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1、10申请公布号CN102001920A43申请公布日20110406CN102001920ACN102001920A21申请号201010535822122申请日20101109C07C43/225200601C07C41/22200601C07C43/17420060171申请人常州制药厂有限公司地址213018江苏省常州市劳动东路518号72发明人殷学治王兵计莹刘明元74专利代理机构南京苏科专利代理有限责任公司32102代理人孙立冰54发明名称一种药物中间体的制备方法57摘要本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物的两个主要中间体I、II的制备方法，其特征是采用式III或IV化合物与三溴氧膦反。
2、应制备得到。本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102001930A1/1页21一种制备式I化合物的方法，其特征是包括式III化合物与三溴氧膦反应制备得到2一种制备式II化合物的方法，其特征是包括式IV化合物与三溴氧膦反应制备得到3权利要求1或2的方法，其中化合物III或IV与三溴氧膦的摩尔比为110112。4权利要求1或2的方法，其中反应在非质子性溶剂中进行。5权利要求4的方法。
3、，其中非质子性溶剂选自甲苯、NN二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮、苯中的一种或任意两种的混合物。6权利要求5的方法，其中非质子性溶剂选自甲苯和/或NN二甲基甲酰胺。7权利要求1或2的方法，其中反应温度为2080。8权利要求1的方法，还包括反应结束后，将反应液中加水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩、干燥。9权利要求8的方法，还包括用甲醇或乙酸乙酯/正己烷混合溶剂重结晶。10权利要求2的方法，还包括反应结束后，将反应液中加水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩，浓缩物减压蒸馏。权利要求书CN102001920ACN102001930A1/4页3一种药物。
4、中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及医药领域，具体涉及抗高血压药阿利克仑中间体的制备方法。背景技术0002包括高血压在内的心血管疾病，是全球排位第一的死亡因素，被称为“人类健康的头号刽子手”。目前，已上市的抗高血压药物主要分为以下几类利尿剂噻嗪类药物、受体阻滞剂洛尔类药物、钙拮抗剂地平类药物、血管紧张素转化酶抑制剂普利类药物、血管紧张素II受体拮抗剂沙坦类药物。患有高血压的病人中，只有25的病例能用目前的药物得以控制。阿利克仑ALISKIREN，是美国FDA于2007年批准的首个非肽类肾素抑制剂，它是通过抑制肾素的活性使体内的血管紧张素I和血管紧张素II水平下降，达到舒张血管和降低血压的。
5、效果。它的独特之处还在于它能降低血浆肾素活性PRA，而PRA不仅是高血压患者发生心肌梗死的危险因素，还与靶器官受损密切相关，降低PRA对靶器官有保护作用，这也是肾素抑制剂类药物区别于其他抗高血压药物的重要特征。0003阿利克仑是诺华公司原研，化合物专利为US5559111A，合成路线如下00040005说明书CN102001920ACN102001930A2/4页40006其中涉及到两个关键中间体化合物I和II。0007专利US5559111A中化合物I由化合物III与PH3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应16小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物I，收率5060。除此方法外再无其。
6、他文献描述过化合物I的其他合成方法。00080009化合物II在已知文献TETRAHEDRONLETTERS，462005，6337；HELVETICAACTA，862003，2867中的制备方法如下00100011由化合物IV与PH3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应21小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物II，收率5060。0012上述制备化合物I和II的方法因为最终产物要通过柱层析分离提纯，所以很难实现工业化生产，且产品收率较低。说明书CN102001920ACN102001930A3/4页5发明内容0013针对现有技术在合成阿利克仑的2个主要中间体I和II时，存在产物要通过。
7、柱层析分离提纯，难以实现工业化生产，且产品收率较低的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成中间体I和II的方法，其革除了柱层析，易于实现工业化，且产品纯度较高，并且有益于后续格式反应生成纯度较高的产品。0014本发明所提供的阿利克仑主要中间体I和II的合成方法如下00150016化合物III或IV与三溴氧膦的摩尔比优选110112。0017上述反应优选在非质子性溶剂中进行。所述非质子溶剂优选酮类、酯类、芳烃、卤代烷烃、乙腈、二甲基亚砜、NN二甲基甲酰胺等。更优选甲苯、NN二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮、苯中的一种或任意两种的混合物。最优选甲苯和/或NN二甲基甲酰。
8、胺。0018反应温度优选2080。0019上述反应步骤进一步包括反应物的后处理，向反应液中加入13倍反应溶剂体积的水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩。0020正己烷或石油醚提取可以13次。有机相还优选分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层还可用无水硫酸钠干燥。0021制备化合物I时，浓缩物干燥后还优选用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂优选甲醇或乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂。0022制备化合物II时，可以直接将浓缩物减压蒸馏即得。0023本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化。
9、学纯度较好。0024现有技术中原料III或IV均难以反应完全，影响了产品收率，收率只有5060左右，而本发明中原料基本反应完全，产品收率较高，收率可达到80左右。0025本发明所获得产品手性纯度高，反应过程中不发生消旋化。说明书CN102001920ACN102001930A4/4页6具体实施方式0026实施例10027R24甲氧基33甲氧基丙氧基苄基3甲基丁基溴的合成0028R24甲氧基33甲氧基丙氧基苄基3甲基丁醇1482G，50MMOL溶于N，N二甲基甲酰胺234ML中，缓慢滴加三溴氧磷1433G，50MMOL，滴加过程控制温度在20，滴加完毕于20反应8小时。冷至室温，缓慢倒入水702。
10、ML中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17G。加入甲醇51ML，于10结晶，过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体143G，收率796。MP5153，手性纯度999以上。1HNMRPPM，CDCL3672681M，3H，411T，J64HZ，2H，384S，3H，358T，J64HZ，2H，342DD，J45，102，1H，336S，3H，330DD，J45，102，1H，277DD，J48，138，1H，248DD，J48，138，1H，211M，2H，186M，1H，160M，1H，099M，6H。002。
11、9实施例20030R24甲氧基33甲氧基丙氧基苄基3甲基丁基溴的合成0031R24甲氧基33甲氧基丙氧基苄基3甲基丁醇1482G，50MMOL、N，N二甲基甲酰胺04G，55MMOL溶于甲苯234ML，缓慢滴加三溴氧磷1505G，525MMOL，滴加过程控制温度在60以下，滴加完毕于80反应2小时，冷至室温，加入水234ML，搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物172G。加入乙酸乙酯/正己烷混合溶剂172ML/344ML，于10结晶，过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体135G，收率751。。
12、MP5153，手性纯度999以上。0032实施例30033S2苄氧甲基3甲基丁溴的合成0034R2苄氧甲基3甲基丁醇156G，75MMOL溶于N，N二甲基甲酰胺246ML中，缓慢滴加三溴氧磷2258G，7875MMOL，滴加过程控制温度在50以下，滴加完毕于50反应3小时。冷至室温，缓慢倒入水246ML中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物181G，减压蒸馏得无色透明液体166G，收率811，手性纯度999以上。1HNMRPPM，CDCL3738724M，5H，452S，2H，370DD，J44HZ，10HZ，。
13、1H，362DD，J44HZ，96HZ，1H，356DD，J56HZ，10HZ，1H，348DD，J72HZ，96HZ，1H，184M，1H，170S，1H，097092M，6H。0035实施例40036S2苄氧甲基3甲基丁溴的合成0037R2苄氧甲基3甲基丁醇156G，75MMOL、N，N二甲基甲酰胺06G，825MMOL溶于甲苯351ML，缓慢滴加三溴氧磷258G，90MMOL，滴加过程控制温度在60以下，滴加完毕于80反应2小时，冷至室温，加入水702ML，搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物175G，减压蒸馏得无色透明液体161G，收率792，手性纯度999以上。说明书CN102001920A。