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1、(10)申请公布号 CN 102234308 A (43)申请公布日 2011.11.09 CN 102234308 A *CN102234308A* (21)申请号 201010159666.3 (22)申请日 2010.04.29 C07J 73/00(2006.01) (71)申请人 秦引林 地址 210016 江苏省南京市中山东路 323 号 之 2( 前半山园 12 号 1 幢 1 层 ) (72)发明人 秦引林 (54) 发明名称 一种丹参酮 A 丙烯酸的精制方法 (57) 摘要 本发明公开了一种丹参酮 IIA 丙烯酸粗品的 精制方法。使用有机酸、 DMF 和甲醇重结晶， 可以 把。
2、低纯度的丹参酮IIA丙烯酸粗品提高至96以 上。 本发明避免了通过柱层析的方法提纯， 易于工 业化生产， 具有操作简单， 生产成本低， 且收率高 等特点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 102234310 A1/1 页 2 1. 一种丹参酮 II A 丙烯酸粗品的精制方法， 其特征在于按以下工艺步骤进行 ： (1)、 有机酸重结晶 ： 将有机酸加热后， 加入丹参酮 II A 丙烯酸粗品， 搅拌， 自然冷却析 晶， 过滤， 滤饼干燥。 (2)、 双溶剂重结晶 ： 将上述干燥好的滤饼加入到加热的 DMF。
3、 中， 搅拌， 倒入热的甲醇 中， 搅拌， 冷却析晶， 过滤， 滤饼干燥。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的有机酸重结晶采用如下方法 ： 取丹 参酮 II A 丙烯酸粗品粉碎后， 加入到 60 120的有机酸中， 有机酸的用量为丹参酮 II A 丙烯酸用量的 30 90 倍， 在该温度下搅拌 15 分钟左右， 自然冷却至室温， 过滤， 80烘干 滤饼。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于所用的有机酸为 C1 C4有机酸。 4. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于有机酸的温度为 70。 5.根据权利要求2所述的方法， 其特征在于步骤中有机酸的用量为所加。
4、丹参酮II A丙 烯酸粗品用量的 90 倍。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述双溶剂重结晶采用如下方法 ： 将 (1) 中得到的丹参酮 II A 丙烯酸加入到 60 120的 DMF 中， DMF 的用量为丹参酮 II A 丙烯 酸用量的 40 80 倍， 搅拌 5 分钟， 倒入 50 68的甲醇中， 甲醇的用量为丹参酮 II A 丙 烯酸用量的 400 1200 倍， 转入 -10环境下冷冻析晶过夜， 过滤， 滤饼 80烘干。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于 DMF 的温度为 95。 8. 根据权利要求 6 述的方法， 其特征在于 DMF 的用量为丹参酮。
5、 II A 丙烯酸用量的 60 倍。 9. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于甲醇的温度为 60。 10. 根据权利要求 6 所述的方法， 其特征在于甲醇的用量为丹参酮 II A 丙烯酸用量的 600 倍。 权 利 要 求 书 CN 102234308 A CN 102234310 A1/3 页 3 一种丹参酮 A 丙烯酸的精制方法 技术领域 0001 本发明涉及丹参酮 II A 丙烯酸的精制工艺， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 丹参酮II A是从中药丹参中提取的有效部位， 它是一类有邻醌或对醌结构的二萜 类醌酮类化合物。丹参酮 IIA 是丹参提取物中的有效成分之一， 但是由。
6、于其水溶性极差， 难 以发挥药理作用， 国内经过多年研究， 将其制成磺酸钠盐， 使其具有较好的水溶性， 该化合 物用于心血管等疾病的治疗， 经临床多年观察， 疗效确切。 0003 但是由于丹参酮 IIA 磺酸钠的稳定性较差， 在做成水针的配方时必须保持酸性 (PH 值约为 5)， 因此在注射使用时病人会有一定的疼痛感觉。 0004 专利CN200510095006， CN200610039929.0等公开了丹参酮IIA的一系列水溶性衍 生物， 如铵盐， 羧酸盐等。丹参酮 II A 丙烯酸钠的结构式 ： 0005 0006 专利CN200910026836提供了一种丹参酮IIA丙烯酸的精制方法，。
7、 将丹参酮IIA丙烯酸经 过结晶或洗涤得到粗品， 然后经过硅胶柱层析， 用氯代烷和有机酸的混合液洗脱， 得到终产品。 发明内容 0007 本发明的目的在于， 提供一种新的丹参酮 IIA 丙烯酸精制方法， 使得该化合物的 精制能达到较高的纯度， 并能够工业化生产。 0008 本发明的技术方案， 丹参酮 II A 丙烯酸精制方法， 按以下步骤进行 ： (1)、 有机酸 重结晶 ： 将有机酸加热后， 往里加入丹参酮 IIA 丙烯酸粗品， 搅拌， 自然冷却析晶， 过滤， 滤 饼干燥。(2)、 双溶剂重结晶 ： 将上述干燥好的滤饼加入到热的 DMF 中， 搅拌， 倒入热的甲醇 中， 搅拌， 冷却析晶， 。
8、过滤， 滤饼干燥。 0009 所用到的有机酸为甲酸、 乙酸和丙酸等。 0010 具体说明如下 ： 0011 (1)、 取丹参酮 II A 丙烯酸粗品粉碎后， 加入 60 120的有机酸中， 有机酸的用 量为所取丹参酮 IIA 丙烯酸用量的 30 90 倍， 在该温度下搅拌 15 分钟左右， 自然冷却至 室温， 然后过滤， 滤饼 80烘干。 0012 (2)、 将上述得到的丹参酮 II A 丙烯酸加入到热的 DMF 中， 加热的温度为 60 120， DMF的用量为所加丹参酮IIA丙烯酸用量的4080倍， 搅拌5分钟， 倒入5068 的甲醇中， 所用甲醇的用量为所加丹参酮 II A 丙烯酸的用量。
9、的 600 1200 倍， 转入 -10 说 明 书 CN 102234308 A CN 102234310 A2/3 页 4 环境下冷冻析晶过夜， 过滤， 滤饼 80烘干。 0013 上述步骤 (1) 中， 有机酸的选择和用量会对精制效果产生重大影响， 所用的有机 酸为 C1 C4有机酸， 如甲酸、 乙酸和丙酸等， 这些酸的酸性不强， 不会使样品发生变质和降 解 ； 步骤中有机酸的温度过高会导致产品降解速度加快， 优选为 70； 有机酸的用量优选为 所加丹参酮 II A 丙烯酸粗品用量的 90 倍。 0014 上述步骤 (2) 中， DMF 和甲醇对精制效果产生重大影响， DMF 的温度过高。
10、会导致产 品降解速度加快， 优选为为 95， DMF 的用量优选为丹参酮 IIA 丙烯酸用量的 60 倍。甲醇 的温度优选为 60， 甲醇的用量优选为丹参酮 II A 丙烯酸用量的 600 倍。 0015 丹参酮IIA丙烯酸粗品为合成的产品， 经过步骤(1)处理后其纯度为90左右， 经 过步骤 (2) 处理后其纯度为 96以上。 0016 有益效果 0017 本工艺方法操作简单， 能适宜于大型的工业生产 ； 与柱层析相比， 本发明避免了使 用毒性较大的氯代烷为溶剂， 同时也简化了操作步骤， 重结晶的方法相对于柱层析来说更 容易工业化， 节省了工艺成本， 这就为该产品的应用打下了良 好的基础。 。
11、具体实施方式 0018 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品的含量为 45 50， 经过精制后， 得到的产品的含量达 到 96以上。下述实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。 0019 实施例 1 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0020 丹参酮 II A 丙烯酸粗品 100g， 加入到 3L 95的甲酸中搅拌 10 分钟， 自然降温至 40过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0021 取上步骤得到产品 10g， 加入到 400ml 75的 DMF 中搅拌 10 分钟， 把搅拌好的溶 液趁热倒入 6L 50的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温，。
12、 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.7 )。 0022 实施例 2 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品精制方法 0023 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 3L95的甲酸中搅拌 10 分钟， 自然降温至 40过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0024 取上步骤得到产品 10g， 加入到 600ml 75的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 9L 60的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 8。
13、0下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.1 )。 0025 实施例 3 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0026 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 3L 75的乙酸中搅拌 5 分钟， 自然降温至 20过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0027 取上步骤得到产品 10g， 加入到 800ml 75的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 12L 68的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 98。
14、.7 )。 0028 实施例 4 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0029 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 6L75的乙酸中搅拌 10 分钟 ； 自然降温至 30过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 说 明 书 CN 102234308 A CN 102234310 A3/3 页 5 0030 取上步骤得到产品 10g， 加入到 600ml 95的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 12L 50的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 3。
15、0 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.4 )。 0031 实施例 5 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0032 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 9L 75的乙酸中搅拌 15 分钟 ； 自然降温至 40过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0033 取上步骤得到产品 10g， 加入到 800ml 95的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 6L 60的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 98.3 )。 0。
16、034 实施例 6 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0035 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 6L 95的乙酸中搅拌 15 分钟 ； 自然降温至 20过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0036 取上步骤得到产品 10g， 加入到 400ml 95的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 9L 68的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析 晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.6 )。 0037 实施例 7 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精。
17、制方法 0038 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 9L 95的丙酸中搅拌 5 分钟 ； 自然降温至 30过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0039 取上步骤得到产品10g， 加入到800ml 115的DMF中搅拌10分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入 9L 50的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的 冰箱过夜， 析 晶 ； 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.8 )。 0040 实施例 8 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0041 丹参酮IIA丙烯酸粗品100g， 加入到。
18、3L 115的丙酸中搅拌15分钟 ； 自然降温至 30过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0042 取上步骤得到产品 10g， 加入到 400ml 115的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的 溶液趁热倒入加入12L 60的甲醇中， 搅拌10分钟， 自然降温至室温， 转入-10的冰箱过 夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 96.8 )。 0043 实施例 9 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0044 丹参酮 IIA 丙烯酸粗品 100g， 加入到 6L 115的丁酸中搅拌 5 分钟 ； 自然降温至 。
19、40过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0045 取上步骤得到产品10g， 加入到600ml 115的DMF中搅拌10分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入加入 6L68的甲醇中， 搅拌 10 分钟， 自然降温至室温， 转入 -10的冰箱过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 98.5 )。 0046 实施例 10 丹参酮 II A 丙烯酸粗品精制方法 0047 丹参酮IIA丙烯酸粗品100g， 加入到9L 115的丁酸中搅拌10分钟 ； 自然降温至 20过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品。 0048 取上步骤得到产品 10g， 加入到 800ml 95的 DMF 中搅拌 10 分钟 ； 把搅拌好的溶 液趁热倒入加入9L 60的甲醇中， 搅拌10分钟， 自然降温至室温， 转入-10的冰箱过夜， 析晶， 过滤， 滤饼在 80下真空干燥 30 分钟， 得到产品 ( 纯度 97.2 )。 说 明 书 CN 102234308 A 。