151.64,154.79.
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例62步骤2和3的代表性程序，由4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体合成标题化合物，这产生呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.33(s,3H),2.49(m,4H),2.79(s,4H),2.86-2.89(m,4H),3.48(m,4H),3.60(s,2H),3.83-3.85(m,4H),6.97-7.01(m,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ13.12,25.36,44.56,45.08,52.17,52.4961.16,67.27,118.10,125.27,125.62,132.26,136.97,150.18,151.63,169.73.LCMS(ESI,m/z):417.1[M+H]⁺.
实施例122：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

使用实施例121的代表性程序，由哌啶和4-(3-溴-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其本身由可商购获得的3-溴-2-甲基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照实施例62步骤1的还原胺化程序制备)合成4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。得到呈无色油的中间体。
按照实施例62步骤2和3的代表性程序，由4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体合成标题化合物，这产生呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.58(m,2H),1.70-1.75(m,4H),2.33(s,3H),2.52(m,4H),2.83(m,8H),3.49(m,4H),3.63(m,2H),6.96-6.99(m, 2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ13.19,24,36,25.46,26.56,44.68,45.21,52.28,53.73,61.32,109.93,118.18,124.58,125.45,132.38,136.72,150.27,153.37,169.77.LCMS(ESI,m/z):415.2[M+H]⁺.
实施例123：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

使用实施例121的代表性程序，由吡咯烷和4-(3-溴-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其本身由可商购获得的3-溴-2-甲基苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照实施例62步骤1的还原胺化程序制备)合成4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。得到呈无色油的中间体。
按照实施例62步骤2和3的代表性程序，由4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体合成标题化合物，这产生呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.91-1.95(m,4H),2.31(s,3H),2.51(m,4H),2.81(m,4H),3.09-3.12(m,4H),3.50(s,4H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ14.89,24.53,25.40,44.63,45.16,51.47,52.17,61.41,115.88,123.30,125.21,129.90,136.77,149.93,150.23,169.75.LCMS(ESI,m/z):401.1[M+H]⁺.
实施例124：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.98–6.89(m,1H),6.66–6.61(m,1H),6.61–6.56(m,1H),3.66(s,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),3.44–3.36(m,4H),2.93–2.76(m,4H),2.58–2.44(m,4H),2.06–1.86(m,4H).LCMS(ESI,m/z):405.1[M+H]⁺.
实施例125：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯甲醛的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪(0.950mg，7.53mmol，1.19当量)、碳酸钾(2.17g，15.7mmol，2.49当 量)和DMSO(20mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并用H₂O(15mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到0.700g(42％产率)呈浅黄色油的2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯甲醛。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ10.21(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.09(m,2H),3.34-3.38(m,1H),3.13-3.26(m,4H),2.71-2.84(m,1H),2.52(br,1H),2.18-2.29(m,2H),1.68-1.97(m,3H),1.41-1.50(m,1H).LCMS(ESI,m/z):265[M+H]⁺.
步骤2：4-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向20-mL圆底烧瓶中装入2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯甲醛(265mg，1.00mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(186mg，1.00mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(5mL)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(414mg，1.95mmol，1.95当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H₂O(15mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(3/1)层析，得到200mg(43％产率)呈黄色油的4-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
步骤3：1-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.460mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。逐滴加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到402mg(粗品)呈棕色油的1-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):335[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入1-([2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基]甲基)哌嗪(335mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(256mg，1.00mmol，1.00当量)和二氯甲烷(5mL)。逐滴加入N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用H₂O(30mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(100/1)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(231mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％ CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生97.2mg(20％产率)呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-({2-[(8aR)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基]-4-氯苯基}甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),3.35-3.62(m,6H),3.09-3.28(m,4H),2.88-2.95(m,1H),2.82(br,4H),2.41-2.63(m,6H),2.24-2.32(m,2H),1.83-1.93(m,3H),1.45-1.55(m,1H).LCMS(ESI,m/z):476[M+H]⁺.
实施例126：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例51的代表性程序，直接由可商购获得的1-甲磺酰基哌嗪和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-甲磺酰基哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.57-3.69(m,8H),2.84(s,4H),2.13(s,3H).LCMS(ESI,m/z):306[M+H]⁺.
实施例127：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(2-溴-5-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向25-mL圆底烧瓶中装入2-溴-5-甲基苯甲醛(1.00g，5.05mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.03g，5.56mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。将混合物在室温下搅拌1h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.22g，15.2mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜,用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(2x 150mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到1.50g(81％产率)呈浅黄色油的4-[(2-溴-5-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]⁺.
步骤2：4-[[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向40-mL圆底烧瓶中装入4-[(2-溴-5-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.62mmol，1.00当量)、吗啉(213mg，2.44mmol，1.50当量)、Pd₂(dba)₃(73mg，0.08mmol，0.05当量)、BINAP(149mg，0.24mmol，0.15当量)、t-BuONa(235mg，2.45mmol，1.50当量)和甲苯(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(100mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到500mg(74％产率)呈黄色油的4-[[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):376[M+H]⁺.
步骤3：4-[4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.33mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到365mg(粗品)呈棕色油的4-[4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):276[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吗啉(165mg，0.60mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(307mg，1.20mmol，2.00当量)、乙腈(15mL)和三乙胺(182mg，1.80mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生112mg(45％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21(s,1H),7.02-7.10(m,2H),3.81-3.84(m,4H),3.51-3.59(m,6H),2.90-2.93(m,4H),2.82(s,4H),2.55(br,4H),2.32(s, 3H).LCMS(ESI,m/z):439[M+Na]⁺.
实施例128：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向40-mL圆底烧瓶中装入4-[(2-溴-5-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.90mmol，1.00当量)、吡咯烷(202mg，2.84mmol，1.50当量)、Pd₂(dba)₃(92mg，0.10mmol，0.05当量)、BINAP(180mg，0.29mmol，0.15当量)、t-BuONa(274mg，2.85mmol，1.50当量)和甲苯(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并用水(100mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到450mg(59％产率)呈黄色油的4-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):360[M+H]⁺.
步骤2：1-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.25mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL) 和三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到323mg(粗品)呈棕色油的1-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入1-[[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪(123mg，0.47mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(241mg，0.940mmol，2.00当量)、乙腈(15mL)和三乙胺(142mg，1.40mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生124mg(65％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21(s,1H),6.82-7.01(m,1H),6.88-6.91(m,1H),3.55-3.64(m,6H),3.10(br,4H),2.82(br,4H),2.53(br,4H),2.23(s,3H),1.90(br,4H).LCMS(ESI,m/z):401[M+H]⁺.
实施例129：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和哌啶合成标题化合物，得到呈浅黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),3.63(s,2H),3.56–3.49(m,4H),2.87–2.77(m,8H),2.57–2.49(m,4H),1.75–1.65(m,4H),1.64–1.48(m,2H).LCMS(ESI,m/z):435.1[C₂₁H₂₇ClN₄O₄]⁺.
实施例130：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈澄清油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)-哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),4.38(s,2H),3.62(s,2H),3.56(s,2H),3.50(s,2H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.84–2.73(m,6H),2.49(s,4H),2.13–1.91(m,4H).LCMS(ESI,m/z):463.1[C₂₂H₂₇ClN₄O₅]⁺.
实施例131：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例65步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-氯-2-氟苯甲醛和八氢环戊并[b][1,4]噁嗪合成标题化合物，得到呈澄清油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-氯-2-(六氢环戊并[b][1,4]噁嗪-4(4aH)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42–7.35(m,1H),7.13–7.07(m,2H),3.97(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),3.91(s,1H),3.85(td,J＝11.5,2.5Hz,1H),3.72–3.42(m,6H),3.00(d,J＝11.8Hz,1H),2.87–2.62(m,6H),2.52(s,4H),2.06–1.92(m,1H),1.82–1.65(m,4H),1.15–1.02(m,1H).LCMS(ESI,m/z):477.1[C₂₃H₂₉ClN₄O₅]⁺.
实施例132：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(3-溴-5-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

按照实施例62步骤1的代表性程序，直接由可商购获得的3-溴-5-氯苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的4-(3-溴-5-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，56％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.44–7.38(m,2H),7.29(s,1H),3.50–3.42(m,6H),2.47 –2.29(m,4H),1.54–1.42(m,9H).
步骤2：4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向装备有磁力搅拌棒的12-mL小瓶中装入4-(3-溴-5-氯苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(257mg，0.659mmol)。向该小瓶中加入Pd(OAc)₂(4.44mg，0.0200mmol)、RuPhos(36.9mg，0.0790mmol)和tBuONa(95.0mg，0.988mmol)。小瓶的内容物在真空中干燥1h。然后用氮气冲洗小瓶并抽空3次。然后向小瓶中加入哌啶(61.7mg，0.725mmol)，随后加入无水THF(3mL)。将所得的搅拌的混合物在80℃下加热8h。然后使反应混合物冷却至室温，一旦达到即加入5mL H₂O。反应混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取，合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色油。使用12g ISCO SiO₂柱通过在30min内用0-20％EtOAc/己烷洗脱而纯化该油。合并所需级分并减压浓缩，得到呈澄清油的4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(169mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.72–6.40(m,3H),3.36–3.17(m,6H),3.09–2.92(m,4H),2.32–2.13(m,4H),2.02(s,1H),1.62–1.37(m,7H),1.33–1.22(m,9H).
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例62步骤2和3的代表性程序，直接由4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯-5-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.86–6.72(m,3H),3.79–3.62(m,2H),3.62–3.51(m,2H),3.46(s,2H),3.26–3.10(m,4H),2.93–2.73(m,4H),2.60–2.43(m,4H),1.76–1.67(m,4H),1.65–1.60(m,2H).LCMS(ESI,m/z): 435.1[M+H]⁺.
实施例133：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-(哌啶-1-基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26–7.18(m,1H),6.95(s,1H),6.91–6.84(m,1H),6.83–6.75(m,1H),3.75–3.62(m,2H),3.63–3.54(m,2H),3.52(s,2H),3.25–3.12(m,4H),2.90–2.77(m,4H),2.63–2.43(m,4H),1.79–1.67(m,4H),1.65–1.53(m,2H).LCMS(ESI,m/z):401.2[M+H]⁺.
实施例134：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝8.0,1H),6.47(s,1H),3.95(s,3H),3.67(bs,2H),3.59(s,2H),3.56(bs,2H),2.84(s,4H),2.57(t,J＝4.5Hz,4H).LCMS(ESI,m/z):398.2[M+H]⁺.
实施例135：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(s,1H),3.92(s,3H),3.72–3.44(m,6H),2.83(s,4H),2.68–2.39(m,4H).LCMS(ESI,m/z):400.1[C₁₄H₁₈BrN₅O₄]⁺.
实施例136：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-(4-甲氧基苯基)异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74–7.65(m,2H),7.06–6.87(m,2H),6.41(s,1H),3.83(s,3H),3.64(s,4H),3.53(s,2H),2.80(d,J＝8.4Hz,4H),2.58(s,4H).LCMS(ESI,m/z):415.1[C₂₀H₂₂N₄O₆]⁺.
实施例137：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的5-苯基-异噁唑-3-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((5-苯基异噁唑-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82–7.73(m,2H),7.52–7.39(m,3H),6.57(d,J＝2.8Hz,1H),3.68(d,J＝2.5Hz,4H),3.55(s,2H),2.89–2.77(m,4H),2.60(s,4H).LCMS(ESI,m/z):385.1[C₁₉H₂₀N₄O₅]⁺.
实施例138：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(s,1H),7.65(d,J＝8.4,2H),7.43(t,J＝8.4,2H),7.23(t,J＝8.4,1H),3.45-3.40(m,6H),2.42–2.38(m,4H),2.34(s,3H),1.47(s,9H).LCMS(ESI,m/z):398.2[M+H]⁺.
实施例139：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝8.0,1H),6.47(s,1H),3.95(s,3H),3.67(bs,2H),3.59(s,2H),3.56(bs,2H),2.84(s,4H),2.57(t,J＝4.5Hz,4H).LCMS(ESI,m/z):398.2[M+H]⁺.
实施例140：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入1-(2-氯苯基)乙-1-酮(3.80g，24.6mmol，1.20当量)、甲基肼硫醇盐(3.00g，20.8mmol，1.00当量)和乙醇(30mL)。将所得溶液加热至回流过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩，得到7.0g(粗品)呈黄色油的(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼。LCMS(ESI,m/z):183 [M+H]⁺.
步骤2：3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入(Z)-1-[1-(2-氯苯基)亚乙基]-2-甲基肼(2.00g，10.9mmol，1.00当量)、(氯亚甲基)二甲基氯化铵(12.7g，99.2mmol，9.06当量)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。将所得溶液搅拌在50℃下过夜。通过LCMS监测反应进程。然后通过加入饱和碳酸钠溶液(100mL)猝灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到1.00g(41％产率)呈黄色固体的3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。LCMS(ESI,m/z):221[M+H]⁺.
步骤3：4-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

25-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(500mg，2.27mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(465mg，2.50mmol，1.10当量)、三乙胺(344mg，3.40mmol，1.50当量)和1,2-二氯乙烷(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入固态三乙酰氧基硼氢化钠(1.40g，6.61mmol，2.92当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后用水(20mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在凝胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到750mg(85％产率)呈黄色油的 4-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):391[M+H]⁺.
步骤4：1-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入在二氯甲烷(10mL)中的4-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.92mmol，1.00当量)。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(2.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩，得到520mg(粗品)呈黄色油的1-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):291[M+H]⁺.
步骤5：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入1-[[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基]哌嗪(260mg，0.89mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(1.38g，5.39mmol，6.03当量)、三乙胺(273mg，2.70mmol，3.00当量)和MeCN(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(420mg)：在10min内30％CH₃CN/60％A相提高到60％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至30％CH₃CN，并在30％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相： A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生180mg(47％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.46(m,5H),3.95(s,3H),3.38-3.50(m,6H),2.80(s,4H),2.37(br,4H).LCMS(ESI,m/z):432[M+H]⁺.
实施例141：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例140步骤1、2、3、4和5的代表性程序，由可商购获得的乙酰苯和异丙基肼盐酸盐制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-苯基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.72-7.8(m,2H),7.32-7.43(m,4H),4.51-4.57(m,1H),3.49-3.73(m,6H),2.82(s,4H),2.52(br,4H),1.55(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):448[M+Na]⁺.
实施例142：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例140步骤1、2、3、4和5的代表性程序，由可商购获得的1-(2-氯苯基)乙-1-酮和异丙基肼盐酸盐制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(2-氯苯基)-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑 -4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.26-7.44(m,5H),4.48-4.57(m,1H),3.42-3.50(m,6H),2.80(s,4H),2.36(br,4H),1.57(s,3H),1.54(s,3H).LCMS(ESI,m/z):460[M+H]⁺.
实施例143：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈橙色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-苯基噁唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(dd,J＝5.8,2.2Hz,2H),7.40(dd,J＝7.2,3.1Hz,3H),3.66(s,2H),3.55(s,2H),3.46(s,2H),2.79(s,4H),2.56(s,4H),2.35(s,3H).LCMS(ESI,m/z):399.1[C₂₀H₂₂N₄O₅]⁺.
实施例144：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),7.15(dt,J＝9.5,2.5Hz,2H),3.78(d,J＝2.4Hz,2H),3.72–3.37(m,4H),2.83(s,4H),2.60–2.47(m, 4H),2.43(s,3H).LCMS(ESI,m/z):406.1[C₁₈H₂₀ClN₅O₄]⁺.
实施例145：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),7.59–7.48(m,2H),7.17(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.63(s,2H),3.52(s,2H),2.81(s,4H),2.55–2.47(m,4H).LCMS(ESI,m/z):392.1[C₁₇H₁₈ClN₅O₄]⁺.
实施例146：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入2,4-二所代戊酸乙酯(15.0g，94.8mmol，1.00当量)、甲氧基胺盐酸盐(7.90g，95.2mmol，1.05当量)和乙醇(100mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。将残余物在凝胶柱 上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到6.50g(37％产率)呈无色油的(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):188[M+H]⁺.
步骤2：3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入(2E)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(2.50g，13.4mmol，1.00当量)、丙烷-2-基肼盐酸盐(2.90g，26.2mmol，1.99当量)和乙醇(50mL)。将所得溶液在加流下加热过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。将残余物在凝胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)层析，得到2.10g(80％产率)呈无色油的3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):197[M+H]⁺.
步骤3：[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入在四氢呋喃(20mL)中的3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(2.10g，10.7mmol，1.00当量)和LiBH₄(1.18g，53.6mmol，5.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后用水(30mL)猝灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.80g(粗品)呈无色油的[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇。LCMS(ESI,m/z):155[M+H]⁺.
步骤4：3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇(1.80g，10.0mmol，1.00当量)、氯铬酸吡啶鎓盐(4.30g，19.9mmol，1.99当量)和二氯甲烷(25mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。用水(50mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在凝胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到0.900g(59％产率)呈浅黄色油的3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛。LCMS(ESI,m/z):153[M+H]⁺.
步骤5：4-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

50-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(450mg，2.96mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(606mg，3.25mmol，1.10当量)、三乙胺(448mg，4.43mmol，1.50当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。加入固态三乙酰氧基硼氢化钠(1.88g，8.87mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后用水(20mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在凝胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到400mg(42％产率)呈无色油的4-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):323[M+H]⁺.
步骤6：1-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.24mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2.5mL)和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩，得到400mg(粗品)呈无色油的1-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):223[M+H]⁺.
步骤7：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

50-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入1-[[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基]哌嗪(133mg，0.600mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(922mg，3.60mmol，6.02当量)、三乙胺(182mg，1.80mmol，3.01当量)和MeCN(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(330mg)：在10min内30％CH₃CN/60％A相提高到60％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至30％CH₃CN，并在30％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生142mg(66％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.87(s,1H), 4.54-4.63(m,1H),3.49-3.63(m,6H),2.82(s,4H),2.49(br,4H),2.25(s,3H),1.45(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):458[M+H]⁺.
实施例147：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(dt,J＝6.9,1.1Hz,1H),7.68–7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.27–7.19(m,1H),6.86(td,J＝6.8,1.1Hz,1H),3.85(s,2H),3.64–3.48(m,4H),2.82(s,4H),2.56–2.48(m,4H),1.48–1.41(m,4H).LCMS(ESI,m/z):358.0[C₁₇H₁₉N₅O₄]⁺.
实施例148：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例35步骤i、ii和iii的代表性程序，直接由可商购获得的4-甲基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈橙色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((4-甲基-2-(哌啶-1-基)噻唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.33–5.21(m,1H),3.62(s,1H),3.45(s,2H),3.43–3.30(m,8H),2.45–2.26(m,4H),2.14(s,3H),1.70–1.53(m,4H),1.43(s,9H).LCMS(ESI,m/z):422.1[C₁₉H₂₇N₅O₄S]⁺.
实施例149：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例62步骤1、2和3的代表性程序，直接由可商购获得的1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈无定形白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65–7.61(m,2H),7.55(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.39–7.32(m,1H),3.95(s,3H),3.73(s,2H),3.73–3.66(m,2H),3.60–3.53(m,2H),2.81(s,4H),2.69–2.60(m,4H).LCMS(ESI,m/z):398.1[M+H]⁺.
实施例150：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇的制备

向-78℃搅拌的叔丁基锂溶液(1.76mL，3.0mmol，2.0当量，1.7M，在戊烷中)中逐滴加入5-溴-2,2-二氟苯并-[1,3]-二氧杂环戊烯(355mg，1.5mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液。30min后，加入在THF(1 mL)中的甲酸乙酯(44mg，0.5mmol，0.33当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，随后升温至室温并再搅拌4h。通过加入饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过快速色谱法(15％EtOAc/己烷)纯化粗制油得到呈灰白色固体的双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(196mg，92％)：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.09(d,J＝1.61Hz,2H),7.07(dd,J＝1.74,8.18Hz,2H),7.02(d,J＝8.15Hz,2H),5.81(d,J＝3.03Hz,1H),2.28(d,J＝3.27Hz,1H).
步骤2：4-(双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向搅拌的双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(21mg，0.060mmol，1.0当量)的CH₂Cl₂(0.3mL)溶液中加入亚硫酰氯(40μL，0.60mmol，10当量)，并将混合物搅拌48小时。在N₂流下将反应混合物蒸发至干，并将粗产物再溶解于乙腈(1.0mL)中。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22.3mg，0.12mmol，2.0当量)，将混合物再回流4小时。将反应混合物减压浓缩，再溶解于CH₂Cl₂中，并穿过短SiO₂垫，得到4-(双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备

向4-(双(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol，1.0当量)在无水CH₂Cl₂(3mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(27μL，0.25mmol，5.0当量)和碘代三甲基硅烷(27μL，0.20mmol，4.0当量)。TLC指示起始材料完全耗尽后，将混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂萃取产物(3x)。合并的有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到仲胺，其无需进一步纯化而使用。由该粗产物、脱保护的胺(0.05mmol)、DSC(13mg，0.05mmol)和NMM(0.016mL，0.15mmol)按照程序A合成2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。通过快速色谱法(35％EtOAc/己烷)纯化粗产物得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，73％)：¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.12(s,2H),7.06(d,J＝8.24Hz,2H),6.97(d,J＝8.22Hz,2H),4.25(s,1H),3.65(bs,2H),3.53(bs,2H),2.81(s,4H),2.44(bs,4H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ170.56,151.11,145.10,143.89,138.58,132.44(t,J＝256Hz),123.67,110.45,109.26,75.63,51.93,51.86,45.94,45.45,26.33；针对[M+H]⁺C₂₄H₁₉F₄N₃O₈计算的HRMS(ESI+)m/z：554.1181，实测554.1188。
实施例151：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(双(4-氯苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.99mmol，1.00当量)、1-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯(5.46g，20.1mmol，2.01当量)、碳酸钾(6.90g，49.9mmol，5.00当量)和乙腈(30mL)。将所得溶液在82℃下搅拌过夜，然后用H₂O(50mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用H₂O(3x 10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到1.70g(53％产率)呈浅黄色固体的4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例77步骤2和3的代表性程序制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(4-氯苯基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.25-7.38(m,8H),4.62-4.63(m,1H),3.64-3.94(m,2H),3.16-3.49(m,2H),3.00(br,1H),2.82(s,4H),2.56-2.69(m,1H),2.44-2.48(m,1H),1.01-1.09(m,3H).LCMS(ESI,m/z):476[M+H]⁺.
实施例152：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：双(噁唑-4-基)甲醇的制备

向圆底烧瓶中装入噁唑(476μL，7.2mmol)和THF(100mL)。将溶液冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂的溶液(在己烷中2.3M，3.5mL，8.05mmol)。在-78℃下搅拌40分钟后，逐滴加入噁唑-4-甲醛(773mg，7.96mmol，在8mL THF中)的溶液。使反应升温至室温。30min后，用饱和NH₄Cl将反应猝灭，用CH₂Cl₂萃取(3x)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH₂Cl₂至在CH₂Cl₂中的10％MeOH)上层析，并产生呈浅棕色固体的双(噁唑-4-基)甲醇(354mg，29％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.93(s,2H),7.73(s,2H),5.87(s,1H),3.52(s,1H).LCMS(ESI,m/z):167.0[M+H]⁺.
步骤2：4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入双(噁唑-4-基)甲醇(200mg，1.20mmol)、CH₂Cl₂(3mL)和DIPEA(412μL，2.41mmol)。将溶液冷却至0℃，并逐滴加入MsCl(112μL，1.45mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，再加入MsCl(100μL，1.29mmol)。在0℃下又过30分钟后，用盐水将反应猝灭，并用CH₂Cl₂萃取混合物(3x)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩，得到粗制 烷基氯。将粗制中间体溶解在CH₂Cl₂(3mL)中，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224mg，1.20mmol)处理，并在室温下搅拌该溶液。在室温下48小时后，用盐水将反应猝灭，并用CH₂Cl₂萃取该混合物(3x)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH₂Cl₂至在CH₂Cl₂中的4％MeOH)上层析，得到呈浅棕色油的4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114mg，28％)。¹H NMR 400MHz(CDC₃)δ7.87(s,2H),7.69(s,2H),4.78(s,1H),3.45–3.37(m,4H),2.53–2.40(m,4H),1.39(s,9H).LCMS(ESI,m/z):335.0[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例65步骤3和4的代表性程序，直接由4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(噁唑-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,2H),7.75(s,2H),4.87(s,1H),3.67(s,2H),3.55(s,2H),2.81(s,4H),2.63(s,4H).LCMS(ESI,m/z):376.1[C₁₆H₁₇N₅O₆]⁺.
实施例153：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：双(4-氯-2-甲基苯基)甲醇的制备

向圆底烧瓶中装入4-氯-2-甲基苯基溴化镁溶液(10mL的0.5MTHF溶液，5mmol)和THF(50mL)。将溶液冷却至-78℃，并逐滴加入甲酸乙酯溶液(200μL，2.50mmol，在10mL THF中)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后使之缓慢升温至室温，并搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物，并用盐水洗涤(3x)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(己烷至在己烷中的15％EtOAc)上层析，得到呈澄清的结晶固体的双(4-氯-2-甲基苯基)甲醇(643mg，46％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.25–7.14(m,6H),6.07(s,1H),2.26(s,6H),1.57(s,2H).LCMS(ESI,m/z):263.0[M+H]⁺.
步骤2：4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入双(4-氯-2-甲基苯基)甲醇(200mg，0.711mmol)和CH₂Cl₂(7mL)。加入亚硫酰氯(100μL，1.37mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物浓缩。加入乙腈，并将反应混合物浓缩两次。加入乙腈(6mL)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)和K₂CO₃(200mg，1.42mmol)，将反应混合物加热至80℃4小时，及加热至120℃18小时。将反应混合物倒入盐水中，并用EtOAc萃取(2X)。将残余物在硅胶柱(100％己烷至20％EtOAc)上层析，得到呈澄清油的标题化合物(184mg，57％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,2H),4.65(s,1H),3.44–3.37(m,4H),2.38(s,4H),2.29(s,6H),1.46(s,9H).LCMS(ESI,m/z):471.0[M+H]⁺.
步骤3：1-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪的制备

向圆底烧瓶中装入4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(184mg，409mmol)、CH₂Cl₂(5mL)和NMM(90μL，0.819mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入TMSI(70μL，0.491mmol)。在4℃下15分钟后，将反应混合物用饱和Na₂CO₃猝灭，并用CH₂Cl₂萃取(3X)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH₂Cl₂至在MeOH中的6％2M NH₃)上层析，得到1-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪(143mg，70％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.47(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.16–7.11(m,1H),7.11–7.06(m,2H),4.64(s,1H),2.88–2.80(m,4H),2.44–2.33(m,5H),2.28(s,7H).LCMS(ESI,m/z):349.0[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例65步骤4的代表性程序，直接由1-(双(4-氯-2-甲基苯基)-甲基)哌嗪合成标题化合物，得到呈澄清油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(4-氯-2-甲基苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):512.0[C₂₄H₂₅Cl₂N₃O₄Na]⁺.
实施例154：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

步骤1：双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇的制备

向圆底烧瓶中装入5-溴-1-甲基-1H-吲唑(300mg，1.42mmol)和THF(45mL)。将溶液冷却至-78℃，并逐滴加入正丁基锂溶液(在THF中2.3M，680μL，1.56mmol)。30分钟后，逐滴加入甲酸乙酯的溶液(57μL，0.697mmol，在10mL THF中)，并在-78℃下将反应混合物搅拌10分钟，在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭，用EtOAc萃取(3X)。将有机物干燥(Na₂CO₃)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH₂Cl₂至在CH₂Cl₂中的10％MeOH)上层析，得到呈棕色油的双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(134mg，32％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.90(s,2H),7.77(s,2H),7.39(dd,J＝8.7,1.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(s,1H),4.02(s,7H).LCMS(ESI,m/z):293[M+H]⁺.
步骤2：4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(50mg，0.17mmol)和CH₂Cl₂(5mL)。加入亚硫酰氯(25μL，342mmol)，产生浑浊的溶液。15分钟后，溶液变为澄清的粉红色溶液，并在室温下搅拌48h。将溶液减压浓缩。加入乙腈，并将溶液浓缩两次。加入乙腈(7mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.32mmol)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，通过硅胶色谱法(100％CH₂Cl₂至在CH₂Cl₂中的3％MeOH)纯化，得到呈浅棕色油的4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(53mg，56％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ7.97–7.89(m,2H),7.79(s,2H),7.54(dd,J＝8.8,1.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),4.49(s,1H),4.03(s,6H),3.47(s,4H),2.41(s,4H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):483[M+H]⁺。
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例65步骤3和4的代表性程序，直接由4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(双(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,2H),7.79(s,2H),7.53(dd,J＝8.7,1.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H),4.54(s,1H),4.03(s,6H),3.69(s,2H),3.57(s,2H), 2.82(s,4H),2.53(s,4H).LCMS(ESI,m/z):525.1[C₂₆H₂₇N₇O₄Na]⁺.
实施例155：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：二(吡啶-3-基)甲醇的制备

向圆底烧瓶中装入二(吡啶-3-基)甲酮(500mg，2.72mmol)、MeOH(30mL)和CH₂Cl₂(15mL)，并冷却至0℃。一次性加入NaBH₄(51mg，1.35mmol)。在0℃下将溶液搅拌1h，用1N NaOH猝灭，并用CH₂Cl₂萃取(3X)反应混合物。将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。粗制二(吡啶-3-基)甲醇(505mg，100％)无需进一步纯化而用于下一步。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.32(s,2H),8.24(d,J＝4.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.09–7.01(m,2H),5.67(s,1H)。
步骤2：3,3'-(氯亚甲基)二吡啶的制备

向圆底烧瓶中装入二(吡啶-3-基)甲醇(600mg，3.22mmol)和CH₂Cl₂(50mL)。加入亚硫酰氯(353μL，4.83mmol)，在室温下将反应混合物搅拌18h。将溶液减压浓缩。将残余物在硅胶柱(100％CH₂Cl₂至在MeOH中的5％2M NH₃)上层析，产生3,3'-(氯亚甲基)二吡啶(415mg，64％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.66(d,J＝2.4Hz,2H),8.59(dd,J＝4.7,1.6Hz,2H),7.76(m,2H),7.34(m,2H),6.17(s,1H)。
步骤3：4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向圆底烧瓶中装入3,3'-(氯亚甲基)-二吡啶(415mg，2.03mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.20g，6.45mmol)和乙腈(50mL)。将反应混合物加热至80℃2h，减压浓缩，并通过硅胶色谱法(100％CH₂Cl₂至在MeOH中的5％2M NH₃)纯化，产生4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，31％)。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.64(d,J＝2.0Hz,3H),8.48(dd,J＝4.8,1.7Hz,3H),7.70(dt,J＝7.9,1.9Hz,3H),7.24(ddd,J＝7.9,4.8,0.7Hz,3H),5.28(s,1H),4.36(s,1H),3.47–3.39(m,6H),2.34(s,6H),1.42(s,9H).LCMS(ESI,m/z):355[M+H]⁺.
步骤4：1-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪的制备

向圆底烧瓶中装入4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.621mmol)、CH₂Cl₂(20mL)和NMM(136μL，1.23mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入TMSI(106μL，0.745mmol)。在0℃下搅拌10min后，加入额外的TMSI(100μL，0.700mmol)。在0℃下搅拌10min后，使反应混合物升温至室温。在室温下15min后，将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，并用饱和Na₂CO₃洗涤(1X)。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并浓缩，得到103mg呈黄色油的粗产物(0.406mmol，65％)，其无需进一步纯化而用于下一步。¹H NMR 400MHz(CDCl₃)δ8.64(d,J＝2.4Hz,2H),8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,2H),7.70(dt,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.23(dd,J＝7.9,4.8Hz,2H),4.36(s,1H),2.91(t,J＝4.9Hz,4H),2.38(t,J＝5.0Hz,5H).LCMS(ESI,m/z):255[M+H]⁺.
步骤5：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例65步骤4的代表性程序，直接由1-(二(吡啶-3-基)甲基)-哌嗪合成标题化合物，得到呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(二(吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.66(d,J＝2.2Hz,2H),8.51(dd,J＝4.8,1.7Hz,2H),7.73(dt,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.33–7.24(m,2H),4.43(s,1H),3.71–3.59(m,2H),3.59–3.51(m,2H),2.81(s,4H),2.51–2.44(m,4H).LCMS(ESI,m/z):396.0[C₂₀H₂₁N₅O₄]⁺.
实施例156：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲醇的制备

向100-mL 3-颈圆底烧瓶中装入叔丁基锂(12.5mL，19.9mmol，2.00当量)和四氢呋喃(25mL)以及氮气惰性气氛下。加入5-溴-2H-1,3- 苯并二氧杂环戊烯(2.00g，9.95mmol，1.00当量)的THF(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5h。逐滴加入甲酸乙酯(0.259g，3.50mmol，0.35当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在室温下4h。用饱和NH₄Cl溶液(40mL)猝灭混合物。所得溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到850mg(28％产率)呈浅黄色油的双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲醇。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.88(s,2H),6.80-6.82(d,J＝6.0Hz,4H),6.00(s,4H),5.77-5.78(d,J＝4.2Hz,1H),5.54-5.55(d,J＝3.9Hz,1H).LCMS(ESI,m/z):255[M-OH]⁺.
步骤2：4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲醇(850mg，3.12mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)和亚硫酰氯(2.21mg，18.8mmol，6.01当量)。将混合物在42℃下搅拌2h并减压浓缩。加入MeCN(10mL)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.738g，3.96mmol，1.27当量)和碳酸钾(1.81g，13.1mmol，4.20当量)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜并用水(25mL)稀释。所得溶液用乙酸乙酯(3x 14mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(15/85)层析，得到1.20g(74％产率)呈浅黄色油的4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):441[M+H]⁺.
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例77步骤2和3的代表性程序，由4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.70-6.91(m,6H),5.91-5.92(d,J＝4.5Hz,4H),4.10(s,1H),3.52-3.63(m,4H),2.81(s,4H),2.45(br,4H).LCMS(ESI,m/z):255[C₁₅H₁₁O₄]⁺.
实施例157：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例156步骤1和2的代表性程序，随后按照实施例77步骤2和3的代表性程序，由可商购获得的5-溴-1,3-二氢-2-苯并呋喃制备标题化合物，得到呈浅黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35-7.36(d,J＝3.6Hz,4H),7.23-7.25(d,J＝6.0Hz,2H),4.93-4.95(d,J＝6.0Hz,8H),4.45(s,1H),3.45-3.57(m,4H),2.76(s,4H),2.27-2.38(m,4H).LCMS(ESI,m/z):478[M+H]⁺.
实施例158：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸酯

步骤1：4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向250-mL 3-颈圆底烧瓶中装入四氢呋喃(40mL)、t-BuLi(15.8mL，25.1mmol，2.00当量)以及氮气惰性气氛下。在-78℃下加入5-溴-1,3-二氢-2-苯并呋喃(2.50g，12.6mmol，1.00当量)的THF(3mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5h。在-78℃下逐滴加入4-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(1.62g，6.30mmol，0.50当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，然后在室温下4h。然后用饱和NH₄Cl溶液(60mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 45mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到1.50g(24％产率)呈浅黄色油的4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):434[M-OH]⁺.
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸酯的制备
按照实施例77步骤2和3的代表性程序，由4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈浅黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[双(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝6.0Hz,4H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,8H),4.14-4.26(m,2H),2.97-3.04(m,2H),2.92(s,4H),2.61-2.81(m,1H),1.59(br,4H).LCMS(ESI,m/z):475[M-OH]⁺.
实施例159：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向500-mL圆底烧瓶中装入4-溴-2-甲基苯甲醛(8.00g，40.2mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.40g，50.5mmol，1.26当量)、三乙胺(6.50g，64.2mmol，1.60当量)和二氯乙烷(200mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入固态三乙酰氧基硼氢化钠(27.0g，127mmol，3.17当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后通过加水(100mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 200mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/3)层析，得到10.0g(67％产率)呈白色固体的4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]⁺.
步骤2：4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，然后装入4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.42mmol，1.00当量)、(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(1.50g，10.9mmol，2.02当量)、Pd(PPh₃)₄ (0.624g，0.540mmol，0.10当量)、碳酸钾(2.25g，16.3mmol，3.01当量)、二氧杂环己烷(20mL)和水(4mL)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。然后用水(30mL)猝灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到1.70g(82％产率)呈黄色油的4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]⁺.
步骤3：1-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪的制备

向维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.57mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(1.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。然后通过加水(20mL)猝灭反应。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到400mg(粗品)呈黄色油的1-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):282[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

25-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入1-[[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基]哌嗪(200mg，0.710mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(1.09g，4.26mmol，5.99当量)、三乙胺(216mg，2.13mmol，3.00当量)和MeCN(6mL)。将所得溶液在 室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将混合物减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(350mg)：在10min内30％CH₃CN/60％A相提高到60％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至30％CH₃CN，并在30％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生143mg(48％产率)呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.31-7.68(m,5H),3.65(br,4H),3.55(s,2H),2.83(s,4H),2.62(s,3H),2.52-2.56(m,4H),2.44(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例160:2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100mL圆底烧瓶中装入3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.99mmol，1.00当量)、4-苯基苯甲醛(1.00g，5.49mmol，1.10当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.18g，15.0mmol，3.01当量)和1,2-二氯乙烷(30mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用二氯甲烷(30mL)稀释。将所得混合物用H₂O(3x 20mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚层析，得到1.71g(93％产率)的呈浅黄色固体的3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 LCMS(ESI,m/z):367[M+H]⁺.
步骤2：2-甲基-1-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.64mmol，1.00当量)和二氯甲烷(25mL)。逐滴加入三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得混合物，得到532mg(粗品)呈棕色油的2-甲基-1-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪。LCMS:(ESI,m/z):267[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-甲基-4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入2-甲基-1-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪(266mg，1.00mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(384mg，1.50mmol，1.50当量)和乙腈(10mL)。逐滴加入三乙胺(202mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用H₂O(10mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，将有机层合并，用H₂O(3x 5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/MeOH(93/7)层析。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(315mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C₁₈，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生103mg(25％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-甲基 -4-[(4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.58(t,J＝8.6Hz,4H),7.32-7.46(m,5H),4.03-4.06(m,1H),3.68-3.84(m,2H),3.27-3.39(m,2H),3.07(br,1H),2.82(s,5H),2.67(br,1H),2.28(br,1H),1.21-1.25(m,3H).LCMS(ESI,m/z):462[M+H]⁺.
实施例161：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-((3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯

向圆底烧瓶中装入2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(4-溴-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯(实施例66，30mg，0.0562mmol)、双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(5mg，6.13μmol)、苯基硼酸(10mg，82.0μmol)和K₂CO₃(21mg，152μmol)。加入THF(4mL)和H₂O(0.4mL)，将反应混合物加热至70℃2小时。反应混合物在CH₂Cl₂中稀释，并用饱和Na₂CO₃(2X)和盐水(1X)洗涤。将有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上(100％至80％在EtOAc中的己烷)层析，产生2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-吗啉代-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基哌嗪-1-甲酸酯(18mg，60％)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63–7.57(m,2H),7.53–7.43(m,3H),7.41–7.31(m,3H),3.94–3.82(m,4H),3.67(s,4H),3.61–3.45(m,2H),3.12–3.00(m,4H),2.84(s,4H),2.61(s,4H).LCMS(ESI,m/z):479.2[C₂₆H₃₀N₄O₅]⁺.
实施例162：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-氟苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-氟苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.38-7.45(m,5H),7.26-7.28(m,1H),7.03-7.09(m,1H),3.56-3.67(m,6H),2.82(s,4H),2.59(s,4H).LCMS(ESI,m/z):430[M+H]⁺.
实施例163：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和(3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基苯基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.30-7.39(m,6H),7.14-7.26(m,1H),3.53-3.64(m,6H),2.74-2.82(m,4H),2.54-2.63(m,4H),2.41-2.43(m,6H).LCMS(ESI,m/z):422[M+H]⁺.
实施例164：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-氟-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和苯基硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-氟-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.38-7.49(m,5H),7.28-7.33(m,1H),3.59-3.70(m,6H),2.84(s,4H),2.62(s,4H).LCMS(ESI,m/z):412[M+H]⁺.
实施例165：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和苯基硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.26-7.46(m,6H),3.64(br,2H),3.54(br,4H),2.82(s,4H),2.55(br,4H),2.43(s,3H).LCMS(ESI,m/z):408[M+H]⁺.
实施例166：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(2-甲基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.40(s,1H),7.34-7.37(m,2H),3.60-3.72(m,6H),2.84(s,4H),2.68(s,3H),2.63(br,4H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例167：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲氧基苯甲醛和苯基硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[(2-甲氧基-4-苯基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.60(t,J＝4.2Hz,2H),7.33-7.47(m,4H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.58-3.67(m,6H),2.82(s,4H),2.61(br,4H).LCMS(ESI,m/z):424[M+H]⁺.
实施例168：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的5-溴吡啶甲醛和(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.29-8.32(m,1H),7.56-7.72(m,4H),7.30-7.34(m,1H),4.65(s,2H),3.74-3.86(m,4H),3.37(br,4H),2.81(s,4H).LCMS(ESI,m/z):413[M+H]⁺.
实施例169：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-溴-2-苯氧基苯甲醛的制备

将250-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持在氮气惰性气氛下，然后装入4-溴-2-氟苯甲醛(2.00g，9.85mmol，1.00当量)、苯酚(0.926g，9.84mmol，1.00当量)、碳酸钾(1.35g，9.77mmol，0.99当量)和N,N-二甲基乙酰胺(30mL)。将所得溶液在150℃下搅拌4h，然后用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/99)层析，得到2.40g(88％产率)呈浅黄色固体的4-溴-2-苯氧基苯甲醛。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.51(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.48(m, 1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(s,1H).
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由4-溴-2-苯氧基苯甲醛(步骤1)和(3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(3-甲基苯基)-2-苯氧基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.47-7.52(m,1H),7.29-7.40(m,6H),7.14-7.16(m,2H),7.05-7.10(m,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,2H),3.48-3.62(m,6H),2.81(s,4H),2.57(br,4H),2.38(s,3H).LCMS(ESI,m/z):500[M+H]⁺.
实施例170：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50-8.52(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.11-7.13(m,2H),3.57-3.68(m,6H),2.83(s,4H),2.55-2.58(m,7H),2.42(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例171：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和(3-甲基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),8.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.33-7.35(m,1H),7.11-7.16(m,3H),3.67(br,4H),3.56(s,2H),2.83(s,4H),2.56(br,4H),2.42(s,3H),2.30(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例172：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和吡啶-3-基硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.57-8.59(m,1H),7.86-7.90(m,1H),7.35-7.38(m,4H),3.59-3.68(m,6H),2.83(s,4H),2.53-2.71(m,4H),2.45(s,3H).LCMS(ESI,m/z):409[M+H]⁺.
实施例173：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-甲基苯甲醛和(6-甲基吡啶-2-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),3.57-3.65(m,6H),2.85(s,4H),2.65(s,3H),2.55(br,4H),2.47(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例174：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50-8.52(m,1H),7.55-7.58(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.11-7.13(m,2H),3.57-3.68(m,6H),2.83(s,4H),2.55-2.58(m,4H),2.42(s,3H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例175：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(6-甲基吡啶-2-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(6-甲基吡啶-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73-7.77(m,2H),7.65-7.69(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),3.58-3.70(m,6H),2.84(s,4H),2.65(s,3H),2.61(br,4H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例176：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-氟苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46-7.50(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.31-7.34(m,1H),7.18(s,2H),3.69(s,4H),3.57(br,2H),2.84(s,4H),2.60-2.66(m,10H).LCMS(ESI,m/z):441[M+H]⁺.
实施例177：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的4-溴-2-氟苯甲醛和(3-甲基吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氟-4-(3-甲基吡啶-4-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50-8.54(m,2H),7.49(t,J＝15.2Hz,1H),7.16-7.18(m,1H),7.12-7.14(m,1H),7.05-7.08(m,1H),3.73(br,4H),3.61(br,2H),2.85(s,4H),2.64(br,4H),2.322(s,3H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例178：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的5-溴-6-甲基吡啶甲醛和(2-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈无色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(2-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H-NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.43(m,2H),7.14-7.28(m,3H),3.74-3.78(m,4H),3.62(br,2H),2.83(s,4H),2.67(br,4H),2.44(s,3H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例179：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的5-溴-6-甲基吡啶甲醛和(2-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.41-7.48(m,1H),7.22-7.33(m,4H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),3.61-3.85(m,6H),2.95(s,4H),2.60-2.75(m,4H),2.31(s,3H),2.07(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例180：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的5-溴-6-甲基吡啶甲醛和(3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-甲基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.13(m,2H),3.59-3.75(m,6H),2.83(s,4H),2.64(br,4H),2.51(s,3H),2.41(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例181：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的5-溴-6-甲基吡啶甲醛和(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.45(m,2H),7.02-7.12(m,3H),3.60-3.75(m,6H),2.83(s,4H),2.65(br,4H),2.51(s,3H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例182：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的6-溴-2-甲基烟醛和(2-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(2-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ:7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.35-7.40(m,1H),7.20-7.31(m,4H),3.58-3.69(m,6H),2.83(s,4H),2.59-2.65(m,7H),2.36(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例183：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的6-溴-2-甲基烟醛和(2-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(2-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96-8.02(m,1H),7.57-7.65(m,2H),7.32-7.39(m,1H),7.23-7.28(m,1H),7.11-7.18(m,1H),3.56-3.67(m,6H),2.82(s,4H),2.66(s,3H),2.55-2.58(m,4H).LCMS(ESI,m/z):426[M+H]⁺.
实施例184：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的6-溴-2-甲基烟醛和(3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-6-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.328(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),3.50-3.63(m,6H),2.75(s,4H),2.70(s,3H),2.59-2.64(m,4H),2.42(s,3H).LCMS(ESI,m/z):423[M+H]⁺.
实施例185：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的6-溴-2-甲基烟醛和(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[6-(3-氟苯基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基} 哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.73-7.77(m,2H),7.62-7.69(m,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.46(m,1H),7.05-7.12(m,1H),3.56-3.66(m,6H),2.83(s,4H),2.66(s,3H),2.45-2.55(m,4H).LCMS(ESI,m/z):427[M+H]⁺.
实施例186：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[[4-溴-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(其本身由可商购获得的4-溴-2-异丙基苯甲醛按照实施例159步骤1的代表性程序制备)(50.0mg，0.130mmol，1.00当量)、吡咯烷(11.0mg，0.150mmol，1.20当量)、t-BuONa(17.5mg，0.180mmol，1.45当量)、Pd₂(dba)₃(6.00mg，0.010mmol，0.050当量)、BINAP(12.0mg，0.020mmol，0.15当量)和甲苯(2mL)。将所得溶液在氮气惰性气氛下于80℃搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(20/80)层析，得到31.0mg(61％产率)呈浅黄色油的4-[[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):388[M+H]⁺.
2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例159步骤3和4的代表性程序，直接由4-[[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步骤1)制备标题化合物，得到呈浅黄色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(丙烷-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00-7.03(m,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.34-6.35(m,1H),3.58(br,2H),3.45(br,4H),3.28-3.34(m,5H),2.81(s,4H),2.47(m,4H),1.97-2.02(m,4H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):451[M+Na]⁺.
实施例187：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例186步骤1的代表性程序，随后按照实施例159步骤3和4的代表性程序，直接由吗啉和4-[[4-溴-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈浅黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(吗啉-4-基)-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.66-6.68(m,1H),3.87(t,J＝4.4Hz,4H),3.48-3.60(m,6H),3.28-3.33(m,1H),3.16(t,J＝4.4Hz,4H),2.82(s,4H),2.48(br,4H),1.22(d,J＝7.2Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):467[M+Na]⁺.
实施例188：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例159步骤2、3和4的代表性程序，直接由苯基硼酸和4-[[4-溴-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(丙烷-2-基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.64(d,J＝1.5Hz,2H),7.61-7.63(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.40-7.47(m,2H),7.35-7.39(m,1H),3.56-3.66(m,6H),3.38-3.47(m,1H),2.85(s,4H),2.57(t,J＝4.8Hz,4H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(ESI,m/z):436[M+H]⁺.
实施例189：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：5-溴-2-甲酰基苯甲酸的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯(1.00g，4.11mmol，1.00当量)、氢氧化锂(2.00g，83.5mmol，20.0当量)、四氢呋喃(10mL)和H₂O(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h。用氯化氢溶液(2mol/L)将溶液的pH值调成6。通过过滤收集固体，产生0.700g(粗品)呈浅黄色固体的5-溴-2-甲酰基苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):227[M-H]^-.
步骤2：5-溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-甲酰基苯甲酸(350mg，1.53mmol，1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(355mg，1.85mmol，1.20当量)、1-羟基苯并三唑(315mg，2.33mmol，1.50当量)和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌15min。加入二甲胺(208mg，4.61mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(20mL)稀释，用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并且将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)层析，得到86.0mg(22％产率)呈浅黄色油的5-溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺。LCMS(ESI,m/z):256[M+H]⁺.
步骤3：4-[[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86.0mg，0.460mmol，1.00当量)、5-溴-2-甲酰基-N,N-二甲基苯甲酰胺(130mg，0.510mmol，1.10当量)和二氯甲烷(10mL)。加入三乙胺(139mg，1.37mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(293mg，1.38mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，用水(15mL)稀释，并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并且将有机层合并，用Na₂SO₄干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)层析，得到170mg(87％产率)呈浅黄色油的4-[[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):426[M+H]⁺.
步骤4：4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

100-mL圆底烧瓶用氮气吹扫并维持氮气惰性气氛，并装入4-[[4-溴-2-(二甲基氨基甲酰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.300mmol，1.00当量)、苯基硼酸(113mg，0.930mmol，3.00当量)、碳酸钾(128mg，0.930mmol，3.00当量)、四(三苯基膦)钯(36.0mg，0.030mmol，0.10当量)、二氧杂环己烷(4mL)、H₂O(0.4mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(25/75)层析，得到100mg(79％产率)呈浅黄色油的4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):424[M+H]⁺.
步骤5：N,N-二甲基-5-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备

向50-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.710mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，得到229mg(粗品)呈浅黄色油的N,N-二甲基-5-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。LCMS(ESI，m/z):324[M+H]⁺.
步骤6：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入N,N-二甲基-5-苯基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.229g，0.710mmol，1.00当量)、MeCN(5mL)和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(1.09g，4.26mmol，6.00当量)。加入三乙胺(0.143g，1.41mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用5％柠檬酸溶液(15mL)稀释。将所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(120mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生51.6mg(15％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(二甲基氨基甲酰基)-4-苯基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.54-7.61(m,3H),7.43-7.47(m,5H),3.50-3.93(m,6H),3.15(s,3H),2.90(s,3H),2.62-2.83(m,4H),2.54(br,4H).LCMS(ESI,m/z):466[M+H]⁺.
实施例190：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氯苯甲酸的制备

向250-mL圆底烧瓶中装入2-氯-6-甲酰基苯甲酸甲酯(2.00g，10.1mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.80g，15.0mmol，1.50当量)和1,2-二氯乙烷(80mL)。将混合物在室温下搅拌30min。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.40g，30.2mmol，3.00当量)，然后用H₂O(60mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x 150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷(20/80)层析，得到1.50g(42％产率)呈黄色固体的2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氯苯甲酸。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.34-7.40(m,3H),3.53(s,2H),3.30(br,4H),2.30-2.34(m,4H),1.39(s,9H).LCMS(ESI,m/z):355[M+H]⁺.
步骤2：4-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-6-氯苯甲酸(800mg，2.25mmol，1.00当量)、吡咯烷(321mg，4.51mmol，2.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(651mg，3.40mmol，1.50当量)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(458mg，3.39mmol，1.50当量)和二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)层析，得到600mg(65％产率)呈黄色油的4-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):408[M+H]⁺.
步骤3：1-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.47mmol，1.00当量)和二氯甲烷(10mL)。在0℃下加入三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到400mg(88％产率)呈黄色油的1-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):308[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-([3-氯-2-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪(226mg，0.730mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(283mg，1.10mmol，1.50当量)、三乙胺(372mg，3.68mmol，5.00当量)和CH₃CN(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到70％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生218mg(66％产率)呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23-7.33(m,3H),3.71-3.78(m,2H),3.48-3.69(m,5H),3.24-3.35(m,2H),3.03-3.11(m,1H), 2.82(br,4H),2.52(br,4H),1.94-2.05(m,4H).LCMS(ESI,m/z):449[M+H]⁺.
实施例191：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例189步骤2、3、4、5和6的代表性程序，直接由可商购获得的吡咯烷和5-溴-2-甲酰基苯甲酸制备标题化合物，得到呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-苯基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,2H),7.60(t,J＝11.2Hz,3H),7.42-7.52(m,3H),4.45(br,2H),3.90-3.99(m,4H),3.72(br,2H),3.35-3.55(m,6H),2.85(s,4H),1.95-2.05(m,4H).LCMS(ESI,m/z):491[M+H]⁺.
实施例192：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向250-mL圆底烧瓶中装入3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.00g，10.1mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.88g，10.1mmol，1.00当量) 和1,2-二氯乙烷(50mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.42g，30.3mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用H₂O(15mL)猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(18/82)层析，得到3.54g(95％产率)呈黄色油的4-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.03(s,1H),7.90-7.92(m,1H),7.58-7.61(m,1H),3.92(s,3H),3.66(br,2H),3.46(br,4H),2.47(br,4H),1.46(s,9H).LCMS(ESI,m/z):369[M+H]⁺.
步骤2：4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.54g，9.60mmol，1.00当量)、甲醇(20mL)、水(10mL)和氢氧化锂(690mg，28.8mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用氯化氢溶液(1mol/L)将溶液的pH值调节至6。该混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2.90g(粗品)呈白色固体的4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.90-8.06(m,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(br,2H),3.56(br,4H),2.68(br,4H),1.46(s,9H).LCMS(ESI,m/z):369[M+H]⁺.
步骤3：4-([2-氯-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸(600mg，1.69mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(487mg，2.54mmol，1.50当 量)和1-羟基苯并三唑(342mg，2.53mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min并加入吗啉(294mg，3.37mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用H₂O(10mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(80/20)层析，得到430mg(60％产率)呈无色油的4-([2-氯-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):424[M+H]⁺.
步骤4：4-[[3-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基]吗啉的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-([2-氯-4-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.400mmol，1.00当量)、二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并减压浓缩，得到300mg(粗品)呈黄色油的4-[[3-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基]吗啉。LCMS(ESI,m/z):324[M+H]⁺.
步骤5：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[3-氯-4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]羰基]吗啉(128mg，0.400mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(152mg，0.590mmol，1.50当量)、乙腈(10mL)和三乙胺(319mg，3.15mmol，7.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(150mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％ CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生62.4mg(34％产率)呈无色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52-7.54(m,1H),7.44(br,1H),7.29-7.31(m,1H),3.56-3.68(m,14H),2.83(s,4H),2.59(br,4H).LCMS(ESI,m/z):465[M+H]⁺.
实施例193：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例192步骤3、4和5的代表性程序，由吡咯烷和4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸制备标题化合物。如实施例192步骤5所述的纯化得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.51-7.54(m,2H),7.40-7.42(m,1H),3.56-3.68(m,8H),3.42-3.46(m,2H),2.83(s,4H),2.59(br,4H),1.86-2.01(m,4H).LCMS(ESI,m/z):449[M+H]⁺.
实施例194：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例192步骤3、4和5的代表性程序，由氮杂环丁烷和4-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-3-氯苯甲酸制备标题化合物。如 实施例192步骤5所述的纯化得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.65(br,1H),7.52(br,2H),4.21-4.35(m,4H),3.56-3.67(m,6H),2.83(s,4H),2.58(br,4H),2.31-2.42(m,2H).LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
实施例195：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备

向250-mL压力罐反应器中装入2-溴-4-氯苯甲醛(20.0g，91.1mmol，1.00当量)、甲醇(120mL)、三乙胺(18.5g，183mmol，2.01当量)和Pd(dppf)Cl₂(731mg，1.00mmol，0.01当量)。向上述物质中引入CO(5atm)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(10/90)层析，得到1.60g(9％产率)呈黄色油的5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.47(s,1H),7.78-7.88(m,2H),7.50-7.52(m,1H),3.90(s,3H).GCMS(EI,m/z):198M⁺.
步骤2：4-[[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入5-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯(1.58g，7.96mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.49g，8.01mmol，1.01当量) 和1,2-二氯乙烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.08g，24.0mmol，3.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H₂O(15mL)猝灭。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(15/85)层析，得到1.50g(51％产率)呈浅黄色油的4-[[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.41-7.44(m,1H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.50(br,4H),2.68(br,4H),2.09(s,2H),1.46(s,9H).LCMS(ESI,m/z):369[M+H]⁺.
步骤3：2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯苯甲酸的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.95mmol，1.00当量)、甲醇(12mL)、水(6mL)和氢氧化锂(140mg，5.83mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h。用氯化氢溶液(1mol/L)将溶液的pH值调节至6。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到670mg(粗品)呈白色固体的2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):355[M+H]⁺.
步骤4：4-([4-氯-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯苯甲酸(500mg，1.41mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(406mg，2.12mmol，1.50当量)和1-羟基苯并三唑(285mg，2.11mmol，1.50当量)。将所得溶液在室 温下搅拌1h并加入吗啉(245mg，2.81mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用H₂O(10mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(52/48)层析，得到230mg(39％产率)呈白色固体的4-([4-氯-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29-7.34(m,2H),7.20(d,J＝3.0Hz,1H),3.61-3.82(m,7H),3.20-3.41(m,7H),2.38(br,4H),1.47(s,9H).LCMS(ESI,m/z):424[M+H]⁺.
步骤5：(5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-([4-氯-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.540mmol，1.00当量)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(6mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h并减压浓缩，得到400mg(粗品)呈黄色油的(5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮。LCMS(ESI,m/z):310[M+H]⁺.
步骤6：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(176mg，0.540mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(209mg，0.820mmol，1.50当量)、乙腈(10mL)和三乙胺(439mg，4.34mmol，7.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％ CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生74.0mg(29％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(br,2H),7.20(s,1H),3.50-3.93(m,11H),3.23-3.34(m,3H),2.82(s,4H),2.50(br,4H).LCMS(ESI,m/z):451[M+H]⁺.
实施例196：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例195步骤4、5和6的代表性程序，直接由可商购获得的吡咯烷和2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯苯甲酸(实施例195步骤3)制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25-7.29(m,3H),3.45-3.65(m,8H),3.22(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(s,4H),2.50(br,4H),1.87-2.04(m,4H).LCMS(ESI,m/z):449[M+H]⁺.
实施例197：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例195步骤4、5和6的代表性程序，直接由可商购获得的氮杂环丁烷和2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-氯苯甲酸(实施例195步骤3)制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.29(br,2H),7.25(br,1H),4.18(t,J＝7.8Hz,2H),3.92-3.96(m,2H),3.50-3.64(m,6H),2.82(s,4H),2.53(br,4H),2.32-2.38(t,J＝7.8Hz,2H).LCMS(ESI,m/z):489[M+H]⁺.
实施例198：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例195步骤1、2、3、4、5和6的代表性程序，直接由可商购获得的吗啉和2-溴-3-氯苯甲醛制备标题化合物，得到呈黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28-7.38(m,3H),4.04-4.11(m,1H),3.52-3.87(m,10H),3.34-3.38(m,1H),3.14-3.27(m,2H),2.82(br,4H),2.52(br,4H).LCMS(ESI,m/z):465[M+H]⁺.
实施例199：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯甲醛的制备

部分1.向100-mL圆底烧瓶中装入4-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯(1.40g，7.05mmol，1.00当量)、LiOH(339mg，14.15mmol，2.00当量)、甲醇(10mL)和H₂O(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用氯化氢(1N)调节至pH＝4。通过过滤收集固体，得到1.10g(85％产率)呈白色固体的4-氯-2-甲酰基苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):183[M-H]^-.
部分2.向50-mL圆底烧瓶中装入4-氯-2-甲酰基苯甲酸(700mg，3.79mmol，1.00当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.10g，5.74mmol，1.50当量)、1-羟基苯并三唑(770mg，5.70mmol，1.50当量)和二氯甲烷(20mL)将混合物在室温下搅拌20min。加入吗啉(331mg，3.80mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(30/70)层析，得到250mg(26％产率)呈无色油的5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):254[M+H]⁺.
步骤2、3和4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

按照实施例189步骤3、5和6的代表性程序，由5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52(s,1H),7.30-7.34(m,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),3.50-3.79(m,12H),3.25(br,2H),2.82(br,4H),2.63(br,4H).LCMS(ESI,m/z):465[M+H]⁺.
实施例200：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例199步骤1、2、3和4的代表性程序，直接由可商购获得的吡咯烷和4-氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈浅黄色油的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),7.29(s,1H),7.18-7.21(m,1H),3.46-3.64(m,8H),3.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(br,4H),2.52(br,4H),1.85-2.04(m,4H).LCMS(ESI,m/z):449[M+H]⁺.
实施例201：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[[2-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.68mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.61mmol，0.96当量)和1,2-二氯乙烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.07g，5.05mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h并用H₂O(10mL)猝灭。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤(15mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(19/81)层析，得到500mg(85％产率)呈黄色油的4-[[2-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):349[M+H]⁺.
步骤2：2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲酸的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[[2-(甲氧基羰基)-5-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.43mmol，1.00当量)、甲醇(6mL)、水(3mL)和氢氧化锂(172mg，7.18mmol，5.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用氯化氢溶液(1mol/L)将溶液的pH值调节至5。将所得混合物减压浓缩并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠 干燥，过滤，并减压浓缩，得到450mg(94％产率)呈浅黄色固体的2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):335[M+H]⁺.
步骤3：4-([5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲酸(450mg，1.35mmol，1.00当量)、二氯甲烷(15mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(388mg，2.02mmol，1.50当量)和1-羟基苯并三唑(273mg，2.02mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min并加入吗啉(234mg，2.69mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(50/50)层析，得到420mg(77％产率)呈黄色油的4-([5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):404[M+H]⁺.
步骤4：(4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-([5-甲基-2-[(吗啉-4-基)羰基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg，1.04mmol，1.00当量)和二氯甲烷(7.5mL)。在0℃下逐滴加入三氟乙酸(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到480mg(粗品)呈黄色油的(4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮。LCMS(ESI,m/z):304[M+H]⁺.
步骤5：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入(4-甲基-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基)(吗啉代)甲酮(158mg，0.520mmol，1.00当量)、双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(200mg，0.780mmol，1.50当量)、乙腈(10mL)和三乙胺(421mg，4.16mmol，7.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h并减压浓缩。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(190mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C₁₈，19*150mm，5um；流动相：A相：H₂O；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生129mg(56％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.19(s,1H),7.09(s,2H),3.61-3.94(m,9H),3.24-3.50(m,5H),2.82(s,4H),2.50(br,4H),3.20(s,3H).LCMS(ESI,m/z):445[M+H]⁺.
实施例202：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得 的吡咯烷和2-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-甲基苯甲酸(实施例201步骤1和2)制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[5-甲基-2-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.07-7.16(m,3H),3.45-3.64(m,8H),3.20(t,J＝7.5Hz,2H),2.82(s,4H),2.50(br,4H),2.35(s,3H),1.83-2.03(m,4H).LCMS(ESI,m/z):429[M+H]⁺.
实施例203：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吗啉-4-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.71(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),3.41-4.00(m,12H),3.21-3.26(m,2H),2.82(s,4H),2.54(br,4H).LCMS(ESI,m/z):499[M+H]⁺.
实施例204：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和吡咯烷制备标题化合物， 得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-(吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56-7.64(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),3.48-3.67(m,8H),3.18(t,J＝6.6Hz,2H),2.82(s,4H),2.53(br,4H),1.87-2.06(m,4H).LCMS(ESI,m/z):483[M+H]⁺.
实施例205：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.27-7.31(m,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),3.78-3.89(m,4H),3.43-3.62(m,8H),3.21-3.26(m 2H),2.81(s,4H),2.51(br,4H),2.31(s,3H).LCMS(ESI,m/z):445[M+H]⁺.
实施例206：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯和吡咯烷制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[2-甲基-3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.15-7.26(m,3H), 3.51-3.70(m,8H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),2.82(s,4H),2.51(br,4H),2.32(s,3H),1.83-2.02(m,4H).LCMS(ESI,m/z):429[M+H]⁺.
实施例207：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲酰基-2-甲基苯甲酸甲酯和氮杂环丁烷制备标题化合物，得到呈黄色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34(s,1H),7.27(t,J＝4.5Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),4.21(t,J＝7.8Hz,2H),3.88(t,J＝7.6Hz,2H),3.51-3.62(m,6H),2.81(s,4H),2.59-2.68(m,4H),2.50-2.52(m,3H),2.25-2.42(m,2H).LCMS(ESI,m/z):415[M+H]⁺.
实施例208：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的3-甲酰基-5-甲基苯甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-甲基-5-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.20(s,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,2H),3.53-3.66(m,14H),2.82(s,4H),2.58-2.68(m,4H),2.37(s,3H).LCMS(ESI,m/z):445[M+H]⁺.
实施例209：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-5-甲酰基苯甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[4-氯-3-(吗啉-4-羰基)苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.38(m,3H),3.89-3.95(m,1H),3.53-3.81(m,11H),3.17-3.34(m,2H),2.82(s,4H),2.50(br,4H).LCMS(ESI,m/z):465[M+H]⁺.
实施例210：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例201步骤1、2、3、4和5的代表性程序，直接由可商购获得的2-氯-5-甲酰基苯甲酸甲酯和氮杂环丁烷制备标题化合物，得到呈灰白色固体2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-{[3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氯苯基]甲基}哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28-7.37(m,3H),4.23(t,J＝3.9Hz,2H),3.98(t,J＝3.9Hz,2H),3.52-3.64(m,6H),2.82(s,4H),2.58-2.68(m,4H),2.29-2.52(m,2H).LCMS(ESI,m/z):435[M+H]⁺.
实施例211：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入3-氯苯甲酸(600mg，3.83mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.11g，5.79mmol，1.51当量)和1-羟基苯并三唑(780mg，5.77mmol，1.51当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43g，7.68mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(50mL)稀释。所得混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取，并将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到900mg(89％产率)呈黄色油的4-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):325[M+H]⁺.
步骤2：1-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入4-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.77mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到622mg(粗品)呈黄色油的1-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪。LCMS(ESI,m/z):225[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例51的代表性程序，由1-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯制备标题化合物，得到呈黄色固体的2,5-二氧 代吡咯烷-1-基4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.41-7.46(m,3H),7.26-7.30(m,1H),3.58-3.67(m,8H),2.84(s,4H).LCMS(ESI,m/z):388[M+Na]⁺.
实施例212：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例51的代表性程序，直接由可商购获得的1-苯甲酰基哌嗪和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.42-7.48(m,5H),3.58-3.67(m,8H),2.83(s,4H).LCMS(ESI,m/z):354[M+Na]⁺.
实施例213：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例211步骤1和2的代表性程序，随后按照实施例51的代表性程序，由可商购获得的2-(哌啶-1-基)乙酸制备标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：0.05％甲酸的H₂O溶液；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生69.7 mg(30％产率)呈粉红色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(哌啶-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯的甲酸盐。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.08(br,1H),8.18(s,1H),3.96(br,2H),3.54-3.70(m,8H),3.32(br,4H),2.84(s,4H),1.89-1.92(m,4H),1.64(br,2H).LCMS(ESI,m/z):399[M+H]⁺.
实施例214：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例211步骤1和2的代表性程序，随后按照实施例51的代表性程序，由可商购获得的2-(吡咯烷-1-基)乙酸制备标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(250mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生140mg(40％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯的甲酸盐。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ11.47(s,1H),8.37(s,1H),3.64-3.68(m,10H),2.94(br,4H),2.84(s,4H),1.92(br,4H).LCMS(ESI,m/z):339[M+HCOOH+H]⁺.
实施例215：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯

按照实施例211步骤1和2的代表性程序，随后按照实施例51的代表性程序，由可商购获得的2-吗啉代乙酸制备标题化合物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯。使用下列梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：在10min内20％CH₃CN/80％A相提高到80％CH₃CN，然后在0.1min内达到100％CH₃CN，在100％CH₃CN下保持1.9min，然后在0.1min内降至20％CH₃CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm，5um；流动相：A相：水；B相：CH₃CN；检测器，UV 220&254nm。纯化产生102mg(30％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(吗啉-4-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯的甲酸盐。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.44(s,1H),8.14(s,1H),3.59-3.76(m,12H),3.31(s,1H),2.84(s,4H),2.63(br,4H).LCMS(ESI,m/z):355[M+HCOOH+H]⁺.
实施例216：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯

步骤1：4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

在0℃下向100-mL圆底烧瓶中装入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g， 26.8mmol，1.00当量)、二氯甲烷(30mL)、2-氯乙酰氯(3.31g，29.3mmol，1.09当量)和三乙胺(4.07g，40.2mmol，1.50当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2h并用水(15mL)猝灭。所得溶液用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用碳酸氢钠溶液(3x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(30/70)层析，得到6.14g(87％产率)呈白色固体的4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):263[M+H]⁺.
步骤2：4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入氮杂环丁烷(348mg，6.10mmol，2.00当量)、碳酸钾(1.26g，9.16mmol，3.01当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.04mmol，1.00当量)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜。将所得溶液用H₂O(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用CH₃CN/H₂O(33/67)层析，得到500mg(58％产率)呈棕色油的4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):284[M+H]⁺.
步骤3：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例211步骤2的程序，随后按照实施例51的代表性程序，使用来自该实施例步骤2的4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。纯化产生118mg(41％产率)呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸酯：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.11-4.47(m,6H),3.47-3.70(m,8H),2.84(s,4H),2.49-2.76(m,2H).LCMS(ESI,m/z):325[M+H]⁺.
实施例217：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯

按照实施例51的代表性程序和实施例215的纯化方法，直接由可商购获得的4-(吡咯烷-1-基)哌啶和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯制备标题化合物，得到呈白色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯的甲酸盐。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ12.56(br,1H),8.44(s,1H),4.23-4.27(m,2H),2.97-3.23(m,7H),2.82(s,4H),2.04-2.15(m,6H),1.86(br,2H).LCMS(ESI,m/z):296[M+HCOOH+H]⁺.
实施例218：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯

按照实施例51的代表性程序和实施例215的纯化方法，直接由可商购获得的1,4'-二哌啶和双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯制备标题化合物，得到呈白色半固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的甲酸盐。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.80(br,2H),8.42(s,1H),4.23-4.31(m,2H),3.42(br,1H),5.08(br,5H),2.82(s,4H),2.51-2.59(m,1H),2.12(br,2H),1.61-1.92(m,8H).LCMS(ESI,m/z):310[M+HCOOH+H]⁺.
实施例219：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯

按照实施例51的代表性程序，直接由可商购获得的1-(哌啶-4-基) 吡咯烷-2-酮制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-甲酸酯：¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ4.16-4.32(m,3H),3.33-3.38(m,2H),2.99-3.11(m,2H),2.83(s,4H),2.38-2.44(m,2H),1.98-2.08(m,2H),1.75(br,4H).LCMS(ESI,m/z):332[M+Na]⁺.
实施例220：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯

步骤1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴戊酰胺的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-苄基哌啶-4-胺(800mg，4.20mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(637mg，6.30mmol，1.50当量)和5-溴戊酰氯(917mg，4.60mmol，1.09当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H₂O(10mL)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(93/7)层析，得到910mg(61％产率)呈白色固体的N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴戊酰胺。LCMS(ESI,m/z):353[M+H]⁺.
步骤2：1-(1-苄基哌啶-4-基)哌啶-2-酮的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-溴戊酰胺(910 mg，2.58mmol，1.00当量)、THF(15mL)和氢化钠(123mg，5.12mmol，1.99当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H₂O(10mL)猝灭。所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(80/20)层析，得到200mg(29％产率)呈黄色固体的1-(1-苄基哌啶-4-基)哌啶-2-酮。¹H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.23-7.35(m,5H),4.60(br,1H),3.56(br,2H),3.22(br,3H),3.09(br,2H),2.39(t,J＝6.0Hz,3H),2.18(br,2H),1.70-1.79(m,6H).LCMS(ESI,m/z):273[M+H]⁺.
步骤3：1-(哌啶-4-基)哌啶-2-酮的制备

向100-mL圆底烧瓶中装入1-(1-苄基哌啶-4-基)哌啶-2-酮(200mg，0.730mmol，1.00当量)、钯碳(700mg)和甲醇(15mL)。向上述物质中引入H₂。将所得溶液在室温下搅拌6h。滤出固体并将滤液减压浓缩，得到140mg(粗品)呈无色油的1-(哌啶-4-基)哌啶-2-酮。LCMS(ESI,m/z):183[M+H]⁺.
步骤4：2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯的制备
按照实施例51的代表性程序，由1-(哌啶-4-基)哌啶-2-酮制备标题化合物，得到呈白色固体的2,5-二氧代吡咯烷-1-基4-(2-氧代哌啶-1-基)哌啶-1-甲酸酯。¹H NMR(300MHz,氯仿)δ4.73-4.83(m,1H),4.18-4.31(m,2H),3.00-3.20(m,4H),2.826(s,4H),2.42(t,J＝6.0Hz,2H),1.71-1.80(m,8H).LCMS(ESI,m/z):324[M+H]⁺.
实施例221
采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和丝氨酸水解酶活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱型分析。
蛋白质组(小鼠脑膜组分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/ml总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(50μL-4X)猝灭，并在SDS-PAGE上电泳。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL、ABHD6和FAAH的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。
从抑制剂治疗的小鼠中制备小鼠脑蛋白质组。
通过口饲向野生型C57Bl/6J施用在聚乙二醇载体中的抑制剂。施用4h后处死每只动物，并根据先前确立的方法制备并分析脑蛋白质组(参见Niphakis，M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.和Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.5:37-44)。
人MAGL在HEK293T细胞中的重组表达。
根据先前报道的方法(参见Niphakis,Long和Blankman,J.L.等人(2007)Chem.Biol.14:1347-1356)，在HEK293T细胞中表达hMAGL。用模拟蛋白质组稀释细胞裂解物，以在竞争性ABPP实验中使用。
在本实施例的试验中显示活性的化合物如下表(表1)所示。
表1
表1.针对氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外和体内丝氨酸水解酶谱


***小于100nM；**介于100与1,000nM之间；*介于1,000与10,000nM之间；X大于10,000nM
表2
表2.针对氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外和体内丝氨酸水解酶谱


***小于100nM；**介于100与1,000nM之间；*介于1,000与10,000nM之间；X大于10,000nM
表3
表3.针对氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外丝氨酸水解酶谱



***>75％；**介于25％与75％之间；*<25％
表4
表4.针对氨基甲酸酯MAGL抑制剂的体外丝氨酸水解酶谱C

***>75％；**介于25％与75％之间；*<25％
援引并入
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