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1、10申请公布号CN102010325A43申请公布日20110413CN102010325ACN102010325A21申请号201010553833222申请日20101122C07C59/52200601C07C51/02200601C07C51/37720060171申请人天津市职业大学地址300410天津市北辰区丰产北道2号72发明人李建生崔风歧54发明名称一种对羟基苯乙酸的合成方法57摘要本发明公开一种对羟基扁桃酸还原合成对羟基苯乙酸方法，其特征在于用硼氢化钠或硼氢化钾作还原剂，在碱性溶液中60120下还原对羟基扁桃酸钠生成对羟基苯乙酸盐，再经酸化、冷却、结晶、分离得到对羟基苯乙酸产。
2、品。本方法合成反应在常温常压下进行，制得对羟基苯乙酸产品含量987，总收率957。本发明方法原料利用率高，适合大批量生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN102010327A1/1页21一种用对羟基扁桃酸还原合成对羟基苯乙酸方法，其特征在于用硼氢化物作还原剂在碱性溶液中还原对羟基扁桃酸钠生成对羟基苯乙酸盐，再经酸化、冷却、结晶、分离得到对羟基苯乙酸产品。2根据权利要求1所述方法，其特征在于采用的硼氢化物是硼氢化钠或硼氢化钾。3根据权利要求1所述方法，其特征在于碱性溶液是0520MOL/L氢氧化钠或氢氧化钾溶液。4根据权利要求1所述方法，。
3、其特征在于反应投料时对羟基扁桃酸钠和硼氢化物的摩尔比为102505。5根据权利要求1所述方法，其特征在于还原反应温度为60120。6根据权利要求1所述方法，其特征在于反应完成后用酸溶液调整反应液PH23，使对羟基苯乙酸完全游离出来。权利要求书CN102010325ACN102010327A1/3页3一种对羟基苯乙酸的合成方法技术领域0001本发明涉及一种对羟基苯乙酸的合成方法，特别是用硼氢化物还原对羟基扁桃酸合成对羟基苯乙酸的方法，属于医药化工领域。背景技术0002对羟基苯乙酸4HYDROXYPHENYLACETICACID，分子式C8H8O3，分子量1522，通常为白色至淡黄色针状结晶，熔点。
4、151153，能升华，易溶于热水、乙醇、乙醚和乙酸乙酯等溶剂，可溶于冷水。对羟基苯乙酸可用作医药和农药中间体，特别是大量用于抗高血压药物阿替洛尔生产。用其氨化可生产对羟基苯乙酰胺，醚化可生产对甲氧基苯乙酸，酯化可生产对羟基苯乙酸甲醋，还原可生产对羟基苯乙醇，对羟基苯乙酸的这些衍生物主要用于医药领域。0003发明人曾在精细与专用化学品2000年，第5期，第1819页详细介绍了对羟基苯乙酸生产方法。早期合成一般采用对氨基苯乙酸重氮化、水解路线生产，即先将对氨基苯乙酸溶于碱溶液制成钠盐，再加人硫酸，在低温下滴加亚硝酸钠溶液，加毕后反应半小时，将所得的重氮液滴加到热的稀硫酸中水解，水解反应完成液经脱色。
5、、过滤、冷却后用乙酸乙醋萃取，回收溶剂得成品，收率约85。对羟基苯乙酸也可用对羟基苯乙氰水解制备，即将对羟基苯乙氰、硫酸和水混合，加热回流水解，将所得的水解液倒人冰水中，结晶、过滤、洗涤、溶剂萃取、重结晶即得成品，收率约92。以上两条路线在原料来源、原料价格、产品质量和生产成本上已逐步失去市场竞争力。上世纪90年代开始，国内外主要采用苯酚和乙醛酸合成对羟基扁桃酸，再还原脱羟基生产对羟基苯乙酸的工艺路线，化学反应式如下00040005英国专利GB203430819791029详细披露了对羟基扁桃酸合成方法，合成收率较稳定，对羟基苯乙酸合成的技术关键是对羟基扁桃酸还原反应工艺。日本公开特许公报JP。
6、5805733419830405披露采用催化加氢方法；美国专利US459029519860520披露采用氢碘酸为还原剂进行还原的方法；美国专利US439323519830712披露采用氯化亚锡为还原剂进行还原的方法；美国专利US419852619800815披露采用氯化铬和锌粉为还原剂进行还原的方法；河北工业科技2005年，第5期，第264266页报道采用亚磷酸进行还原的方法；化学世界2007年，第6期，第360361页报道采用焦亚硫酸钠进行还原的方法。虽然文献中报道采用这些方法对羟基苯乙酸合成收率高达7595，由于这些实验条件不适合大批量生产，工业生产中一般采用加氢法和亚磷酸还原法，加氢法设。
7、备投资大和催化剂昂贵，亚磷酸还原法实际收率仅3050。说明书CN102010325ACN102010327A2/3页40006随着对羟基苯乙酸国内市场需求量的不断增大，产品市场价格不断下滑，原料对羟基扁桃酸生产成本比较高，现有方法生产经济效益不高，需要采取有效措施提高还原过程收率以提高生产经济效益。发明内容0007本发明的目的是提供一种适合大批量低成本合成对羟基苯乙酸的方法，解决现有技术在工业应用时生产收率低和产品质量不稳定的问题。0008硼氢化物具有很强的还原性，随着其应用领域的不断扩大，价格大幅下降，已从实验室合成走向工业化应用。在长期研究基础上，发明了用硼氢化物还原对羟基扁桃酸钠合成对羟。
8、基苯乙酸方法，采取的技术方案是0009原料对羟基扁桃酸钠由乙醛酸、苯酚和氢氧化钠参照文献反应条件进行实验室合成，反应完成后用甲苯萃取分离未反应的苯酚，萃余的水相经真空浓缩，冷却、结晶、分离、洗涤、干燥，得到一水对羟基扁桃酸钠白色粉末，也可以不经干燥，分析含量后直接投料进行还原反应。0010对羟基扁桃酸钠的还原反应在碱性溶液中进行，采用的还原剂是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾，还原反应过程表示如下00110012对羟基扁桃酸钠被还原生成对羟基苯乙酸钠，硼氢化钠被氧化为偏硼酸钠，同时发生水解副反应放出氢气。反应用碱性溶液优选0520MOL/L氢氧化钠或氢氧化钾溶液，也可以采用其碳酸盐。反应投料时对羟。
9、基扁桃酸钠和硼氢化物的摩尔比为102505，由于硼氢化物在碱性溶液中存在水解副反应，其投料量应大于理论投料量。铁、钴、镍等过渡金属杂质加速硼氢化物水解副反应，应控制溶液中的这类杂质含量。提高反应温度可以加速对羟基扁桃酸钠的还原反应，同时加速了硼氢化物水解副反应，还原反应温度为60120，优选在回流温度下进行反应。还原产物以对羟基苯乙酸盐形式溶解在碱溶液中，可选择盐酸、硫酸、磷酸等无机酸酸化将其游离出来。为防止产品分离过程中无机盐类析出，优选用稀盐酸酸化，调整反应液PH23，使对羟基苯乙酸完全游离出来。采用冷却结晶方法分离对羟基苯乙酸产品，优选将反应液冷却到510，使大部分产品结晶析出。采用真空。
10、过滤或离心方式分离析出的结晶，用冷水洗涤、干燥得到对羟基苯乙酸。由于对羟基苯乙酸可溶于冷水，为提高分离收率，将母液在6090下真空浓缩，冷却，结晶，干燥又可回收一部分对羟基苯乙酸。0013本发明中对羟基扁桃酸含量测定采用液相色谱法，选用岛津LC10高效液相色谱仪。色谱柱C18柱46MM250MM；流动相甲醇水磷酸13003体积比；流速10ML/MIN；检测波长230NM；柱温室温。对羟基苯乙酸含量测定采用液相色谱法，色谱柱C18柱46MM250MM；流动相甲醇冰乙酸水212体积比；流速10ML/MIN；检测波长254NM；柱温室温。说明书CN102010325ACN102010327A3/3页。
11、50014本发明的优点和有益效果体现在以硼氢化物作还原剂合成对羟基苯乙酸的反应在常温常压下进行，设备简单，原料利用率高，适合大批量生产。具体实施方式0015本发明是采用以下方式实现的，下面结合实施例详细说明0016实施例10017在装有机械搅拌器、温度计、二支滴液漏斗和回流冷凝管的1000ML四口烧瓶中加入去离子水500ML和30液碱533G04MOL，向二支滴液漏斗中分别加入40乙醛酸溶液741G04MOL和30液碱533G04MOL。在搅拌下向反应器中分批加入苯酚451G048MOL，约15分钟加完，得到浅红色苯酚钠溶液。向反应器内同时滴加乙醛酸溶液和液碱，保持反应温度在4045，约3小时。
12、加完，继续搅拌反应4小时至几乎无残余乙醛酸为止。反应完成后用10盐酸酸化反应液至PH4以下，使未反应的苯酚游离出来，用200ML甲苯分三次萃取，蒸馏回收甲苯和苯酚循环使用。将萃余的水相真空浓缩至360ML左右，冷却、结晶、分离、饱和氯化钠溶液洗涤、110干燥，得一水对羟基扁桃酸钠白色粉末693G，液相色谱法测定含量961。0018实施例20019在装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝管的500ML四口烧瓶反应器中加入1MOL/L氢氧化钠溶液200ML，加入实施例1方法制备的对羟基扁桃酸钠432G02MOL，用水浴加热到60，在搅拌下分批加入硼氢化钠试剂38G01MOL，90下反应23小时，还原反应。
13、完成后用10盐酸溶液调整反应液至PH23，用冰水冷却到5，结晶，真空过滤，冷水洗涤、干燥得到对羟基苯乙酸257G，液相色谱法测定含量991。母液经真空浓缩，冷却，结晶，干燥又得到对羟基苯乙酸37G，液相色谱法测定含量984，总收率957。0020实施例30021在装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝管的500ML四口烧瓶反应器中加入1MOL/L氢氧化钠溶液200ML，加入实施例1方法制备的对羟基扁桃酸钠432G02MOL，用水浴加热到60，在搅拌下分批加入硼氢化钾试剂40G0075MOL，回流反应23小时，反应完成后用10盐酸溶液调整反应液至PH23，用冰水冷却到10，结晶，真空过滤，冷水洗涤、干燥得到对羟基苯乙酸250G，液相色谱法测定含量987。母液经真空浓缩，冷却，结晶、干燥又得到对羟基苯乙酸45G，液相色谱法测定含量981，收率957。说明书CN102010325A。