技术领域
本发明涉及化学药领域，具体涉及一种二溴卫矛醇的制备方法。
背景技术
二溴卫矛醇又称二溴半乳糖醇，为二溴甘露醇的异构体，虽然通常被认为是烷化剂，但 其作用不能完全用烷化理论来解释，其对DNA合成抑制较RNA合成抑制强，它在体内的主 要代谢产物为双环氧化物，为细胞周期非特异性药物。大鼠的LD50为：口服1400mg/kg，腹 腔注射470mg/kg。作用与二溴甘露醇相似，在体内转化成具有二乙环氧结构的去水卫矛醇后， 起烷化作用。
关于二溴卫矛醇的合成，已公开了以下制备方法：
“抗癌剂二溴卫茅醇的合成”《江西医学院学报》1984年第二期公开的制备方法为：在常 压下从卫茅醇合成二溴卫茅醇最佳温度为90℃(±1℃)适宜加热时间为9小时；氢溴酸浓度 应不低于69-70％，否则收率大大降低；重结晶溶液沸点不能太高，加热时间不能太长，否则 都会显著降低产率。采用该方法得到的重结晶二溴卫矛醇最高收率为40％(以摩尔计)。
“水溶液中二溴卫茅醇的稳定性指示高压液相色谱”《国外医药.合成药.生化药.制剂分册》 1989年第10卷第4期，亦提到了二溴卫矛醇的制备方法：将半乳糖醇400mg置于冷冻玻璃 反应釜并溶于浓HBr1.2ml中，密闭该容器，在70水浴中加热12小时，将混合液倒入3g冰 中，DBD立即结晶，待冰全部溶解后，滤过，滤渣溶于热甲醇中，重结晶。”该方法所得二 溴卫矛醇的收率没有公开，且浓HBr指的是HBr的醋酸溶液。
由于卫矛醇在大部分的溶剂中溶解性都很差，能选择作溴化剂的范围很窄，对反应条件 要求苛刻，且以上制备方法仅适合实验室小试，因为实验原料均采用分析级别，小样试制时 所有条件可以不计成本做到最佳，大批量生产时，为了降低生产成本，通常采用工业级原料， 条件不可能如实验室小试获得的二溴卫矛醇均存在收率低、纯度低的问题，且不适用于公斤 级以上的产业化合成。
按现有制备二溴卫矛醇技术，除氢溴酸外，若使用其余的溴化剂，使用量多为卫矛醇重 量的10倍以上才能完全反应，造成溶剂浪费及环境污染。选用氢溴酸为溴化剂时，如果要得 到纯度较高的二溴卫矛醇，亦必须选用高纯度的溶剂，如浓度为69％的氢溴酸溶液以上，才 能获得70％左右纯度的二溴卫矛醇，如果采用低浓度氢溴酸溶液收率通常在10％以下。市场 上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓度，必须自己配制，工艺复杂，操作过程 很危险，且不一定能制备成功。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度溴代卫矛醇的制备方法。
本发明所述的一种高纯度溴代卫矛醇的制备方法包括溴化步骤，其特征在于：所述的溴 化过程反应过程在加压下进行；所述加压的压力范围为0.8-2.0Mpa。
优选地：所述加压的压力范围为1.0-1.5Mpa；
优选地：所述加压的压力范围为1.2Mpa。
优选地：所述的气体为不参与反应并且不会对反应造成不良影响的气体；
优选地：所述的气体为惰性气体、二氧化碳或氦气。
本发明所述的高纯度溴代卫矛醇的制备方法，其特征在于，所述溴化过程包括如下步骤： 取卫矛醇置反应釜中，加入氢溴酸溶液，加热并加压至0.8-2.0Mpa，在30-70℃条件下反应2-12 小时，得到二溴卫矛醇溶液。
优选地：所述反应时的温度为40-60℃；
优选地：所述反应时的温度为50℃；
优选地：所述氢溴酸溶液浓度为20-55％；
优选地：所述氢溴酸溶液浓度为25-50％；
优选地：所述氢溴酸溶液浓度为45％；
优选地：所述氢溴酸溶液的量为卫矛醇重量的2-15倍。
本发明所述的高纯度溴代卫矛醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)取卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2-15倍、浓度为20-55％的氢溴酸溶液，加热并 加压至0.8-2.0Mpa，在30-70℃条件下反应2-12小时，反应期间不断搅拌，反应结束即得二溴 卫矛醇溶液；
2)二溴卫矛醇溶液室温下静置12-48小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；
3)二溴卫矛醇粗结晶用甲醇重结晶，即得二溴卫矛醇。
现有文献资料报道可在短时间内制备收率70％以上的二溴卫矛醇，并提出采用更高浓度 的氢溴酸进行反应(62％以上)，现有技术要求氢溴酸浓度在69％以上，对熟练的操作人员， 才能获得少量的二溴卫矛醇，只有当氢溴酸浓度在80％以上时，才能获得30％左右的收率。 实际上这些技术方案并不适于规模化生产，理由为：
1、目前没有商品化的高浓度氢溴酸，规模生产最高浓度为62％，经运输、储存等，到实 际使用时往往浓度已降为60％。目前市场上可以购买到的最高浓度氢溴酸为62％，超过此浓 度，必须自己配制，工艺复杂，操作过程很危险，且不一定能制备成功，且不适用于公斤级 以上的产业化合成。因此使用高浓度氢溴酸溶液规模化生产不现实。
2、原料质量无保障，且在高浓度的条件下，反应过于剧烈，不但生产环境危险，且二溴 卫矛醇结晶中包含过多的杂质且无法纯化。
由于卫矛醇和氢溴酸反应生成二溴卫矛醇的反应为可逆反应，反应刚开始时，由于反 应物料中溴含量高，反应过度，易生成三溴化合物、四溴化合物；随着反应的进行，原 料浓度降低，二溴卫矛醇的生成越来越难，且会因为取代反应时加溴不足，生成一溴化合 物；以上因素是致使二溴卫矛醇收率过低的主要原因。
本发明经过了大量的实验研究和摸索后，发现二溴卫矛醇制备过程中，压力是一个非常 关键的因素，通过控制反应过程的压力，能够使得卫矛醇溴化反应具有更高的二溴选择性， 克服卫矛醇溴化反应副反应太多的问题，能够明显提升二溴卫矛醇收率，并且最终能获得纯 度较高的结晶。
本发明在溴化过程通过压力影响反应进程，对氢溴酸溶液浓度选择性不强，不必要求使 用高浓度的氢溴酸溶液，氢溴酸溶液浓度为20-80％之间，均可使反应能顺利和良好地进行， 且能使二溴卫矛醇的收率和纯度均得到显著提高。
本发明还提供了二溴卫矛醇的优选制备方法，并给出了具体过程和工艺参数，通过这一 优选的过程控制，使得溴化反应过程中配合适当浓度的溴化剂及反应温度，按不同时段的反 应情况，逐步提高反应压力，控制压力在一定范围内，可以使卫矛醇在溴化过程中选择性地 被溴化剂取代两个伯羟基生成二溴卫矛醇，能够更进一步的减少副产物的生成，从而更好的 提高产业化二溴己六醇的收率和纯度。
本发明提供的一种高纯度溴代卫矛醇的制备方法具有以下优点：
1、二溴卫矛醇纯度高：现有技术所获得二溴卫矛醇产品纯度均在70％以下，采用 本发明制备而成的二溴卫矛醇，纯度达到80％以上。
2、采用本发明应用于产业化生产二溴卫矛醇时收率高：现有技术仅适合于实验室 小试，大规模生产二溴卫矛醇收率在40％以下(以摩尔计)，本发明工艺安全合理，制 得的二溴卫矛醇平均收率为50-60％。
3、在使用低浓度氢溴酸溶液时同样可以得到高收率及高纯度的二溴卫矛醇，低浓 度的氢溴酸溶液容易获得，并且降低大生产中对操作人员健康的伤害及减少环境污染。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明 而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护 的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1：
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量15倍、浓度为45％的氢溴酸溶液，水浴加热 至50℃，通入氮气加压，压力为1.2Mpa，保温搅拌反应10小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫 矛醇溶液室温下静置24小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶 重量的甲醇，在2℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率58％，平均纯度为88％。
实施例2：
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍、浓度为20％的氢溴酸溶液，水浴加热至 30℃，通入氩气加压，压力为0.8Mpa，保温搅拌反应2小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇 溶液室温下静置12小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量 的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率50％，平均纯度为88％。
实施例3：
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量6倍、浓度为55％的氢溴酸溶液，水浴加热至 40℃，通入氦气加压，压力为2.0Mpa，保温搅拌反应6小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇 溶液室温下静置18小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量 的甲醇，在8℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率53％，平均纯度为85％。
实施例4：
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍、浓度为25％的氢溴酸溶液，水浴加热至 70℃，通入二氧化碳加压，压力为1.0Mpa，保温搅拌反应5小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫 矛醇溶液室温下静置24小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加60倍粗结晶 重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率57％，平均纯度为87％。
实施例5：
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量8倍、浓度为50％的氢溴酸溶液，水浴加热至 60℃，通入二氧化碳气体加压，压力为1.5Mpa，保温搅拌反应12小时，得二溴卫矛醇溶液； 二溴卫矛醇溶液室温下静置48小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加50倍 粗结晶重量的甲醇，在3℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率55％，平均纯度为84％。
实施例6：
取8kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量7倍、浓度为30％的氢溴酸溶液，水浴加热至 70℃，通入氮气加压至1.8Mpa，在上述条件下搅拌反应8小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛 醇溶液室温下静置30小时，过滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重 量的甲醇，在7℃下重结晶，得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率56％，平均纯度为86％。
对比例1：参考本发明技术方案1，无压力
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量15倍、浓度为45％的氢溴酸溶液，水浴加热 至50℃，保温搅拌反应10小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置24小时，过 滤，得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加100倍粗结晶重量的甲醇，在2℃下重结晶， 得二溴卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率39％，平均纯度为65％。
对比例2：参考本发明技术方案2，无压力
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量2倍、浓度为20％的氢溴酸溶液，水浴加热至 30℃，保温搅拌反应2小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置12小时，过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加80倍粗结晶重量的甲醇，在6℃下重结晶，得二溴 卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率35％，平均纯度为64％。
对比例3：参考本发明技术方案3，无压力
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量6倍、浓度为55％的氢溴酸溶液，水浴加热至 40℃，保温搅拌反应6小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置18小时，过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加70倍粗结晶重量的甲醇，在8℃下重结晶，得二溴 卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率37％，平均纯度为64％。
对比例4：参考本发明技术方案4，无压力
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量4倍、浓度为25％的氢溴酸溶液，水浴加热至 70℃，保温搅拌反应5小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置24小时，过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加60倍粗结晶重量的甲醇，在4℃下重结晶，得二溴 卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇平均收率34％，平均纯度为63％。
对比例5：参考本发明技术方案5，无压力
取10kg卫矛醇置反应釜中，加入卫矛醇重量8倍、浓度为50％的氢溴酸溶液，水浴加热至 60℃，保温搅拌反应12小时，得二溴卫矛醇溶液；二溴卫矛醇溶液室温下静置48小时，过滤， 得二溴卫矛醇粗结晶；二溴卫矛醇粗结晶加50倍粗结晶重量的甲醇，在3℃下重结晶，得二溴 卫矛醇。
实验结果：二溴卫矛醇收率平均32％，平均纯度为59％。
工艺对比实验：
实验方法：依据本发明公开的反应压力、反应温度及氢溴酸溶液浓度，制备实施例1－6 样品；要实施例1－5的制备方法基础上，减去加压的反应条件，分别制备对比例1－5样品。 结果见表1.
收率计算方法：
纯度测定方法：纯度测定方法：照高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得。 对照品为实验室自制，纯度为98.57％。
表1：二溴卫矛醇收率与纯度
表1结果显示：对比例1-5分别对应实施例1-5的操作步骤，仅仅减去加压反应条件，二溴 卫矛醇的收率与纯度与加压相比有显著性差异，平均收率在实施例的57-70％之间，平均纯度 在实施例的70-80％之间。
实验结果表明：按本发明提供的反应参数，可以得到明显优于现技术方案制备所得二溴 卫矛醇的效果。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但 在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。