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1、(10)申请公布号 CN 102180920 A (43)申请公布日 2011.09.14 CN 102180920 A *CN102180920A* (21)申请号 201110076101.3 (22)申请日 2011.03.28 C07H 17/04(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 上海恒和医药科技有限公司 地址 201716 上海市徐汇区龙吴路2715号2 号楼 411 415 室 (72)发明人 张伟中 王权勇 张爱平 仝泽彬 黄武 尹中船 蔡志香 高卅 (74)专利代理机构 上海天翔知识产权代理有限 公司 31224 代理人 吕伴 (54) 。
2、发明名称 一种依托泊甙的制备方法 (57) 摘要 本发明公开的一种依托泊甙的制备方法， 其 包括 - 糖苷制备步骤、 偶联反应步骤和制备依 托泊甙步骤， 在 - 糖苷制备步骤中采用对甲氧 基苯甲缩醛保护以提高 - 糖苷的含量 ； 在偶联 反应步骤中使用 TiCl4作为 Lewis 酸催化剂， 使得 反应具备更好的选择性， 提高了目标产物的转化 率， 也就降低了杂质的生成， 从而较少了依托泊甙 纯化的难度， 提高了收率降低了成本。 在制备依托 泊甙步骤中使用稀盐酸在室温下搅拌即可得到较 高纯度的目标化合物， 使得到的依托泊甙粗品纯 度就能达到约 90， 从而避免柱纯化， 也减少了 重结晶的次数，。
3、 操作简单， 后处理也非常容易， 且 收率高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102180923 A1/1 页 2 1. 一种依托泊甙的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 1. 结构式为 (2) 的 - 糖苷制备 ： 将结构式为 (1) 的化合物加入以乙酸乙酯作为氢化反应的溶剂， Pd/C 作为氢化的催化 剂的反应体系中， 通氢气进行置换， 置换后将反应液冷却至低于 -10， TLC 检测反应原料 完全消耗， 滤去 Pd/C， 减压浓缩乙酸乙酯得浓缩物， 将浓缩物倒入石油醚中， 搅拌析出白色。
4、 粉末固体， 过滤烘干后得结构式为 (2) 的 - 糖苷 ； 2. 偶联反应步骤 ： 在溶剂1， 2-二氯乙烷加入结构式为(3)的表鬼臼毒素衍生物在室温下搅拌均匀后， 溶 解液冷冻至-10以下， 将步骤1制备的结构式为(2)的-糖苷加入溶解液中， 随即滴加 TiCl4溶液进行反应， TiCl4溶液滴加结束后， 保持温度搅拌 1 1.25 小时， 再滴加吡啶， 吡 啶滴加完后继续搅拌至反应结束， 反应液用水洗涤， 洗涤后的水相用二氯甲烷反萃， 合并有 机相后， 水洗， 干燥后减压浓缩至无液滴滴出， 结构式为 (4) 的粗品直接进行下步反应 ； 3. 制备依托泊甙 取步骤 2 制备的结构式为 (4。
5、) 的粗品溶于甲醇中， 在 25 30下搅拌， 加入稀盐酸， 继续搅拌至反应完全， 反应液加水析出白色固体， 白色固体重结晶后得到依托泊甙 ； 上述方法的具体反应式如下 ： 权 利 要 求 书 CN 102180920 A CN 102180923 A1/6 页 3 一种依托泊甙的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种依托泊甙的制备方法。 背景技术 0002 依托泊甙 (Etoposide) 又称为足叶乙甙， 它是鬼臼毒素 (Podophyllotoxin) 的糖 甙衍生物。 0003 依托泊甙具有良好的抗肿瘤药效， 但是由于其生产成本较高， 使得肿瘤患者在经 济上背负较大的压力。 00。
6、04 目前生产依托泊甙广泛采用的工艺是以表鬼臼毒素衍生物和 - 糖苷为原料， 在 BF3等一系列 Lewis 酸的催化下， 使得鬼臼毒素衍生物的 C-9 位形成碳正离子， 受空间因素 影响， - 糖苷由位阻小的一面进攻从而生成结构式 I 的 9- 缩合物即为依托泊甙前体。 0005 0006 而在生产 - 糖苷的时候， 一般采用二氯乙酰基保护 2、 3 位的羟基得到如下结构 式 II 的化合物， 然后氢化脱保护制成结构式为 III 的 - 糖苷， 反应式如下 ： 0007 0008 在上述氢化脱保护过程中一般使用两种催化剂 ： 一种是使用钯黑， 催化效果很好， 但是成本太高 ； 另一种是使用钯。
7、碳， 但是很容易产生大量的结构式为IV的异构体-糖苷， 造成结构式 VI 的依托泊甙的合成中会由于得不到较高纯度的结构式为 III 的 - 糖苷而 产生大量的结构式 V 的依托泊甙异构体， 同时使用 BF3作 Lewis 酸催化产生的杂质偏多， 使 得依托泊甙的纯化难度加大、 产率较低， 大幅的提高了生产成本。 0009 偶联反应中生成的依托泊甙异构体 ( 结构式 V) 及产品依托泊甙 ( 结构式 VI) ： 说 明 书 CN 102180920 A CN 102180923 A2/6 页 4 0010 发明内容 0011 本发明所要解决的技术问题是为了避免已有工艺的缺点， 降低异构体杂质， 。
8、改善 反应条件， 减少副反应产生， 降低杂质的含量， 提高主原料鬼臼毒素的利用率和收率， 降低 成本而提供一种新的依托泊甙的制备方法， 该制备方法对于节约生产成本， 降低患者的医 药费用等， 都具有极为重要的意义和巨大的经济效益。 0012 本发明制备依托泊甙的路线是以表鬼臼毒素母体为主体， 表鬼臼毒素采用新的保 护基团得到新的衍生物， 同时制备 - 糖苷时采用对甲氧基苯甲缩醛保护呋喃糖上的羟基 来减少其异构体的含量， 在表鬼臼毒素衍生物与糖苷对接时采用 TiCl4催化， 最后的脱保护 是由稀盐酸完成。 0013 本发明所采用的技术方案如下 ： 0014 一种依托泊甙的制备方法， 包括如下步骤。
9、 ： 0015 1. 结构式为 (2) 的 - 糖苷制备 ： 0016 将结构式为 (1) 的化合物加入以乙酸乙酯作为氢化反应的溶剂， Pd/C 作为氢化的 催化剂的反应体系中， 通氢气进行置换， 置换后将反应液冷却至低于 -10， TLC 检测反应 原料完全消耗， 滤去 Pd/C， 减压浓缩乙酸乙酯得浓缩物， 将浓缩物倒入石油醚中， 搅拌析出 白色粉末固体， 过滤烘干后得结构式为 (2) 的 - 糖苷 ； 0017 2. 偶联反应步骤 ： 0018 在溶剂 1， 2- 二氯乙烷加入结构式为 (3) 的表鬼臼毒素衍生物在室温下搅拌均匀 后， 溶解液冷冻至 -10 -15以下， 将步骤 1 制备。
10、的结构式为 (2) 的 - 糖苷加入溶解液 中， 随即滴加 TiCl4溶液进行反应， TiCl4溶液滴加结束后， 保持温度搅拌 1 1.25 小时， 再 滴加吡啶， 吡啶滴加完后继续搅拌至反应结束， 反应液用水洗涤， 洗涤后的水相用二氯甲烷 反萃， 合并有机相后， 水洗， 干燥后减压浓缩至无液滴滴出， 结构式为 (4) 的粗品直接进行 下步反应 ； 0019 3. 制备依托泊甙 0020 取步骤 2 制备的结构式为 (4) 的粗品溶于甲醇中， 在 25 30下搅拌， 加入稀盐 酸， 继续搅拌至反应完全， 反应液加水析出白色固体， 白色固体重结晶后得到依托泊甙 ； 0021 上述方法的具体反应式。
11、如下 ： 0022 说 明 书 CN 102180920 A CN 102180923 A3/6 页 5 0023 由于采用了如上的技术方案， 本发明克服了以前工艺的异构体含量偏高， 纯化难 度大， 产率偏低， 工作量大等缺点， 其与现有技术相比， 具有如下优点 ： 0024 1. 采用对甲氧基苯甲缩醛保护可以提高 - 糖苷的含量， 无需使用钯黑这种高成 本的工艺， 抑制糖苷上羟基的翻转， 提高-糖苷的含量， 减少-糖苷的生成， 降低依托泊 甙异构体的生成， 从而提高依托泊甙产率， 做到了低成本、 高效率。 0025 2.TiCl4催化的偶联反应 ： 在糖苷与表鬼臼毒素衍生物的偶联反应中使用T。
12、iCl4作 为 Lewis 酸催化剂， 使得反应具备更好的选择性， 提高了目标产物的转化率， 也就降低了杂 质的生成， 从而较少了依托泊甙纯化的难度， 提高了收率降低了成本。 0026 3. 在制备依托泊甙过程中， 使用稀盐酸在室温下搅拌即可得到较高纯度的目标化 合物， 使得到的依托泊甙粗品纯度就能达到约 90， 从而避免柱纯化， 也减少了重结晶的次 数， 操作简单， 后处理也非常容易， 且收率高。 具体实施方式 0027 以下实施例仅对本发明作进一步的说明， 并不构成对本发明权利要求的限制。 0028 实施例 1 0029 1. 结构式为 (2) 的 - 糖苷制备 ： 0030 取结构式为 。
13、(1) 化合物 (250g， 545mmol) 加入 5L 的四口反应瓶中， 再加入 3.0L 乙 酸乙酯和Pd/C(30g)， 装上氢气球， 氢气置换3次， 将反应液冷却至低于-10， TLC检测反应 原料完全消耗， 滤去 Pd/C， 减压浓缩乙酸乙酯至约 500mL， 取 2.0L 石油醚加入到 5L 的烧杯 中， 强力搅拌， 将浓缩物倒入石油醚中， 有大量白色粉末状固体析出， 搅拌 20 分钟后过滤， 45烘干得结构式为 (2) 的 - 糖苷 168g(518mmol)， 收率 95.1， HPLC 检测 - 糖苷纯 度为 95， - 糖苷为 0.8。 0031 2. 偶联反应 0032。
14、 取 1， 2- 二氯乙烷 (3.0L) 倒入 5L 四口瓶中， 将结构式为 (3) 表鬼臼毒素衍生物 (472g， 1.0mol) 加入并室温下搅拌 30 分钟， 用冷冻液将上述溶液冷却至 -10 -15， 将称 量好的结构式为 (2) 的 - 糖苷 (334g， 1.03mol) 加入反应瓶中， 随即滴加 TiCl4(300mL， 1.0mol/L in toluene)溶液， 保持反应温度约-10， TiCl4溶液滴加约1.5小时结束， 滴加 说 明 书 CN 102180920 A CN 102180923 A4/6 页 6 完后保持温度搅拌 1 1.25 小时， 再滴加吡啶 (155。
15、mL)， 需 40 分钟滴加完后反应液温度在 约 -5， 继续搅拌 30 分钟后加入 500mL 水， 将反应液倒入分液漏斗中， 再加入 1.5L 水至分 液漏斗中， 振荡洗涤后分液， 水相用 500mL 二氯甲烷反萃， 合并有机相后， 水洗 (2.0L2)， 干燥后减压浓缩至无液滴滴出， 结构式为 (4) 的粗品直接进行下步反应。 0033 3. 制备依托泊甙 0034 取上述结构式为 (4) 的反应粗品溶于 4.0L 甲醇中， 约 30下搅拌， 加入稀盐酸 (200mL， 2mol/L)， 继续搅拌约 1 小时， TLC 检测原料反应完全， 将反应液倒入 15L 烧杯中， 搅 拌下加入 6。
16、L 水， 有大量白色固体析出， 即为依托泊甙粗品， 粗品纯度一般在 90， 乙醇与丙 酮两次结晶即可得到纯度在 99以上的依托泊甙产品 492g( 产率 ： 83.6， 以鬼臼衍生物 为原料计算 )。 0035 实施例 2 0036 1. 结构式为 (2) 的 - 糖苷制备 ： 0037 取结构式为(1)化合物(500g， 1.09mol)加入10L的四口反应瓶中， 再加入6.0L乙 酸乙酯和Pd/C(60g)， 装上氢气球， 氢气置换3次， 将反应液冷却至低于-10， TLC检测反应 原料完全消耗， 滤去 Pd/C， 减压浓缩乙酸乙酯至约 1L， 取 4.0L 石油醚加入到 10L 的烧杯中。
17、， 强力搅拌， 将浓缩物倒入石油醚中， 有大量白色粉末状固体析出， 搅拌 20 分钟后过滤， 45 烘干得结构式为 (2) 的 - 糖苷 331g(1.02mol)， 收率 93.8， HPLC 检测 - 糖苷纯度为 94.5， - 糖苷为 0.7。 0038 2. 偶联反应 0039 取 1， 2- 二氯乙烷 (6.0L) 倒入 10L 四口瓶中， 将结构式为 (3) 表鬼臼毒素衍生物 (944g， 2.0mol) 加入并室温下搅拌 30 分钟， 用冷冻液将上述溶液冷却至 -10 -15， 将称 量好的结构式为 (2) 的 - 糖苷 (668g， 2.06mol) 加入反应瓶中， 随即滴加 。
18、TiCl4(600mL， 1.0mol/L in toluene)溶液， 保持反应温度约-10， TiCl4溶液滴加约1.5小时结束， 滴加 完后保持温度搅拌 1 1.25 小时， 再滴加吡啶 (310mL)， 需 60 分钟滴加完后反应液温度在 约-5， 继续搅拌30分钟后加入1L水， 将反应液倒入分液漏斗中， 再加入2.5L水至分液漏 斗中， 振荡洗涤后分液， 水相用 800mL 二氯甲烷反萃， 合并有机相后， 水洗 (3.0L2)， 干燥 后减压浓缩至无液滴滴出， 结构式为 (4) 的粗品直接进行下步反应。 0040 3. 制备依托泊甙 0041 取上述结构式为 (4) 的反应粗品溶于 。
19、7.0L 甲醇中， 约 30下搅拌， 加入稀盐酸 (400mL， 2mol/L)， 继续搅拌约 1 小时， TLC 检测原料反应完全， 将反应液倒入 25L 烧杯中， 搅 拌下加入 12L 水， 有大量白色固体析出， 即为依托泊甙粗品， 粗品纯度一般在 90， 乙醇与 丙酮两次结晶即可得到纯度在 99以上的依托泊甙产品 984g( 产率 ： 83.6， 以鬼臼衍生 物为原料计算 )。 0042 已有专利的实施列 0043 实施列 3 0044 1.2， 3- 二 -O- 二氯乙酰基 -4， 6-O- 乙叉 -D 吡喃糖 ( 结构式 III) 的制备 0045 取结构式为 (II) 化合物 (2。
20、81g， 0.5mol) 加入 2L 的四口反应瓶中， 再加入 1.0L 丙 酮和钯黑 (30g)， 装上氢气球， 氢气置换 3 次， 将反应液冷却至低于 -5 -10， TLC 检测 反应原料完全消耗， 滤去钯黑， 减压浓缩丙酮至无液滴滴出， 取 1.0L 异丙醚加入浓缩瓶中， 说 明 书 CN 102180920 A CN 102180923 A5/6 页 7 强力搅拌 2 分钟， 将溶液放置冰箱中冷冻过夜， 有大量白色粉末状固体析出， 过滤， 45烘 干得结构式为 (III) 的 - 糖苷 185g(0.43mol)， 收率 86.8， HPLC 检测 - 糖苷纯度为 89.5， - 糖。
21、苷 ( 结构式为 IV) 为 5.8。 0046 2. 偶联反应 0047 取 1， 2- 二氯乙烷 (3.0L) 倒入 10L 四口瓶中， 将 4 - 二氯乙酰基 -4- 去甲基表鬼 臼毒素 (511g， 1.0mol) 加入并室温下搅拌 30 分钟， 用冷冻液将上述溶液冷却至约 -10， 将称量好的结构式为 (III) 的 - 糖苷 (471g， 1.1mol) 加入反应瓶中， 随即滴加 BF3/ 乙醚 (500mL)溶液， 保持反应温度约-10， BF3/乙醚溶液滴加约1.5小时结束， 滴加完后保持温 度搅拌 1 1.25 小时， 再滴加吡啶 (225mL)， 需 40 分钟滴加完后反应。
22、液温度在约 -5， 继 续搅拌 30 分钟后加入 500mL 水， 将反应液倒入分液漏斗中， 再加入 1.5L 水至分液漏斗中， 振荡洗涤后分液， 水相用 500mL 二氯甲烷反萃， 合并有机相后， 水洗 (2.0L2)， 干燥后减压 浓缩至无液滴滴出， 粗品直接进行下步反应。 0048 3. 制备依托泊甙 0049 取上述反应粗品溶于 4.0L 甲醇中， 约 30下搅拌， 加入醋酸铵 (750g)， 继续搅拌 约 3 小时， TLC 检测原料反应完全， 将反应液倒入 15L 烧杯中， 搅拌下加入 6L 水， 有大量白 色固体析出， 即为依托泊甙粗品， 粗品纯度一般在 80， 需要柱纯化后氯仿。
23、结晶， 所得晶体 再经乙醇与丙酮两次结晶即可得到纯度在 99以上的依托泊甙产品 350g( 产率 ： 60， 以 4 - 二氯乙酰基 -4- 去甲基表鬼臼毒素为原料计算 )。 0050 实施列 4 0051 1.2， 3- 二 -O- 二氯乙酰基 -4， 6-O- 乙叉 -D 吡喃糖 ( 结构式 III) 的制备 0052 取结构式为 (II) 化合物 (562g， 1.0mol) 加入 5L 的四口反应瓶中， 再加入 2.0L 丙 酮和钯黑 (60g)， 装上氢气球， 氢气置换 3 次， 将反应液冷却至低于 -5 -10， TLC 检测 反应原料完全消耗， 滤去钯黑， 减压浓缩丙酮至无液滴滴。
24、出， 取 2.0L 异丙醚加入浓缩瓶中， 强力搅拌， 将溶液放置冰箱中冷冻过夜， 有大量白色粉末状固体析出， 过滤， 45烘干得结 构式为 (III) 的 - 糖苷 385g(0.9mol)， 收率 90.2， HPLC 检测 - 糖苷纯度为 90.6， - 糖苷 ( 结构式为 IV) 为 5.5。 0053 2. 偶联反应 0054 取 1， 2- 二氯乙烷 (6.0L) 倒入 10L 四口瓶中， 将 4 - 二氯乙酰基 -4- 去甲基表鬼 臼毒素 (1022g， 2.0mol) 加入并室温下搅拌 30 分钟， 用冷冻液将上述溶液冷却至约 -10， 将称量好的结构式为 (III) 的 - 糖。
25、苷 (942g， 2.2mol) 加入反应瓶中， 随即滴加 BF3/ 乙醚 (1.0L) 溶液， 保持反应温度约 -10， BF3/ 乙醚溶液滴加约 2.0 小时结束， 滴加完后保持温 度搅拌 1 1.25 小时， 再滴加吡啶 (450mL)， 需 60 分钟滴加完后反应液温度在约 -5， 继 续搅拌 30 分钟后加入 1L 水， 将反应液倒入分液漏斗中， 再加入 2.5L 水至分液漏斗中， 振荡 洗涤后分液， 水相用 800mL 二氯甲烷反萃， 合并有机相后， 水洗 (3.0L2)， 干燥后减压浓缩 至无液滴滴出， 粗品直接进行下步反应。 0055 3. 制备依托泊甙 0056 取上述反应粗品溶于7.0L甲醇中， 约30下搅拌， 加入醋酸铵(1.5kg)， 继续搅拌 约 3 小时， TLC 检测原料反应完全， 将反应液倒入 25L 烧杯中， 搅拌下加入 12L 水， 有大量白 色固体析出， 即为依托泊甙粗品， 粗品纯度一般在 80， 需要柱纯化后氯仿结晶， 所得晶体 说 明 书 CN 102180920 A CN 102180923 A6/6 页 8 再经乙醇与丙酮两次结晶即可得到纯度在 99以上的依托泊甙产品 718g( 产率 ： 61， 以 4 - 二氯乙酰基 -4- 去甲基表鬼臼毒素为原料计算 )。 说 明 书 CN 102180920 A 。