一种制备烯胺酮类化合物的方法 【技术领域】
本发明属于化学合成领域，具体来说涉及一种制备烯胺酮类化合物的方法。具体地说，是关于一种通过烯醇盐中间体制备氮原子上有两个取代基的烯胺酮类化合物的方法。
背景技术
烯胺酮类化合物是指含有胺基取代的α，β-不饱和酮类化合物，它是一类既具有羰基的亲电中心，有具有胺基的亲核中心的多功能化学反应中间体。它们在含氮杂环化合物的合成Tetrahedron，2003，59：8463-8480；J.Chem.Rev.，2004，104：2433-2480.；金属配合物的制备方面都有非常重要的应用polyhedron，2004，23：15-21，除此之外，近年来的一些文献也报道了烯胺酮类化合物的抗炎症、抗病毒的生理活性：CN 00816675.7，CN 99813208.X，CN 200580021414.1。
由于烯胺酮类化合物具有广泛的应用价值，国内外对烯胺酮类化合物的合成方法的研究非常多，并得到了一些非常有效的合成方法，这些合成方法分类主要包括：缩合反应、加成反应、取代反应和分解反应。
美国专利USP 4579675公开了一种β-二酮与取代胺通过酮胺缩合反应制备烯胺酮的方法，反应过程中要用到甲苯或者苯共沸带水，反应时间较长，反应的产率受取代基的影响较大。近年来的工艺改进多采用路易斯酸或者有机酸催化酮胺缩合反应，路易斯酸既做催化剂又做吸水剂，提高了缩合反应的转化率，缩短了反应时间，但是这也涉及到催化剂的回收和重复利用的问题。
美国专利USP 7019094B2公开了具有活性甲基或者亚甲基的酮与乙缩醛反应制备烯胺酮的方法，反应过程也要用到甲苯或者二甲苯共沸带水，路易斯酸催化剂的使用可以降低反应温度。
Synthesis，2003，18：2815-2826.中报道了一种采用加成反应制备烯胺酮类化合物的方法，该方法通过一锅法可以高产率的制备一系列具有大位阻取代基的烯胺酮类化合物，但是由于反应所用的原料端基炔烃、Pd(PPh3)2Cl2相对比较昂贵，反应条件苛刻，工业化前景并不大。
Tetrahedron，2006，62：611-618.；Catal.Comm，2009，10：1514-1517.，中报道的采用异噁唑类化合物在Raney-Ni催化下加热分解成烯胺酮类化合物，反应产物受反应条件的影响比较大，不同的反应条件下可以得到不同的分解反应产物。
Org.Lett.，2007，9：1029-1032.中报道了一种用异丙基锂、正丁基锂等负离子化试剂活化烯胺酮类化合物的活性亚甲基后与芳基三甲基硅进行取代反应制备大位阻的取代烯胺酮的方法。该方法对于某些大位阻的烯胺酮的制备非常有效产率都在90％以上，但是由于其苛刻的反应条件、异丙基锂、正丁基锂等催化剂的使用，使得该路线应用受到限制。
由于以上这些现有的方法，都存在着反应条件苛刻、原料昂贵、处理过程麻烦等缺点，未能适应目前烯胺酮类化合物的生产需求。因此，开发一种新的合成烯胺酮类化合物的方法，具有重要的现实意义。
【发明内容】
本发明的目的是针对目前已有的烯胺酮类化合物合成上面临的问题，提供一种合成路线简单，反应条件温和，原料便宜易得的新的合成方法。
本发明通过以下方案实现上述目的：
以具有α-甲基、α-亚甲基的酮为原料，经过甲酰化和脱水缩合两步反应获得烯胺酮类化合物。
具有α-甲基、α-亚甲基的酮类化合物，是羰基邻位具有活性甲基或者亚甲基的脂肪族和芳香族的酮，包括：丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、2-己酮、2-辛酮、2-庚酮、甲基异丁基甲酮、2，6-二甲基-3-戊酮、苯乙酮、对甲氧基苯乙酮、对甲基苯乙酮。将这类化合物作为底物与碱金属进行甲酰化反应，可以获得碱金属烯醇盐；碱金属烯醇盐进一步与二甲胺盐酸盐进行脱水缩合反应得到烯胺酮类化合物。在这个反应中，底物酮类化合物与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1∶1-1∶3。
具体来说，本发明的方法包括如下步骤：(1)将碱金属或其化合物与有机溶剂混合成为悬浊液；在一定温度下向悬浊液中滴加α-甲基或α-亚甲基酮类化合物和甲酸乙酯进行反应，得到碱金属烯醇盐。(2)所获得的碱金属烯醇盐与有机溶剂混合，成为碱金属烯醇盐混悬液，在一定温度下向碱金属烯醇盐混悬液中滴加二甲胺盐酸盐溶液进行反应，得到烯胺酮类化合物。
以钠作为碱金属的代表，其反应式表示如下：
步骤(1)中的碱金属或其化合物，是金属钠、乙醇钠、甲醇钠、氨基钠、氢化钠、金属钾、乙醇钾、叔丁醇钾，氨基钾、金属锂、叔丁醇锂、异丙醇锂等，将碱金属或其化合物与有机溶剂混合，所采用的有机溶剂为能与甲酸乙酯互溶的溶剂，比如苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙醚、正丁醚、甲醇、乙醇或异丙醇，有机溶剂的存在可以起到分散反应物和溶解产物地作用，使反应能平稳进行；所获得的悬浊液中钠的摩尔浓度为0.5-5mol/L，优选为2-3mol/L；
步骤(1)中所滴加的α-甲基或α-亚甲基的酮类化合物和甲酸乙酯的摩尔比为1∶1-1∶10，两者混合后，滴加到悬浊液中。酮与甲酸乙酯的摩尔比优选为1∶3。
步骤(1)的反应温度为0-50℃，反应时间为4-24h；优选的反应温度为20-30℃，反应时间为5-10h。
在步骤(2)中，采用的有机溶剂可以为多数常见的有机溶剂，包括：苯、甲苯、二甲苯、乙醚、正丁醚。该有机溶剂的存在同样可以起到分散反应物和溶解产物的作用；同时，步骤(2)所采用的二甲胺盐酸盐溶液为二甲胺盐酸盐的水溶液，水和有机溶剂之间的两相反应可以使反应更加温和。
所获得的烯醇钠盐混悬液中，醇钠盐的摩尔浓度为：0.1-5mol/L，优选为2-3mol/L；
步骤(2)所采用的二甲胺盐酸盐的水溶液，摩尔浓度为1-10mol/L，优选为3-5mol/L。反应温度为0-60℃，反应时间为1-5h；优选的反应温度为20-30℃，反应时间为1.5-3h。
经过上述的方法所得到的烯胺酮类化合物作为粗产物存在于溶液中，经过进一步的分离纯化，得到精制的烯胺酮。具体来说，反应液经过分液、萃取、浓缩，实现产物的分离；通过重结晶或者减压蒸馏对烯胺酮类化合物进行精制。所用的重结晶溶剂体系是石油醚和丙酮的混合物，其体积比为1000∶1-10∶1。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所采用的原料均为普通易得的材料，原料成本低，有利于降低产物的生产成本；
(2)本发明的制备工艺简单，反应条件温和，不需要大型昂贵设备，适应于工业化大生产；
(3)本发明所提供的方法反应选择性高，所制备的烯胺酮产率高，并且容易分离纯化，进一步提高了该方法的生产效能，具有巨大的经济效益和广阔的前景。
【具体实施方式】
实施例1
1-二甲氨基-1-丁烯-3-酮的制备：
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加14.7ml(0.2mol)丙酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体17.5ml(101-102℃，5mmHg)，产率74.5％。MS：m/z 114.0943；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：2.104(s，3H，CH3)，2.878-3.158(d，6H，N(CH3)2)，4.967-5.005(d，1H，＝CHa)，7.383-7.426(d，1H，＝CHb)。
实施例2
1-二甲氨基-2-甲基-1-丁烯-3-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加18ml(0.2mol)丁酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体15ml(80-82℃，5mmHg)，产率47.5％。MS：m/z 127.0832；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：1.952(s，3H，CH3a)，2.200(s，3H，CH3b)，3.172(s，6H，N(CH3)2)，7.449(s，1H，＝CHb)。
实施例3
1-二甲氨基-2-甲基-1-己烯-3-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加21.5ml(0.2mol)3-戊酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体24ml(102-106℃，5mmHg)，产率76.1％。MS：m/z 142.1225，164.1097；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：1.113(s，3H，CH3a)，1.967(s，3H，CH3b)，3.068(s，6H，N(CH3)2)，7.278(s，1H，＝CHb)。
实施例4
1-二甲氨基-5-甲基-1-己烯-3-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加21.5ml(0.2mol)甲基异丁基甲酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体24.5ml(126℃，5mmHg)，产率71.3％。MS：m/z 156.1431，178.1257；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：0.950-0.963(d，6H，CH(CH3)2)，2.059-2.114(m，1H，CH(CH3)2)，2.237-2.251(d，2H，CH2)，2.750-2.898(d，6H，N(CH3)2)，5.145(d，1H，＝CHa)，7.643-7.668(d，1H，＝CHb)。
实施例5
1-二甲氨基-5-甲基-2-异丙基-1-己烯-3-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加35ml(0.2mol)2，6-二甲基4-庚酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体20ml(130-136℃，5mmHg)，产率46％。MS：m/z 198.1885，220.1695；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：0.878-0.909(m，6H，CH(CH3)2)，1.634-1.663(m，1H，CH(CH3)2)，2.057-2.079(m，6H，CH(CH3)2)，1.250-1.264(m，1H，CH(CH3)2)，2.088-2.122(d，2H，CH2)，3.018-3.035(d，6H，N(CH3)2)，7.505-7.530(s，1H，＝CH)。
实施例6
1-二甲氨基-1-壬烯-3-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加25ml(0.2mol)2-辛酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。室温下向所得到的烯醇钠盐混悬液中滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，油泵减压蒸馏得淡黄色液体28ml(140-141℃，5mmHg)，产率68.8％。MS：m/z 184.1570，206.1404；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：0.864-0.878(m，3H，CH3)，1.295-1.359，1.595-1.618(m，8H，(CH2)4)，2.380-2.410(m，2H，CH2)，2.840-3.070(m，6H，N(CH3)2)，5.054-5.060(d，H，＝CHa)，7.512-7.533(d，1H，＝CHb)。
实施例7
3-二甲氨基-1-苯基-2-丙烯-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加24g(0.2mol)苯乙酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐35.6g。
35g烯醇钠盐加入100ml无水乙醚中成混悬液，室温下滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色针状晶体34g(m.p.91-92℃)，产率86.2％。MS：m/z 198.0909；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：2.978-3.182(d，6H，N(CH3)2)，5.825-5.850(d，H，＝CHa)，7.853-7.879(d，H，＝CHb)，7.429-7.516(m，3H，Ph)，7.879-7.828(d，2H，Ph)。
实施例8
3-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加30.2g(0.2mol)对甲氧基与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐43.8g。
43.8g烯醇钠盐加入到100ml无水乙醚中成混悬液，室温下滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色针状晶体38g(94-96℃，5mmHg)，产率93.1％。MS：m/z206.1226，228.1039；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：3.005-3.208(d，6H，N(CH3)2)，3.866(s，3H，OCH3)，5.843-5.867(d，H，CHa)，7.819-7.843(d，H，CHb)，6.965-6.995(m，2H，Ar)，7.884-7.908(m，2H，Ar)。
实施例9
3-二甲氨基-1-(4-甲基苯基)-2-丙烯-酮的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加24.4g(0.2mol)对甲基苯乙酮与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐38.6g。
38.6g的烯醇钠盐加入到100ml无水乙醚中成混悬液，室温下滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色针状晶体34g(94-96℃，5mmHg)，产率89.6％。MS：m/z190.1124；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：2.924-2.182(d，6H，N(CH3)2)，2.388(s，3H，OCH3)，5.705-5.780(d，H，CHa)，7.817-7.821(d，H，CHb)，7.205-7.221(m，2H，Ar)，7.78-7.814(m，2H，Ar)。
实施例10
3-二甲氨基-1-苯基-2-丙烯腈的制备
将4.6g(0.2mol)金属钠条悬浮于100ml无水乙醚中，室温下滴加23.4g(0.2mol)苯乙腈与32ml(0.4mol)甲酸乙酯组成的溶液，约30min滴加完毕，室温继续搅拌5h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐30.9g。
30.9g烯醇钠盐加入到100ml无水乙醚中成混悬液，室温下滴加浓度为3.5mol/L二甲胺盐酸盐水溶液70ml(0.245mol)，约30min滴加完毕，室温继续搅拌2h，静置分液，水层用3×30ml的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥过夜，旋蒸除去溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色针状晶体30g(78-80℃，5mmHg)，产率85.9％。MS：m/z173.1098；1H-NMR(CD3OD，500MHz)δ：3.211(s，6H，N(CH3)2)，7.198(s，H，＝CH)，7.088-7.119，7.264-7.325(m，5H，Ar)。