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1、(10)申请公布号 CN 103288591 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103288591 A *CN103288591A* (21)申请号 201310215932.3 (22)申请日 2013.06.03 C07C 25/02(2006.01) C07C 17/18(2006.01) C08F 12/08(2006.01) C08F 8/18(2006.01) (71)申请人 浙江大学宁波理工学院 地址 315100 浙江省宁波市高教园区钱湖南 路 1 号 (72)发明人 雷引林 罗云杰 殷锦 邓承毅 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200。
2、 代理人 周烽 (54) 发明名称 一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的 制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲 基)苯溶液的制备方法。 针对制造2- 氯三苯甲基 醇固相合成树脂所需的重要前体1- 氯 -2-( 二 氯(苯)甲基)苯， 通过采用二氯乙烷作为反应溶 剂， 将邻氯二苯甲酮与摩尔过量的五氯化磷回流 反应， 然后将反应液缓慢放入冰水混合物中水解， 用自来水洗涤数次， 分液得到有机相， 加入干燥剂 脱水， 即制得所述的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。该溶液含有的副产物极低， 颜色浅， 制备 。
3、过程简单、 高效， 能直接作为 2- 氯三苯甲基醇树 脂生产的反应液， 原料成本因此更低， 树脂产品的 色泽外观更佳， 溶胀性能良好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103288591 A CN 103288591 A *CN103288591A* 1/1 页 2 1. 一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法， 其特征在于， 该方法包括如下 步骤 ： （1）将邻氯苯甲酮与二氯乙烷， 按照质量比为 。
4、1:48 的配比， 投入反应釜， 升温至 5565， 搅拌至完全溶解 ； （2） 将与邻氯苯甲酮摩尔比为 1.051.2:1 的五氯化磷固体粉末投入反应釜中， 然后升 温至 8590， 回流反应 1015 小时， 随后将反应物冷却至室温 ； （3） 将反应物放入 48 倍体积的冰水混合物之中， 维持搅拌， 水解 23 小时， 静置分层， 分出下层有机相 ； （4） 用 48 倍体积的水搅拌洗涤有机相 510 次 ； （5） 分液， 得到有机相， 加入中性干燥剂脱水干燥过夜， 即制得所述的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。 2. 根据权利要求 1 所述的 1- 氯 -2-。
5、( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法， 其特征在 于， 所述的步骤 5 中的中性干燥剂， 包括分子筛、 无水硫酸钠、 无水氯化钙、 无水硫酸镁等。 3. 根据权利要求 1 和权利要求 2 所述的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方 法， 其特征在于， 所述的中性干燥剂与有机相的质量体积比为 0.03-0.1（g/mL） 。 权 利 要 求 书 CN 103288591 A 2 1/4 页 3 一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法 技术领域 0001 本发明属于精细化学品有机合成技术领域， 尤其涉及一种 1- 氯 -2-(。
6、 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法。 背景技术 0002 自 1963 年 Merrifield 创立固相多肽合成 （Solid Phase Peptide Synthesis， 简 称 SPPS） 技术以来， 因其操作简便、 副产物少、 纯化效率高等优点， 被越来越多地用于生物活 性肽类的研究开发， 特别是广泛用于药用短肽的实际生产。 在多肽固相合成中， 2-氯三苯甲 基氯 （2-Chlorotritylchloride， 简称 2-CTC) 树脂因反应条件较其他树脂更温和、 能有效 抑制外消旋作用及二酮哌嗪生成等副反应的发生、 产物纯度高等优点， 已被广泛应用于多 种多肽药物 。
7、（如细胞融合酶抑制肽 T20 和 T1249） 的工业化生产。 0003 目前， 制备基于交联聚苯乙烯微球的 2-CTC 树脂的方法主要有如下几种 ： 一是通 过碘代苯聚合物和正丁基锂衍生得到锂苯聚合物， 再由锂苯聚合物与苯甲酮反应生成 三苯甲基聚合物。二是先由聚苯乙烯树脂和邻氯苯甲酰氯通过 Friedel Crafts 酰化 反应得到苯甲酮衍生聚合物， 再通过有机锂试剂将苯甲酮衍生聚合物转化为三苯甲基聚合 物。也可以将三苯甲基直接连接到 Merrifield 树脂上， 但该方法需先在溶液状态下用有机 金属试剂制备三苯甲基醇作为连接前体。 除此之外， 通过三苯甲基化单体聚合制备 2-CTC 树。
8、脂也需要使用格氏试剂或有机锂试剂。 这些方法步骤较复杂， 且需使用有机金属试剂， 反 应操作条件、 原料成本及废料的处理等， 都是规模化生产中较难解决的难题。 0004 为此， Sun-Jong Ryoo 等人开发了一种简单高效的 2-CTC 树脂生产方法， 即先采用 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯 （1-chloro-2-(dichloro(phenyl)methyl)benzene）制备 得到 2- 氯三苯甲基醇 （2-CTA） 树脂， 再用氯化亚砜氯化制得 2-CTC 树脂 （参照美国专利申 请号 6,875,822） 。同时， 该方法公开了反应前体1- 氯 -2-(。
9、 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯的制 备方法 ： 将等摩尔量的邻氯苯甲酮和五氯化磷， 在 130140回流反应， 反应完毕冷却到室 温， 加入二氯甲烷之后用冰水水解， 水洗有机相， 干燥、 蒸除溶剂后即得。 该制备方法采用的 反应温度较高， 形成的副产物因此较多 （约 3%） ， 且容易得到颜色很深 （一般为棕褐色） 的产 物， 这会严重影响到后续产品 2-CTA 树脂和 2-CTC 树脂的色泽外观和产品性能。同时， 五氯 化磷与邻氯苯甲酮采用了等摩尔投量， 但由于高温反应时五氯化磷易发生部分分解、 损失， 这会造成邻氯苯甲酮反应不能完全， 成为导致副产物形成的一个重要原因。 此外， 反应体系。
10、 在达到 110附近放热剧烈， 需要小心控制， 否则有 “冲料” 危险。水解时也会放出较多热 量， 而反应后所加入的二氯甲烷， 因为沸点较低， 会存在较大的 “爆沸” 危险。 发明内容 0005 本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯 溶液的制备方法， 该方法副产物含量低、 反应过程简单易控、 产物色泽浅、 能够直接应用于 2-CTA 树脂生产。 说 明 书 CN 103288591 A 3 2/4 页 4 0006 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的 ： 一种 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法， 该。
11、方法包括如下步骤 ： 1、 将邻氯苯甲酮与二氯乙烷， 按照质量比为 1:48 的配比， 投入反应釜， 升温至 5565， 搅拌至完全溶解 ； 2、 将与邻氯苯甲酮摩尔比为 1.051.2:1 的五氯化磷固体粉末， 缓慢投入反应釜之中， 然后缓慢升温至 8590， 回流反应 1015 小时， 随后将反应物冷却至室温 ； 3、 将反应物缓慢地放入 48 倍体积的冰水混合物之中， 维持搅拌， 水解 23 小时， 静置 分层， 分出下层有机相 ； 4、 用 48 倍体积的自来水， 搅拌洗涤有机相 510 次 ； 5、 仔细分液， 得到有机相， 加入中性干燥剂脱水干燥过夜， 即制得所述的 1- 氯 -2。
12、-( 二 氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。 0007 本发明的有益效果是 ： 用本发明的方法制得的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶 液， 因为采用了二氯乙烷作为反应溶剂、 五氯化磷摩尔过量投量和较低反应温度等措施， 产 生的副产物含量大为减少， 反应物呈现很淡的浅黄色液体， 由此所制得的 2-CTA 树脂色泽 外观更好， 溶胀性能优良。同时， 制备过程简单、 易控， 完全避免了 “冲料” 和 “爆沸” 危险。 所含有的二氯乙烷溶剂， 与 2-CTA 生产时的所采用的二氯甲烷反应体系完全相容， 不影响 树脂的生产， 并由此避免了不必要的溶剂脱除步骤， 生产成本因此更低。 。
13、附图说明 0008 图 1 是本发明的化学反应过程示意图。 具体实施方式 0009 本发明所述的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液的制备方法， 包括如下步骤 ： 1、 将邻氯苯甲酮与二氯乙烷， 按照质量比为 1:48 的配比， 投入反应釜， 升温至 5565， 搅拌至完全溶解。 0010 二氯乙烷与邻氯苯甲酮的投量比， 按照质量比为 48:1 ； 比例太低， 不足以快速溶 解邻氯苯甲酮 ； 比例太高， 会造成不必要的溶剂浪费。溶解温度控制在 5565， 比邻氯苯 甲酮的熔点略高， 但过高的温度 （如 65以上） ， 会导致后续的五氯化磷投料时发生的瞬时 反应较为剧烈， 于。
14、操作不利。 0011 2、 将与邻氯苯甲酮摩尔比为 1.051.2:1 的五氯化磷固体粉末投入反应釜之中， 然后升温至 8590， 回流反应 1015 小时， 随后将反应物冷却至室温。 0012 五氯化磷与邻氯苯甲酮的投料比， 按照摩尔比为 1.051.2:1 ； 采取略微过量的比 例， 有助于邻氯苯甲酮反应完全 ； 比例再高， 将导致后续水解时因为过剩五氯化磷的存在而 放热剧烈。反应温度维持在 8590， 确保二氯乙烷回流即可。反应 1015 小时即可达到完 全， 反应时间大于 15 小时， 容易导致副产物生成和反应液色泽加深。为了减少水解放热， 有 必要将反应物冷却到适当的温度， 如室温。。
15、 0013 3、 将反应物放入 48 倍体积的冰水混合物之中， 维持搅拌， 水解 23 小时， 静置分 层， 分出下层有机相。 0014 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。因为有二氯乙烷的稀释效应， 反应物缓慢 说 明 书 CN 103288591 A 4 3/4 页 5 放入 48 倍体积的冰水时放热温和， 并不会导致水解混合液温度的急剧上升， 冰水的配比 亦只需冰的质量含量达到 20% 以上即可。水解 23 小时， 即可水解完全， 体系的温度不超过 60， 低于二氯乙烷的沸点， 避免了 “爆沸” 危险。 0015 4、 用 48 倍体积的水搅拌洗涤有机相 510 次。。
16、 0016 水洗510遍， 可将有机相洗涤至pH大于4， 也可将易溶性的副产物 （如盐酸、 磷酸、 三氯氧磷等） 基本除去。 0017 5、 分液， 得到有机相， 加入中性干燥剂脱水干燥过夜， 即制得所述的 1- 氯 -2-( 二 氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。 0018 所述的中性干燥剂， 包括分子筛、 无水硫酸钠、 无水氯化钙或无水硫酸镁。干燥剂 的加入量为与有机相的质量体积比为 0.03-0.1（g/mL） 。脱水后， 即可得到澄清透明、 颜色 略微淡黄、 流动性良好的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。 0019 以下通过具体实施例对本发明作进一步的解释说明。。
17、 0020 实施例 1 ： 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液制备 ： 室温下， 于 3 升的三口烧瓶中， 注入 1600 毫 升 （约 2000 克） 二氯乙烷， 投入 400 克邻氯苯甲酮 （纯度 99%， 1.828 摩尔） ， 搅拌， 水浴升温 至 62， 搅拌 20 分钟， 固体完全溶解。缓慢投入 420 克五氯化磷固体粉末 （纯度 99%， 1.996 摩尔） ， 于 30 分钟之内缓慢升温至 87， 回流反应 12 小时， 随即将反应物用冷水浴逐步冷 至 20。将三口烧瓶中的反应物缓慢地放入 10 升冰 / 水 （质量比 3:7） 混合物之中， 搅拌 水解 2。
18、 小时， 温度先缓慢升温至 57， 随后自然下降 ； 静置 15 分钟， 用分液漏斗分出下层有 机相。用自来水搅拌洗涤有机相 7 次， 每次加入自来水 10 升， 搅洗 15 分钟， 静置 5 分钟分 液。最后一次自来水洗毕， 用分液漏斗仔细分液， 得有机相约 1800 毫升， 加入二氯乙烷定容 至 2000 毫升， 再加入 100 克无水硫酸镁， 振荡脱水干燥过夜， 即制得所述的 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液。溶液呈现出很淡的、 流动性良好的浅黄色溶液， HPLC-MS 分析结果表 明 ： 除溶剂 - 氯乙烷之外， 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯。
19、含量为 99.54%， 残余邻氯苯甲酮 含量为 0.32%， 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯浓度为 0.879 摩尔 / 升， 收率为 96.2%， 。 0021 2-CTA 树脂制备 ： 室温下， 于 3 升三口烧瓶中， 加入 100 克交联聚苯乙烯白球 （1% DVB， 100-200 目） ， 注入 167 克 （98%, 1.227 摩尔） 无水氯化铝 /500 毫升硝基苯 /500 毫升 二氯甲烷的混合溶液， 搅拌 1 小时， 缓慢滴加 1360 毫升上述 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯溶液 （1.195 摩尔） ， 25下搅拌反应 4 小时。。
20、将反应产物冷却至 5以下， 插入抽滤棒抽 干， 加入 300 毫升水 /300 毫升四氢呋喃 /300 毫升 4% 稀盐酸的混合溶液， 搅拌 2 小时之后， 依次用二氯甲烷 （洗 4 次， 每次 2 升） 、 甲醇 （洗 2 次， 每次 1.5 升） 、 四氢呋喃 /4% 稀盐酸 （质 量比 1:1， 洗 2 次， 每次 2 升） 、 四氢呋喃 （洗 2 次， 每次 2 升） 、 甲醇 （洗 2 次， 每次 1.5 升） 洗 涤， 室温晾干后真空干燥， 约得 190 克 2-CTA 树脂， 用 Volhard 法测定氯含量为 1.38 摩尔 / 克。产品呈现出半透明的、 均匀淡黄色的固体粉末外。
21、观。在 N,N- 二甲基甲酰胺中的溶胀度 为 5.0 毫升 / 克， 在二氯甲烷中的溶胀度为 5.9 毫升 / 克。 0022 对比实施例 1 ： 参照美国专利申请号 6,875,822 的方法， 制备 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯和 2-CTA 树脂如下 ： 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯制备 ： 室温下， 于 2 升的三口烧瓶中， 投入 400 克邻氯苯 说 明 书 CN 103288591 A 5 4/4 页 6 甲酮 （纯度99%， 1.828摩尔） 和385克五氯化磷固体粉末 （纯度99%， 1.828摩尔） ， 缓慢加热至 135， 回流反。
22、应90分钟， 随即将反应物用冷水浴冷至20， 加入1000毫升二氯甲烷。 将三 口烧瓶中的反应物缓慢地放入 8 升冰 / 水 （质量比 4:6） 混合物之中， 搅拌水解 2 小时， 期间 密切注意温度变化， 如出现气泡 （由二氯甲烷沸腾所致） ， 立即投入冰块降低温度。 静置15分 钟， 用分液漏斗分出下层有机相。用自来水搅拌洗涤有机相 8 次， 每次加入自来水 10 升， 搅 洗15分钟， 静置5分钟分液。 最后一次自来水洗毕， 用分液漏斗仔细分液， 得有机相约1200 毫升， 加入80克无水硫酸镁， 脱水干燥过夜 ； 用旋转蒸发仪浓缩， 制得1-氯-2-(二氯(苯) 甲基 ) 苯浓缩物。浓。
23、缩物呈现出棕褐色的粘稠液体， HPLC-MS 分析结果表明 ： 1- 氯 -2-( 二 氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯含量为 96.47%， 残余邻氯苯甲酮含量为 3.35%， 收率为 92.1%。 0023 2-CTA 树脂制备 ： 室温下， 于 3 升三口烧瓶中， 加入 100 克交联聚苯乙烯白球 （1% DVB， 100-200 目） ， 注入 1000 毫升二氯甲烷， 搅拌溶胀 1 小时。然后加入 167 克 （98%, 1.227 摩尔） 无水氯化铝 /500 毫升硝基苯的混合溶液， 搅拌 15 分钟后缓慢滴加 336 克上述 1- 氯 -2-( 二氯 ( 苯 ) 甲基 ) 苯 （96。
24、.47%， 1.195 摩尔） /500 毫升二氯甲烷的混合溶液， 25 下搅拌反应 4 小时。将反应产物冷却至 5以下， 插入抽滤棒抽干， 加入 300 毫升水 /300 毫 升四氢呋喃 /300 毫升 4% 稀盐酸的混合溶液， 搅拌 2 小时之后， 依次用二氯甲烷 （洗 4 次， 每 次 2 升） 、 甲醇 （洗 2 次， 每次 1.5 升） 、 四氢呋喃 /4% 稀盐酸 （质量比 1:1， 洗 2 次， 每次 2 升） 、 四氢呋喃 （洗 2 次， 每次 2 升） 、 甲醇 （洗 2 次， 每次 1.5 升） 洗涤， 室温晾干后真空干燥， 约得 180 克 2-CTA 树脂， 用 Volhard 法测定氯含量为 1.32 摩尔 / 克。产品呈现出不透明的、 不均 匀黄绿相间的固体粉末外观。 在N,N-二甲基甲酰胺中的溶胀度为4.7 毫升/克， 在二氯甲 烷中的溶胀度为 5.4 毫升 / 克。 0024 上述实施例是用来解释和说明本发明的， 而不是对本发明进行限制。在本发明的 精神和权利要求的保护范围之内， 对本发明所做出的任何修改和改变， 都落入本发明的保 护范围之内。 说 明 书 CN 103288591 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103288591 A 7 。