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1、10申请公布号CN104163794A43申请公布日20141126CN104163794A21申请号201310484602422申请日20131017C07D213/82200601C07D213/75200601C07D231/38200601A61K31/455200601A61K31/444200601A61K31/5377200601A61P35/00200601A61P35/02200601A61P35/04200601A61P17/06200601A61P29/00200601A61P19/02200601A61P15/00200601A61P3/10200601A61P27/。
2、02200601A61P27/06200601A61P13/12200601A61P7/02200601A61P9/00200601A61P37/06200601A61P1/16200601A61P9/10200601A61P25/00200601A61P17/00200601A61P11/0620060171申请人中国药科大学地址211198江苏省南京市江宁区龙眠大道639号72发明人焦宇许鹏飞杨尚彦陆涛张艳敏黄菲唐伟方54发明名称2氨基芳环类血管内皮生长因子受体VEGFR抑制剂及其制备方法和用途57摘要本发明涉及一种结构新颖的如式I所示的2氨基吡啶类化合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂。
3、合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为血管内皮生长因子2VASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORRECEPTOR2，VEGFR2，KINASEDOMAINRECEPTOR，KDR抑制剂，在制备预防和或治疗VEGFR2异常相关疾病的药物中的用途。51INTCL权利要求书6页说明书14页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书14页附图4页10申请公布号CN104163794ACN104163794A1/6页21本发明涉及一种结构新颖的如式I所示的2氨基芳环类化。
4、合物、其药用盐、其前药、其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为血管内皮生长因子2VASCULARENDOTHELIALGROWTHFACTORRECEPTOR2，VEGFR2，KINASEDOMAINRECEPTOR，KDR抑制剂，在制备预防和/或治疗VEGFR2异常相关疾病的药物中的用途。2式I的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中A环是五元芳杂环、六元芳杂环，优选吡唑环、苯环、吡啶环；L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、。
5、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；Q是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、。
6、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。3式II的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中X是N或CH；L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2N。
7、H、CO、CO2、NHCH2；Q是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟权利要求书CN104163794A2/6页3基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6。
8、烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。4式III的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、。
9、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；Q是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、。
10、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。5式IV的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中权利要求书CN104163794A3/6页4X是N或CH；L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOC。
11、H2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基。
12、；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。6式V的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基。
13、、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、。
14、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。7式VI的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐权利要求书CN104163794A4/6页5其中X是N或CH；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCO。
15、R3取代；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。8式VII的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中X是N或CH；R1、R2是芳基或。
16、杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、。
17、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7；芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六权利要求书CN104163794A5/6页6元杂环。9式VIII的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、互变异构体和盐其中X是N或CH；R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3。
18、、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂环、五元杂环并六元杂环。10权利要求18之任一项。
19、的化合物，其中R2是苯基或吡啶基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；11权利要求19之任一项的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R。
20、3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；12权利要求110的化合物，其选自N4丙烯酰胺基苯基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF1N3丙烯酰胺基苯基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF2N4丙烯酰胺基苄基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF3N3丙烯酰胺基苄基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF4N4氯苯基23丙烯酰胺苄胺烟酰胺XF514氯3三氟甲基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF614氯苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF713三氟甲基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF814硝基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF9权利要求书CN10。
21、4163794A6/6页713硝基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF1014氨基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF1113氨基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF1214丙烯酰胺基苄基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF1344硝基苄氨基N4吗啉甲基苯基1H3吡唑酰胺XF20及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。13权利要求111的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱。
22、的酸式盐，如含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。14药物，其包含至少一种权利要求112之任一项式I化合物。15药物，其包含至少一种权利要求112之任一项式I化合物和至少一种药学可接受的载体。16权利要求13或14的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。17权利要求13或14的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或转移生长；银屑病；卡波西肉瘤；克隆病；霍奇金病；白血病，包括类风湿性关节炎、血管瘤、血纤维瘤；子宫膜异位症；包括糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼在内的眼病；角膜移植；包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合症、移植排。
23、异和肾小球在内的肾病；包括肝硬化在内的纤维化病；肾小球膜细胞增生性疾病；动脉硬化；神经组织损伤，并用于移植球囊导管治疗后的血管再闭塞，在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞后，用作支持无瘢痕愈合的免疫抑制剂；老年性角化病；接触性皮炎；哮喘。18权利要求13或14的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。19权利要求13或14的药物，其作用淋巴管发生的VEGF受体激酶抑制剂。权利要求书CN104163794A1/14页82氨基芳环类血管内皮生长因子受体VEGFR抑制剂及其制备方法和用途技术领域0001本发明涉及作为血管内皮生长因子受体VEGFR激酶抑制。
24、剂新的化合物、它们的制备以及作为预防或治疗由持续血管发生引发的疾病的药物的用途。背景技术0002已知许多疾病与持续血管发生相关，例如，疾病如肿瘤生长或转移生长；银屑病；关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、子宫内膜异位症、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾炎、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化。0003淋巴管发生LYMPHANGIOGENESIS是伴随肿瘤生长和转移的过程。其在淋巴水肿、淋巴管扩张、淋巴管瘤和淋巴管肉瘤以及在其中淋巴管在肺中长期过量表达的哮喘病中明显。0004持续血管发。
25、生由VEGF因子经由其受体诱导。为使VEGF发挥该作用，需要使VEGF与所述受体结合，并诱导酪氨酸磷酸化。0005直接或间接抑制所述VEGF受体可以用于预防或治疗这些疾病和其它VEGF诱导的病理性血管发生和血管通透性症状，如肿瘤血管化。例如，已知肿瘤生长可以被可溶性受体和抗VEGF抗体抑制，后者的实例是AVASTIN，其治疗范围已被引入人癌症治疗中。0006WO00/27820中报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗银屑病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征、移植排斥和肾小球。
26、病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞。0007WO04/13102中也已报道了在以下方面有效的邻氨基苯甲酸酰胺；治疗肿瘤或转移生长、银屑病、卡波西肉瘤、再狭窄如支架诱导的再狭窄、子宫内膜异位症、克隆病、霍奇金病、白血病；关节炎如类风湿性关节炎、血管瘤、血管纤维瘤；眼病如糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼；肾病如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病；纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，和在球囊导管治疗后、。
27、在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞如支架后用于抑制血管再闭塞，作为免疫抑制剂，作为无瘢痕愈合、老年性角化症和接触性皮炎中的支持。0008然而，需要制备对尽可能多的适应症有效的化合物。为了减少持续血管发生和淋巴管发生，持续阻断VEGF介导的信号转导是期望的。用于长期治疗的合适化合物应该很少或者没有药物药物相互作用潜能。细胞色素P450同工酶在药物降解中起关键作用。患者可能表达不同相对量的所述同工酶的事实也使该问题复杂化。这些同工酶的抑制可能导致不期望的药物相互作用，特别是在多病患者患有多种病症的患者的情况下。例如代说明书CN104163794A2/14页9谢母体药物的细胞色素P450同工。
28、酶的抑制可引起系统性毒性浓度。和其它药物治疗一起的组合治疗还存在一个问题，代谢合并药物的细胞色素P450同工酶的抑制可导致所述合并药物的系统性毒性浓度。在癌症治疗时联合给予多种细胞抑制药的情况尤其如此。发明内容0009本发明发现，如下描述的通式I的化合物具有更有利的物理化学和/或药代动力学性质，阻止例如酪氨酸激酶磷酸化或阻止持续血管发生，并因此阻止肿瘤生长和蔓延，由此他们尤其是有效抑制VEGF受体激酶并降低药物药物相互作用潜能。0010因此，式I的化合物适于例如治疗或预防血管发生和/或VEGF受体激酶的抑制对其有益的疾病。在本发明的一个方面提供了式I的化合物及其异构体、非对映异构、对映异构体、。
29、互变异构体和盐00110012其中0013A环是五元芳杂环、六元芳杂环，优选吡唑环、苯环、吡啶环；0014L是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、NHSO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；优选L是CONH、NHCOCH2、CONHCH2；0015Q是CONH、CONHCO、NHCONH、NHCO、NHCOCH2、CONHCH2、SO、SO2、SO2NH、CO、CO2、NHCH2；优选Q是NHCO、NHCOCH2、NHCH2；0016R1、R2是芳基或杂芳基其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环。
30、烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；优选为苯基，其可以任选在一个或多个位置以相同或不同方式被卤素、羟基、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3、NR6R7或NCOR3取代，其中C1C12烷基可以被OR4、NR6R7或NCOR3取代；更优选为苯基其可以任选在一个或。
31、多个位置以相同或不同方式被卤素、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、NR6R7或NCOR3取代，0017R3是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基0018R4是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；0019R5是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、卤代C1C6烷基；0020R6和R7彼此独立的是氢、C1C12烷基、C3C8环烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、芳烷氧基、C1C12烷氧基、卤代C1C6烷基、氰基C1C6烷基、SO2R3、OR4、SOR5、COR3、CO2R3或NR6R7。0021芳基和杂芳基选自吡咯、吡唑、咪唑、吲哚、喹啉、嘌呤、苯并五元杂。
32、环、五元杂环并六元杂环。0022式I的具体化合物可以是说明书CN104163794A3/14页100023N4丙烯酰胺基苯基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF10024N3丙烯酰胺基苯基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF20025N4丙烯酰胺基苄基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF30026N3丙烯酰胺基苄基24吡啶甲基氨基烟酰胺XF40027N4氯苯基23丙烯酰胺苄胺烟酰胺XF5002814氯3三氟甲基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF6002914氯苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF7003013三氟甲基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF8003114硝基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF9003213硝。
33、基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF10003314氨基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF11003413氨基苯基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF12003514丙烯酰胺基苄基324吡啶甲基氨基3吡啶基脲XF13003644硝基苄氨基N4吗啉甲基苯基1H3吡唑酰胺XF200037及其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体和盐。0038在本发明第二方面，提供了包含至少一种式I的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物。0039在本发明的第三方面，提供了包含至少一种式I的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂或。
34、赋形剂的药物。0040在本发明的第四方面，提供了包含至少一种式I的化台物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗与持续血管发生相关的疾病和/或与过度淋巴管发生相关的疾病。0041在本发明的第五方面，提供了包含至少种式1的化台物或其异构件、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于预防或治疗肿瘤生长或转移生长；银屑病；卡波西肉瘤包括支架诱导的再狭窄在内的再狭窄；克隆病；霍奇金病；白血病；包括娄风湿性关节炎在内的关节炎、血管瘤、血管纤维瘤子寓内膜异位症；包括糖尿病性视网膜病变、新生血管性青光眼在内的眼病；角膜移植包括肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化。
35、、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病在内的肾病；包括肝硬化在内的纤维化病肾小球膜细胞增生血塞；在血管修复术中或在用机械装置保持血管未阻塞后，用作支持无瘢痕愈合的免疫抑制剂老年性角化症接触性皮炎；和哮喘。0042在本发明的第六方面，提供了包含至少一种式I的化台物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用作淋巴管发生的VEGF受体激酶3抑制剂。0043在本发明的第七方面，提供了包含至少一种式I的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于治疗人体或动物体的方法中。0044在本发明的第八方面，提供了包含至少种式I的化合物或其异构体、非对映异构体。
36、、对映异构体、互变异构体或盐的药物，其用于制备治疗疾病的药品，对于所述疾病而言，抑制血管发生和/或淋巴管发生和/或VEGF受体激酶是有益的。说明书CN104163794A104/14页110045在本发明的第九方面，提供了包含至少种式I的化合物或其异构体、非对映异构体、对映异构件、互变异构体或盐的药物，其用作酪氨酸激酶VEGFR1和VEGFR2的抑制剂。0046本发明的部分化合物制备方法如下0047路线一00480049路线二0050说明书CN104163794A115/14页120051路线三00520053路线四0054说明书CN104163794A126/14页130055本发明化合物都。
37、可以用上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。0056药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对VEGFR2具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与VEGFR2有关的临床病症。所述与VEGFR2有关的疾病可以是黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、非小细胞肺癌、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症、食管癌、胃肠道癌或间皮瘤。0057下面是部分药理学试验及结果0058一、VEGFR2激酶抑制活性实验0059实验方法00601在反应容器中每孔加入KDR激酶溶液2L，底物溶液2。
38、L，缓冲液或待筛化合物4L，ATP2L。反应1小时。00612每孔加入TKAB5L，SAXL6655L，室温孵育1小时。00623利用BECKMANCOULTER检测平台HTRF模块进行检测。0063计算00640065初筛结果0066说明书CN104163794A137/14页140067复筛结果00680069二、目标化合物对人脐静脉血管内皮细胞的增殖抑制实验00701、实验步骤0071检测前细胞用待测化合物处理2472小时，按照十倍稀释比例加入细胞培养基中，37，避光孵育14小时。使用50L3SDS加入100L含的细胞体系中终止反应。采用全波长微孔板测读仪SARE2，SWITZERLAN。
39、D检测荧光值，仪器设置EM540NM，EM585NM。0072采用PRISM50GRAPHPADSOFTWARE，USA统计分析软件计算活性化合物IC50。0073所合成的化合物用荧光共振能量转移FRET法测定对CDK2/A的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。CDK2/A通过纯化或直接购买试剂盒获得。0074具体方法CDK2/A用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含CDK2/A、PEPTIDESUBSTRATE、HEPESPH75、BRIJ35、MGCL2和EDTA。CDK2PHOSPHOPEPTIDESUBSTRATE用作100磷酸化对照，不加ATP用作0磷。
40、酸化对照。室温下反应1H后，向反应说明书CN104163794A148/14页15体系中加入适度稀释的DEVELOPMENTREAGENTA。室温下继续反应1H，加入STOPREAGENT中止反应。激发波长400NM，同时检测波长为445NMCOUMARIN和520NMFLUORESCEIN的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。00752、初筛结果N20076007700782、复筛结果0079附图说明0080图1是XF2VEGFR2IC50曲线图0081图2是XF4VEGFR2IC50曲线图0082图3是XF5VEGFR2IC50曲线图0083图4是XF7VEGFR2IC50曲线图0084。
41、图5是XF8VEGFR2IC50曲线图0085图6是XF1HUVECIC50曲线图0086图7是XF9HUVECIC50曲线图0087本发明的化合物制备说明书CN104163794A159/14页160088以下实施例解释本发明的化合物制备，而请求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。具体实施方式0089熔点用B形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；IR谱用NICOLETIMPACT410型红外光谱仪测定，KBR压片；1HNMR用JEOLFX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKERACF300型核磁共振仪和BRUKERAM500型核磁共振仪完成TMS内标；MS用NICOLET2000型。
42、傅立叶变换质谱仪和MAT212型质谱仪测定；微波反应用CEMDISCOVER单模微波仪。0090实施例100912氯烟酰氯A的制备0092将2氯烟酸413G，2621MMOL、甲苯15ML、无水N，N二甲基甲酰胺125L依次投入50ML茄形瓶中，搅拌均匀，恒压滴液漏斗滴加氯化亚砜25ML，滴加完毕后，加热至80反应5小时。待反应液中白色固体消失，呈黄色透明液状。改用蒸馏装置，除去溶剂。加热至150，反应液沸腾回流，升至160时，回收瓶出现液体。蒸出溶剂为透明的浅黄色液体，反应液呈棕黄色，析出固体。减压抽滤析出物，甲苯洗涤滤饼，减压干燥得浅黄色粉末。0093实施例20094N3硝基苄基2氯烟酰胺。
43、B的制备0095将上述制备所得A05G，284MMOL、3硝基苄胺盐酸盐055G，291MMOL依次投入100ML茄形瓶，加入50MLTHF溶解后，滴加三乙胺至反应液呈碱性，常温反应。TLC检测反应完全，加入水50ML、乙酸乙酯40ML，有机相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体055G，收率665。0096实施例30097N3硝基苄基2吡啶4甲基氨基烟酰胺C的制备0098将上述制备所得化合物B02G，068MMOL、4吡啶甲胺016G，148MMOL依次投入微波管，加入4ML正丁醇溶解后，再加入DIPEA048ML，272MMOL。微波反应条件。
44、为120、200PA、250W，反应14小时。加入二氯甲烷/甲醇10120ML，用水萃取，回收有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。硅胶柱层析分离石油醚/乙酸乙酯115，得产物014G，收率562。0099实施例40100N3氨基苄基2吡啶4甲基氨基烟酰胺D4的制备0101将上述制备所得化合物C012G，033MMOL、还原铁粉56MG，099MMOL、氯化铵354MG，066MMOL依次加入50ML茄形瓶，加入70的异丙醇20ML溶解后反应液澄清，可见铁粉，78加热回流反应4小时，TLC监测反应进程，待原料点消失，停止反应。砂芯漏斗铺硅藻土过滤除去大部分铁粉，甲醇洗涤，滤液呈浅黑色。减压。
45、蒸馏除去溶剂，加入水30ML、乙酸乙酯30ML，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得011G。0102实施例5说明书CN104163794A1610/14页170103N4丙烯酰胺苯基2吡啶4甲基氨基烟酰胺XF1制备0104将上述制备所得化合物D190MG，028MMOL投入50ML茄形瓶，加入10ML四氢呋喃溶解后，滴入三乙胺118L，0894MMOL。将丙烯酰氯23L，028MMOL溶于5ML四氢呋喃中，0缓慢滴入反应液，室温反应。TLC监测反应进程，待原料点消失，停止反应。加入水20ML、乙酸乙酯30ML，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤。
46、除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。硅胶柱层析分离二氯甲烷/甲醇601，得90MG，收率855。1HNMR300MHZ，DMSOD61027S，1H，1018S，1H，849M，3H，815M，2H，767S，4H，730D，J534HZ，2H，671T，J489HZ，1H，649M，1H，628M，1H，576M，1H，470D，J585HZ，2H。0105实施例60106N3丙烯酰胺苯基2吡啶4甲基氨基烟酰胺XF2制备0107将上述制备所得化合物D290MG，028MMOL投入50ML茄形瓶，加入10ML四氢呋喃溶解后，滴入三乙胺118L，0894MMOL。将丙烯酰氯23L，028MMOL溶于5M。
47、L四氢呋喃中，0缓慢滴入反应液，室温反应。TLC监测反应进程，待原料点消失，停止反应。加入水20ML、乙酸乙酯30ML，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。硅胶柱层析分离二氯甲烷/甲醇601，得90MG，收率855。1HNMR300MHZ，DMSOD61033S，1H，1020S，1H，848M，2H，818M，3H，745M，3H，731M，3H，671M，1H，651M，1H，629D，J1683HZ，1H，577D，J918HZ，1H，470S，2H。0108实施例70109N4丙烯酰胺苄基2吡啶4甲基氨基烟酰胺XF3制备0110将上述制备所得化合物D。
48、3012G，036MMOL投入50ML茄形瓶，加入20ML四氢呋喃溶解后，滴入三乙胺150L，108MMOL。将丙烯酰氯30L，036MMOL溶于5ML四氢呋喃中，0缓慢滴入反应液，室温反应。TLC监测反应进程，待原料点消失，停止反应。加入水20ML、乙酸乙酯30ML，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。硅胶柱层析分离二氯甲烷/甲醇601，得88MG，收率633。1HNMR300MHZ，DMSOD61015S，1H，911S，1H，885S，1H，849S，2H，810M，2H，764D，J732HZ，2H，730M，3H，662M，1H，648M，1H，6。
49、27D，J1623HZ，1H，576S，2H，469M，2H，442M，2H。0111实施例80112N3丙烯酰胺苄基2吡啶4甲基氨基烟酰胺XF4的制备0113将上述制备所得化合物D4012G，036MMOL投入50ML茄形瓶，加入20ML四氢呋喃溶解后，滴入三乙胺150L，108MMOL。将丙烯酰氯30L，036MMOL溶于5ML四氢呋喃中，0缓慢滴入反应液，室温反应。TLC监测反应进程，待原料点消失，停止反应。加入水20ML、乙酸乙酯30ML，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。硅胶柱层析分离二氯甲烷/甲醇601，得82MG，收率588。1HNMR300MHZ，DMSOD61015S，1H，917S，1H，885S，1H，846T，J135HZ，2H，813M，1H，806D，J156HZ，1H，761D，J753HZ，2H，728M，3H，705D，J72HZ，1H，664D，J288HZ，1H，642M，1H，627D，J20HZ，1H，577D，J说明书CN104163794A1711/14页181245HZ，1H，468D，J576HZ，2H，446D，J555HZ，2H。0114实施例90115N。