一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法.pdf

本发明公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温反应制备得到式(Ⅲ)化合物。本发明中的起始原料为工业化大众商品，性质稳定且易于保存，克服了现有的盐酸右美托咪定中间体制备中原料不稳定性的缺陷，且反应收率高，宜于工业化生产，有较大应用价值。

1.一种盐酸右美托咪定关键中间体即式(Ⅲ)化合物的制备方法，
包括如下步骤：
以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有
机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温烷基化反应制备得到式(Ⅲ)
化合物：

2.根据权利要求1所述的制备方法，包括如下步骤：
在低温条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪唑在非质子有机溶剂中
混合，加入烷基化试剂1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，然后添加有机碱，
室温搅拌，加入水淬灭反应，经后处理得到式(Ⅲ)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述后处理包括加水淬灭，
水相有机相分离，水相用非质子有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，
加入正庚烷打浆，过滤，以及减压干燥。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述路易斯酸
为AlCl₃，SbCl₅，CeCl₃，SbCl₃，SnCl₄，BF₃·OEt₂，TiCl₄，ZnCl₂中的任意
一种或几种的组合物；优选地为AlCl₃，TiCl₄中的任意一种或组合物。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述非质子有
机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃或乙腈中的任意一
种或几种的混合物，优选地为氯仿或二氯甲烷。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述傅克烷基
化反应时间为0.5～8小时，优选地为3～6小时。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述低温为
-30～50℃，优选地为-5～5℃。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，1-(1-氯乙基)
-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑的摩尔比为1～5：1，优选地为1.1～2：1。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，路易斯酸与
N-Boc-咪唑的摩尔比为0.1～2:1，优选地为1.05～1.5:1。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其中，所述的非质
子有机溶剂的用量为8～20kg/kg，按N-Boc-咪唑投料量计，优选地为
11～15kg/kg。

一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种制备盐酸右美托咪定
关键中间体的新方法。

背景技术

盐酸右美托咪定，其化学名称(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-
咪唑单盐酸盐，其结构如式(Ⅳ)所示。盐酸右美托咪定是由OrionPharma
(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动
剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-
肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的
作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，
对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍，且半衰期短，用量很小，临床上适
用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品还能降低
麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血
的发生率。

式(Ⅳ)

盐酸右美托咪定是通过它的消旋体美托咪定拆分得到，因此它的消旋
体的制备是盐酸右美托咪定反应中的关键步骤。美托咪定的合成方法文献
报道有数种，但大部分路线所用条件较为苛刻，有的用到正丁基锂(JChem
SocPerkinTrans,1984,(3):481-486)，或者格式试剂(CN201310639011.X)，
有的用到了不稳定的反应原料，CN201310700021.X中使用1-(1-氯乙基)
-2，3-二甲基苯与N-三甲基硅烷基咪唑(简称：N-TMS-咪唑)为原料，在
BF₃·OEt₂和二氯甲烷体系中通过傅克烷基化反应得到美托咪定，反应路线
虽短，但原料N-TMS-咪唑在空气中极不稳定，极易水解，储存和运输成
本高，不利于保存和反应投料，因此不适用于工业化生产，而且收率较低。

发明内容

本发明提供了一种通过针对现有技术中原料不稳定且收率不高，反应
时间较长等问题，旨在通过寻找一种相对稳定的起始原料来制备该中间
体，使反应相对比较简单、容易操作、时间较短，以及收率较高，特别是
产品质量可以得到保障的制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法。

本发明的目的是提供一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法。

具体地说，本发明提供了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体即式
(Ⅲ)化合物的方法，包括步骤如下：

以1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-咪唑为原料，在非质子有
机溶剂中，并且在路易斯酸存在的条件下低温烷基化反应制备得到式(Ⅲ)
化合物，反应式如下：

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了制备盐酸右美托咪定关键
中间体即式(Ⅲ)化合物的方法，包括如下步骤：

在低温条件下，将路易斯酸催化剂、N-Boc-咪唑在非质子有机溶剂中
混合，加入烷基化试剂1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯，然后添加有机碱，
室温搅拌，加入水淬灭反应，经后处理得到式(Ⅲ)化合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的后处理包括加水淬灭，水相有
机相分离，水相用非质子有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩至干，加入正
庚烷打浆，过滤，以及减压干燥。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂为乙醚、氯仿、
二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、或乙腈中的任意一种或几种的混合物，
优选地为氯仿或二氯甲烷。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述的非质子有机溶剂的用量为
8～20kg/kg(按N-Boc-咪唑投料量计)，优选地为11～15kg/kg。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述路易斯酸为AlCl₃，SbCl₅，CeCl₃，
SbCl₃，SnCl₄，BF₃·OEt₂，TiCl₄，或ZnCl₂中的任意一种或几种的混合物，
优选地为AlCl₃和/或TiCl₄。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述有机碱选自三乙胺或二异丙基胺，
优选地为三乙胺。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述烷基化反应的时间为0.5～8小时，
优选地为3～6小时。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，所述低温为-30～50℃，优选地为-5～
5℃。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，1-(1-氯乙基)-2，3-二甲基苯与N-Boc-
咪唑的摩尔比为1～5：1，优选地为1.1～2：1。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备盐酸右美托咪定关键中间
体即式(Ⅲ)化合物的方法，其中，路易斯酸与N-Boc-咪唑的摩尔比为
0.1～2:1，优选地为1.05～1.5:1。

与现有技术相比，本发明的制备美托咪定的方法，其有益效果为：

(1)与N-TMS-咪唑相比，N-Boc-咪唑具有显著提高的稳定性，以其
为起始原料，利于反应投料和反应体系的控制；

(2)采用N-Boc-咪唑为起始原料，在没有降低反应收率的同时，反
应速率加快，所得产物纯度更高，为后续终产品盐酸右美托咪定的质量提
供了有力保障。分别使用N-TMS-咪唑和N-Boc-咪唑为起始物料时反应情
况，以及所得中间体美托咪定和终产品的质量对比数据如表1所示；

表1以N-TMS-咪唑和N-Boc-咪唑为起始物料对反应和产品质量的影响

注：反应温度为-3～3℃，溶剂为二氯甲烷。

(3)N-Boc-咪唑货源充足，且其合成操作简单、条件易控，有利于
大规模生产。

下面以实施例对本发明作进一步的说明，给出本发明的实施细节，但
并不是旨在限定本发明的保护范围。

具体实施方式

通过下列实例具体地说明本发明的实施方案，但本发明的保护范围不
受这些实例的任何限制。

实施例1：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

于250mL三口反应瓶中加入二氯甲烷50mL和四氯化钛4.96g，降温
至-3～3℃，依次加入N-Boc-咪唑4.0g的二氯甲烷10mL溶液，1-(1-氯乙
基)-2，3-二甲基苯6.68g的二氯甲烷7mL溶液，三乙胺2.68g，控制温度
不超过10℃。加毕，室温搅拌反应5小时。10℃以下，缓慢滴加冰水20mL
淬灭反应，静置分液，水相用二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机相，减压
浓缩至干得油状物，加入正庚烷60mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷5mL洗
涤，抽干，减压干燥，得美托咪定(Ⅲ)(4.12g，收率73.2％)。纯度为98.27％
[HPLC条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.05mol/L
的磷酸氢二钠缓冲液(用磷酸调节pH值至5.5)，流动相B为乙腈；检测
波长为220nm；柱温为30℃；以面积归一化法计算]。MS-ESI(m/z):201.2
[M+1]⁺；¹H-NMR:(500MHz,DMSO-d6):1.53(d,J＝7.1Hz,3H,-CHCH₃),
2.25(s,3H,-ArCH₃),2.26(s,3H,-ArCH₃),4.53(q,J＝7.0,1H,-CHCH₃),
6.86～6.93(m,1H,-ArH),7.01～7.06(m,2H,-ArH),7.43(s,1H,ImC4(5)),
9.04(s,1H,ImC2),14.69(s,1H,NH)。

实施例2：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

于250mL三口反应瓶中加入氯仿30mL和三氯化铝3.32g，降温至5～
10℃，依次缓慢加入N-Boc-咪唑3.81g的氯仿6mL溶液，1-(1-氯乙基)
-2，3-二甲基苯6.35g的氯仿溶液5mL，和三乙胺2.55g，控制温度不超过
30℃。加毕，30～35℃搅拌反应4小时。20℃以下，缓慢滴加冰水18mL
淬灭反应，静置分液，水相用氯仿10mL×3萃取，合并有机相，减压浓缩
至干得油状物，加入正庚烷50mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷8mL洗涤，
抽干，减压干燥，得白色至粉色固体美托咪定(Ⅲ)(3.58g，收率66.8％)。纯
度为98.11％(HPLC条件同实施例1)。

实施例3：美托咪定(式Ⅲ化合物)的制备

于250mL三口反应瓶中加入乙醚100mL和三氯化锑13.0g，降温至-5～
5℃，依次缓慢入加N-Boc-咪唑8.0g的乙醚30mL溶液，1-(1-氯乙基)-2，
3-二甲基苯13.36g的乙醚溶液20mL和三乙胺5.36g，控制温度不超过10℃。
加毕，室温搅拌反应6小时。10℃以下，缓慢滴加冰水40mL淬灭反应，
静置分液，水相用乙醚15mL×3萃取，合并有机相，浓缩至干得油状物，
加入正庚烷120mL打浆，过滤，滤饼用正庚烷10mL洗涤，抽干，减压干
燥，得白色至粉色固体美托咪定(Ⅲ)(7.74g，收率68.7％)。纯度为97.89％
(HPLC条件同实施例1)。¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):1.60(d,J＝7.2Hz,3H,
-CHCH₃),2.16(s,3H,-ArCH₃),2.23(s,3H,-ArCH₃),4.51(q,J＝6.8,1H,
-CHCH₃),6.65～6.72(m,1H,-ArH),6.94(d,J＝4.4Hz,1H,-ArH),7.02(d,
J＝4.8Hz,1H,-ArH),7.49(s,1H,ImC4(5)),8.89(s,1H,ImC2)。

实施例4：右美托咪定的制备

在100mL三口瓶中加入实施例1制备的美托咪定(Ⅲ)4.0g和二氯甲烷
20mL，控制温度在20～25℃下加入10％的碳酸钠水溶液20mL，保温搅拌
15min，静置分层，收集有机相，水相用二氯甲烷15mL萃取1次，合并所
有有机相，浓缩至干得美托咪定游离碱。

在100mL三口瓶中加入上述美托咪定游离碱、无水乙醇40mL和L-(+)-
酒石酸1.25g，加热至回流，加入适量水至固体完全溶清，保温搅拌30min。
关闭加热，冷却至10℃，继续搅拌1h，体系有大量白色固体析出，过滤，
滤饼用无水乙醇5mL洗涤，抽干，得白色固体。将所得白色固体加入到乙
醇-水(1:6，v/v)混合溶剂中，加热至30～40℃后，加入氨水0.6g，保温
搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂洗涤，抽干，40～50℃真空干燥，
得中间体右美托咪定(1.53g，收率45.3％)。纯度为99.43％(HPLC条件同
实施例1)。

实施例5：盐酸右美托咪定(式Ⅳ化合物)的制备

向100mL三口瓶中加入实施例4制备的中间体右美托咪定1.5g和乙
酸乙酯30mL，搅拌至溶清后，加入氯化氢乙醇溶液(浓度约35％)0.35g，
加入完毕，室温搅拌1h，体系析出大量白色固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯
5mL洗涤，抽滤至无液体流出，滤饼45～55℃真空烘干，得盐酸右美托咪
定(1.64g，收率92.5％)。m.p.：156.7～157.4℃，比旋度[α]²⁰_D：+52.1°，
纯度为99.96％，最大单杂0.006％(HPLC条件同实施例1)。¹H-NMR:
(400MHz,CDCl₃):1.66(d,J＝7.3Hz,3H,-CHCH₃),2.21(s,3H,-ArCH₃),2.28
(s,3H,-ArCH₃),4.54(q,J＝6.9,1H,-CHCH₃),6.73(s,1H,ImC4(5)),
6.98～7.06(m,3H,-ArH),8.97(s,1H,ImC2),14.27(s,1H,NH)。

以N-TMS-咪唑为起始物料制备盐酸右美托咪定的具体工艺描述同实
施例1，4和5。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于
本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明精神
和原则内，所做的任何修改、替换和改进，均应包含在本发明的保护范围
之内。