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1、(10)申请公布号 CN 103724211 A (43)申请公布日 2014.04.16 CN 103724211 A (21)申请号 201310676870.6 (22)申请日 2013.12.12 C07C 211/45(2006.01) C07C 209/36(2006.01) C07C 205/06(2006.01) C07C 201/12(2006.01) (71)申请人 重庆威尔德浩瑞医药化工有限公 司 地址 402565 重庆市铜梁县永清乡泥溪村四 社 (72)发明人 陈晓朋 林松 林国跃 (74)专利代理机构 重庆市前沿专利事务所 ( 普 通合伙 ) 50211 代理人 郭。
2、云 (54) 发明名称 间氨基苯乙炔的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种间氨基苯乙炔的制备方 法， 将丙酮基膦酸二甲酯和对甲基苯磺酰叠氮在 强碱性条件下反应得到 （1-重氮基-2-氧代丙基） 膦酸二甲酯 ； 然后将 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦 酸二甲酯和间硝基苯甲醛在进行催化剂条件下反 应得到间硝基苯乙炔 ； 最后将间硝基苯乙炔经过 还原得到间氨基苯乙炔。本发明起始原料方便易 得、 工艺路线简便合理， 成本低、 三废污染小， 能在 大规模生产， 产品质量好， 收率高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)。
3、发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103724211 A CN 103724211 A 1/1 页 2 1. 一种间氨基苯乙炔的制备方法， 将丙酮基膦酸二甲酯和对甲基苯磺酰叠氮在强碱性 条件下反应得到 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 ； 然后将 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯和间硝基苯甲醛在碱性催化剂条件下反应得到间硝基苯乙炔 ； 最后将间硝基苯 乙炔经过还原得到间氨基苯乙炔。 2. 根据权利要求 1 所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 具体操作步骤为 ： （1） 、 将丙酮基膦酸二甲酯在反应溶剂和强碱作用下， 与对甲。
4、基苯磺酰叠氮反应制得 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 ； （2） 、 步骤 （1） 所得 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯粗品不需纯化， 直接与起始原 料间硝基苯甲醛在碱性催化剂下反应， 制得间硝基苯乙炔 ； 所述的碱性催化剂为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钠或叔丁醇钾或甲醇钠或乙醇钠 ； 所述间硝基苯甲醛 ： 碱性催化剂 ：（1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯的摩尔比为 1 ： 1.5 4.0 ： 1 1.5， 其中 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯按折纯后算 ； （3） 、 步骤 （2） 所得间硝基苯乙炔经还原， 再经纯化， 最终制得目标产物间。
5、氨基苯乙炔。 3.根据权利要求2所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （1） 中的反应 溶剂为苯或甲苯或四氢呋喃 ； 所述的强碱为氢氧化钾或氢化钠或氢化钙 ； 配料比按摩尔比 计算为丙酮基磷酸二甲 酯 ： 强碱 ： 对甲基苯磺酰叠氮为 1 ： 1 1.2 ： 1 1.2。 4.根据去哪里要求2所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （2） 中所用 反应溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋喃或 N， N- 二甲基甲酰胺。 5. 根据权利要求 2 所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 （3） 中 ： 采用 铁粉或钯碳或 RannyNi 加氢还原或氯化亚。
6、锡还原方法还原间硝基苯甲醛。 6. 根据权利要求 5 所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 所述间硝基苯甲醛采 用铁粉还原。 7. 根据权利要求 6 所述间氨基苯乙炔的制备方法， 其特征在于 ： 所述间硝基苯乙炔经 铁粉， 在反应溶剂和电解质存在条件下进行还原后， 再经纯化， 最终制得目标产物间氨基苯 乙炔 ； 所述反应溶剂为甲醇或乙醇或异丙醇 ； 所述电解质为氯化钠或氯化铵或醋酸或稀盐 酸 ； 原料的配料比按摩尔比计算为间硝基苯乙炔 ： 铁粉 ： 氯化铵为 1 ： 3.5 6 ： 0.05 0.1， 常压下控制反应温度在 50 80， 反应时间 2 6h。 权 利 要 求 书 CN 。
7、103724211 A 2 1/5 页 3 间氨基苯乙炔的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种间氨基苯乙炔的制备方法， 属于有机化学和药物化学领域。 背景技术 0002 间氨基苯乙炔， 又名 3- 乙炔苯胺， 有氨基和炔基两个官能团， 可以衍生出一系列 的重要中间体。结构式为 ： 0003 0004 间氨基苯乙炔本身具有很好的力学性能和很高的机械强度， 可承受相当高的扭切 力， 且耐高温性能耐磨性能非常好， 它和马来酸酐反应生成的聚酰亚胺类化合物极为重要， 用这种聚合物制成的树脂具有很高的热稳定性和很高的机械强度， 是一种用于合成航空、 航天、 军事等领域的高档树脂， 可应用于飞机的尾。
8、翼和导弹的壳体 ； 间氨基苯乙炔和喹唑啉 化合物反应生成具有抗肿瘤活性的化合物， 如埃克替尼、 埃罗替尼等。 新型抗癌药物为埃罗 替尼 （通用名 ： Erlotinib） 的关键中间体。盐酸埃罗替尼由罗氏公司研发， 是一种小分子表 皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂 ,2005 年在美国上市， 临床上主要用于局部晚期 或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。最近已经被美国 FDA 批准可和吉 西他滨联合作为晚期胰腺癌一线治疗。 0005 目前， 已知的式 （） 化合物制备方法主要有 ： 0006 方法一 ： 美国专利 US20060224016、 欧洲专利 EP2433931 中介。
9、绍以间卤代苯胺 和 2- 甲基 -3- 丁炔 -2- 醇为起始原料， 通过三苯基膦、 乙酸钯和碘化亚铜催化下发生 Sonogashira 偶联反应生成 1-（3- 氨基苯基） -3- 甲基 -3- 羟基 -1- 丁炔， 再在强碱条件 下加热发生消除反应得到目标产物。该方法用到价格昂贵的钯催化剂， 且消除反应需加 热进行， 会产生大量聚合反应副产物， 收率较低 （文献报道 66%， 重复试验远低于报道值） ， 故不适宜工业化生产。另外文献 （Org.Bio.Chem.,2003,1:4441-4450;Beilstein J.Org. Chem.,2011,7:426-431） 中分别报道了类似。
10、的以间溴或间卤代苯胺、 间碘代硝基苯等和带 保护的二羟基丙基炔为起始原料， 也存在上述不利因素。 0007 方法二 ： 美国 US4125563、 US6127583 以间硝基苯乙酮为起始原料， 三氯氧磷和无 水 DMF 混合制备成 vilsmiere 试剂， 将间硝基苯乙酮分批加入， 制得 - 氯代间硝基苯丙 醛， 再经强碱消除制得间硝基苯乙炔， 最后还原硝基制得间氨基苯乙炔。 该方法第一步反应 放热剧烈， 很难控制， 消除反应副反应较多， 最后产品分离需精馏， 收率较低， 故不适宜工业 化生产。 0008 方法三 ： 专利 WO2007067506， 文献 （Tetrahedron， 20。
11、08， 64（44） ： 10195-10200） 中 介绍以间硝基碘苯和三甲基硅基乙炔为原料， 在双 （三苯基膦） 二氯化钯和碘化亚铜或氯化 说 明 书 CN 103724211 A 3 2/5 页 4 亚铜催化下偶联得到 （3- 硝基苯基） - （三甲基硅基） - 乙炔， 再在微波辐射下经六羰基钼 /1， 8- 二氮杂环 5.4.0 十一 -7 烯 （DBU） 还原得到目标化合物。该法所用原料价格昂贵， 操作 繁琐， 总收率 67% 左右。 0009 方法四 ： 上海应用技术学院申请的中国专利 CN102775315A 中介绍了一种制备方 法， 以间硝基苯甲醛为起始原料， 首先在乙醇溶剂中。
12、与丙二酸通过碱性催化剂催化进行缩 合， 然后脱羧得到间硝基肉桂酸， 进而再在醋酸溶液中溴化得 ， - 二溴 -3-（3 - 硝基 苯基） 丙酸， 后通过弱碱脱羧及选择性脱溴， 制得 （Z） -1-（2- 溴乙稀） -3- 硝基苯， 再经强碱 完全脱溴制得间炔基硝基苯， 最后经铁粉还原并进一步精馏纯化得间氨基苯乙炔。共五步 反应， 选择性脱溴过程反应条件很难控制， 会产生大量反应副产物， 另外最后需要高真空精 馏， 对设备要求高， 收率较低 58%， 从而造成产品成本较高， 故不适宜工业化生产。另外中国 专利 CN1313274 中介绍以间炔基硝基苯为起始原料， 直接还原得到间氨基苯乙炔， 存在。
13、原 料不易得到。 0010 方法五 ： 文献 （Huaxue Shijie,2011,52:423-426;Chem. Lett.,2005,34:28-29;Tetrahedron Lett.,2011,52:2394-2396） 等中介绍了以 ， - 二 溴 -3-（3 - 硝基苯基） 丙酸为原料， 通过碱性条件下消除反应得间硝基苯乙炔， 而后经还 原得间氨基苯乙炔。此路线简单经济， 但是根据目前文献报道的方法存在着消除副反应较 难控制， 副产物多且需要利用微波促进脱卤反应等因素限制了该路线的工业化使用。 0011 方 法 六 ：浙 江 理 工 大 学 张 俊 等 在 文 献 （Chine。
14、se Journal of Pharmaceuticals.2012， 43（10） ， 812-814）中介绍以间硝基苯甲醛为起始原料， 先通过 Perkin 反应生成间硝基肉桂酸， 再经溴加成制得 2， 3- 二溴 -3-（3- 硝基苯基） 丙酸， 然后 同时脱溴化氢和羧基得 （Z） -1- 溴 -2-（3- 硝基苯） 乙稀， 再氢化钠脱溴化氢得间硝基苯乙 炔， 最后经铁粉还原得到间氨基苯乙炔。该方法原料易得， 共五步反应， 但是选择性脱溴过 程反应条件很难控制， 会产生大量反应副产物， 收率较低 45%， 从而造成产品成本较高， 故不 适宜工业化生产。 发明内容 0012 本发明所要解决。
15、的技术问题在于提供一种起始原料方便易得、 工艺路线简便合 理， 成本低、 三废污染小， 能在大规模生产， 产品质量好， 收率高的间氨基苯乙炔的制备方法 0013 本发明的技术方案如下 ： 一种间氨基苯乙炔的制备方法， 将丙酮基膦酸二甲酯和 对甲基苯磺酰叠氮在强碱性条件下反应得到 （1-重氮基-2-氧代丙基） 膦酸二甲酯 ； 然后将 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯和间硝基苯甲醛在碱性催化剂条件下反应得到间硝 基苯乙炔 ； 最后将间硝基苯乙炔经过还原得到间氨基苯乙炔。 0014 本发明采用已经商业化的间硝基苯甲醛为起始原料， 与 （1- 重氮基 -2- 氧代丙 基）膦酸二甲酯 （B。
16、estmann-Ohira 试剂）发生 SeyferthGilbert 增碳反应， 即 （1- 重氮 基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 被碱去质子化， 生成碳负离子， 并对酮 羰基进行亲核加成， 生成的烷氧基负离子再分子内进攻磷原子， 环化生成恶磷杂丁环， 然后 开环， 放出磷酸二甲酯， 并产生乙烯基重氮化合物， 后者最后放出氮气， 得乙烯基卡宾， 并发 生 1,2- 迁移， 得最终产物间硝基苯乙炔， 再经还原硝基制得间氨基苯乙炔， 整个反应过程 简便高效， 反应条件温和， 收率可达 80% 以上， 原材料易得， 成本大大降低， 高效、 操作简单 说 。
17、明 书 CN 103724211 A 4 3/5 页 5 污染小， 适宜工业化生产。 0015 本发明的具体操作步骤为 ： 0016 （1） 、 将丙酮基膦酸二甲酯在反应溶剂和强碱作用下， 与对甲基苯磺酰叠氮反应制 得 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 ； 0017 0018 （2） 、 步骤 （1） 所得 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯粗品不需纯化， 直接与起 始原料间硝基苯甲醛在碱性催化剂下反应， 制得间硝基苯乙炔 ； 0019 0020 所述的碱性催化剂为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钠或叔丁醇钾或甲醇钠或乙醇 钠 ； 0021 所述间硝基苯甲醛 ： 碱性催化剂 ：。
18、（1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯的摩尔比 为 1 ： 1.5 4.0 ： 1 1.5， 其中 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯按折纯后算 ； 0022 （3） 、 步骤 （2） 所得间硝基苯乙炔经还原， 再经纯化， 最终制得目标产物间氨基苯乙 炔 ； 反应方程式为 ： 0023 0024 在上述技术方案中 ： 所述步骤 （1） 中的反应溶剂为苯或甲苯或四氢呋喃 ； 所述的 强碱为氢氧化钾或氢化钠或氢化钙 ； 配料比按摩尔比计算为丙酮基磷酸二甲酯 ： 强碱 ： 对 甲基苯磺酰叠氮为 1 ： 1 1.2 ： 1 1.2。 0025 在上述技术方案中 ： 所述步骤 （2）。
19、 中所用反应溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或四氢呋 喃或 N， N- 二甲基甲酰胺。 0026 在上述技术方案中 ： 采用铁粉或钯碳或 RannyNi 加氢还原或氯化亚锡还原方法还 原间硝基苯甲醛。 0027 在上述技术方案中 ： 所述间硝基苯甲醛采用铁粉还原。铁粉便宜， 易得。 0028 在上述技术方案中 ： 所述间硝基苯乙炔经铁粉， 在反应溶剂和电解质存在条件下 进行还原后， 再经纯化， 最终制得目标产物间氨基苯乙炔 ； 所述反应溶剂为甲醇或乙醇或异 丙醇 ； 所述电解质为氯化钠或氯化铵或醋酸或稀盐酸 ； 原料的配料比按摩尔比计算为间硝 基苯乙炔 ： 铁粉 ： 氯化铵为 1 ： 3.5 6 ： 0。
20、.05 0.1， 常压下控制反应温度在 50 80， 反 说 明 书 CN 103724211 A 5 4/5 页 6 应时间 2 6h。 0029 有益效果 ： 与现有技术相比， 本发明具有以下优点 ： 0030 （1） 、 本发明的一个重要特征在于使用市场易得的原料间硝基苯甲醛， 这样就避免 了使用价格昂贵的原料间碘代硝基苯、 间溴代硝基苯或间硝基苯乙炔， 降低了生产成本。 0031 （2） 、 本发明操作简单， 不需要高压设备， 不需要真空精馏， 设备要求简单， 节约成 本， 环境污染小， 适合工业化生产。 具体实施方式 0032 下面结合实施例对本发明作进一步说明 ： 0033 实施例。
21、 1 0034 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 的制备。在 1000ml 反应瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯 33.2g（0.2mol） 和 300ml 甲苯， 分批次加入 NaH5.1g （0.21mol） ， 待气体全部放完， 将对甲基苯磺酰叠氮 41.4g（0.21mol） 和 500ml 四氢呋喃混 合液加入到反应液中， 室温下反应16h。 反应完后， 加入石油醚稀释， 过滤， 滤饼用乙醚洗， 减 压蒸除溶剂 , 得到黄色液体 33.1g， 收率 86.5%。 0035 实施例 2 0036 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸。
22、二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 的制备。在 1000ml 反应瓶中依次加入丙酮基磷酸二甲酯 33.2g（0.2mol） 和 300ml 四氢呋喃， 分批次加入氢化 钠 8g（0.2mol） ， 待气体全部放完， 将对甲基苯磺酰叠氮 47.3g（0.24mol） 和 500ml 四氢呋 喃混合液加入到反应液中， 室温下反应 12h。反应完后， 加入石油醚稀释， 过滤， 滤饼用乙醚 洗， 减压蒸除溶剂 , 得到黄色液体 33.7g， 收率 88%。 0037 实施例 3 0038 间硝基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 1000ml 反应瓶中依次加入间硝基苯甲醛 15.1g（0.1mol。
23、） 、 自制 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 18.3g （0.11mol）（折纯后） 和 750ml 甲醇， 冷却至 0 5， 缓慢加入无水碳酸钾 20.7g （0.15mol） ， 加料时控制温度为0-5， 加毕， 保温搅拌2h。 然后将反应温度升至室温， 继续搅拌反应8h。 停止反应， 加饱和氯化铵水溶液， 二氯甲烷 150ml3 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥 2h。 过滤， 适量二氯甲烷洗涤滤饼， 合并有机相， 减压浓缩回收溶剂， 冷冻固化得淡黄色固体 13.1g， 收率为 89.2。 0039 实施例 4 0040 间硝。
24、基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 1000ml 反应瓶中依次加入间硝基苯甲醛 15.1g（0.1mol） 、 自制 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 24.9g （0.15mol） 和 750ml 乙腈， 冷却至 0 5， 缓慢加入无水碳酸钠 42.4g （0.4mol） ， 加料时控 制温度为 0-5， 加毕， 保温搅拌 2h。然后将反应温度升至室温， 继续搅拌反应 8h。停止反 应， 加饱和氯化铵水溶液， 二氯甲烷150ml3萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥2h。 过滤， 适量二氯甲烷洗涤滤饼， 合并有机相， 减压浓缩回收溶剂， 冷冻固。
25、化得淡黄色固体 13.4g， 收 率为 91.3。 0041 实施例 5 0042 间硝基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 1000ml 反应瓶中依次加入间硝基苯甲醛 说 明 书 CN 103724211 A 6 5/5 页 7 15.1g（0.1mol） 、 自制 （1- 重氮基 -2- 氧代丙基） 膦酸二甲酯 （Bestmann-Ohira 试剂） 24.9g （0.13mol） 和 750ml 乙醇， 冷却至 0 5， 缓慢加入甲醇钠 10.8g （0.2mol） ， 加料时控制温 度为 0-5， 加毕， 保温搅拌 2h。然后将反应温度升至室温， 继续搅拌反应 8h。停止反应， 加 饱和氯化铵。
26、水溶液， 二氯甲烷 150ml3 萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥 2h。过滤， 适量 二氯甲烷洗涤滤饼， 合并有机相， 减压浓缩回收溶剂， 冷冻固化得淡黄色固体 12.7g， 收率为 86.7。 0043 上述所得间硝基苯乙炔 TLC 检测、 红外和核磁数据如下 ： 0044 Rf=0.6(petroleum ether:EtOAc=3:1);IR(KBr)max:3288,2116,1528,736,668cm -1;1H NMR(400MHz,CDCl 3):3.23(s,1H),7.54(d,1H,J=8.0Hz),7.80(d,1H,J=8.0Hz),8.22 (d,1H， J=。
27、8.0Hz),8.34（s， 1H） ppm。 0045 实施例 6 0046 间氨基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 1000ml 反应瓶中依次加入间硝基苯乙炔 14.7g（0.1mol） 、 还原铁粉 23.5g（0.42mol） 、 氯化铵 0.3g（0.006mol） 和 90% 乙醇 200ml， 搅拌加热回流反应4h。 停止反应， 趁热过滤， 适量热乙醇洗涤滤饼， 合并滤液， 减压浓缩回收 溶剂， 得淡黄色液体 9.9g， 收率为 92.7。 0047 实施例 7 0048 间氨基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 1000ml 反应瓶中依次加入间硝基苯乙炔 14.7g（0.1mol） 、 还原。
28、铁粉 33.6g（0.6mol） 、 氯化钠 0.58g（0.01mol） 和 90% 乙醇 200ml， 搅拌加热回流反应4h。 停止反应， 趁热过滤， 适量热乙醇洗涤滤饼， 合并滤液， 减压浓缩回收 溶剂， 得淡黄色液体 10g， 收率为 93.2。 0049 实施例 8 0050 间氨基苯乙炔的制备。在干燥洁净的 500ml 反应瓶中依次加入间硝基苯乙炔 14.7g（0.1mol） 、 3g 含水量 50% 的 5%Pd/C 和异丙醇 200ml， 密封， 氮气置换， 常温常压通 H2 搅拌反应 5h。停止反应， 过滤， 适量热异丙醇洗涤滤饼， 合并滤液， 减压浓缩回收溶剂， 得淡 黄色。
29、液体 10g， 收率为 93.2。 0051 上述所得间氨基苯乙炔 TLC 检测、 红外和核磁数据如下 ： 0052 R f= 0 . 6 ( p e t r o l e u m e t h e r : E t O A c = 1 : 1 ) ; I R ( K B r ) max:3448,3287,2101,1623,1579， 784， 620cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3):3.02(s,1H),3.6 6（s， 2H） ， 6.67(dd,1H,J1=8.0Hz， J2=4.0Hz),6.81（s， 1H） ， 6.90(d,1H,J=8.0Hz),7.1(t,1H， J=8.0Hz)ppm。 0053 本发明不局限于具体实施方式， 只要是在本发明的基础上的任何变形均落入本发 明的保护范围内。 说 明 书 CN 103724211 A 7 。