技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地说，涉及一类芳氧基喹啉类衍生物，该 化合物的盐，和以该化合物或其盐为活性成分的药物，主要用于治疗与蛋白酪氨 酸激酶受体尤其是与c-Met，VEGFR等有关的疾病。
背景技术
蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能过程的调控中起关键作用的蛋白质。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转到过程障碍或出现异常，导致细胞生长、 分化、代谢和生物学行为异常，因而可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸 /苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占 有十分重要的地位，将细胞外的信号传递到细胞内并加以放大，调节着肿瘤细胞 增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是细胞信号转导机制的中心。研究表明， 近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下 游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
c-Met激酶是肝细胞生长因子受体，是酪氨酸激酶受体家族成员之一。c-Met 激酶广泛存在于上皮组织中，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要的作用。最近 研究表明，c-Met激酶在肺癌、结肠癌、肝癌、直肠癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、 神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤组织中呈现异常的高表达、突 变或活性改变。c-Met激酶能够促进肿瘤细胞的增殖，调节肿瘤细胞的迁移，增 强肿瘤细胞的侵袭能力并引发肿瘤新生血管的生成。目前c-Met激酶已经成为抗 肿瘤药物研究的一个重要靶点。
绝大多数恶性肿瘤的致死性是原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织的结 果。c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，在原发性肿瘤的形成和 转移中起着重要的作用，以c-Met为靶标可相对容易的实现对许多通路的同时干 扰，因而c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的靶点，已成为抗肿瘤药物研 究的热点之一。
肝细胞生长因子(HGF)又称分散因子是酪氨酸激酶受体c-Met的配体并且 作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞衍生因子，对许多上皮细胞均具有 促有丝分裂、诱导形态发生的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可 上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生生物效应， HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原 癌基因c-Met的表达产物，其基因定位于染色体7q31，大小级110Kb含21个外 显子。其启动域包含许多的调控序列，包括AP1、AP2、NF2JB和SP1等。
HGF/c-Met信号通路在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。HGF与c-Met 受体蛋白特异性结合后，诱导c-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白 激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要 环节。在大部分肿瘤细胞中c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生 自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3 激酶(PI3K)，Ras蛋白，Src蛋白，接头蛋白Gab1和生长因子受体结合蛋白 2(Grb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大， 最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增值、迁移和侵袭能力。
发明内容
本发明提供了一类芳氧基喹啉类衍生物，其具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑 制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。这类 化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有c-Met、Abl、P38β、PDGF-R等。当然， 这类化合物也可能抑制其它与疾病相关的蛋白激酶。
本发明的目的是提供一种芳氧基喹啉类衍生物及其盐或它们的溶剂化物。
本发明的第二个目的是提供上述芳氧基喹啉类衍生物及其盐或它们的溶剂 化物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述芳氧基喹啉类衍生物及其盐或它们的 溶剂化物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供上述芳氧基喹啉类衍生物及其盐或它们的溶剂 化物的用途。
具体地说，本发明提供了一种芳氧基喹啉类衍生物，具有式(I)结构，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中：R1为C1-C4烷基；
R2，R3，R4分别独立地选自氢、C1-C3烷基；任选地，R2，R3可与其相连的 碳原子形成3-6元碳环，或者，R2，R3其中之一可与R4相连形成4-8元氮杂环。
X为氢或卤素原子；
Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧 基，或卤代C1-C4烷氧基取代；
R5、R6分别独立地选自氢、C1-C4烷基，并可被C1-C4烷氧基，5-10元杂环 或3-10元碳环基任意取代；
R7为C1-C4烷基，可被5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代；
m为0，1，2或3；
n为1，2或3；
G为3-10元含N杂环，并可被任意取代
在一种优选的实施方案中，本发明提供的化合物具有式(II)结构：
R1、R5、Ar、m和X如式(I)结构所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了式(II)结构的优选化合物：
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基) -2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙 基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙 基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基) -2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代 乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基) -2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代 乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代 乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺 基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲 酰胺；
N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2- 氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧 基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-3-氟苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧 基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一种优选的实施方案中，本发明提供的化合物具有式(III)结构：
其中，R1、R7、Ar、X、m如式(I)结构所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了式(III)结构的优选化合物：
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧 基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧 基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧 基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧 基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯 基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一种优选的实施方案中，本发明提供的化合物具有式(IV)结构：
其中，R1、R7、Ar、X、m如式(I)结构所定义；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了式(IV)结构的优选化合物：
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基) 苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉 -4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯 基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉 -4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉 -4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知 的方法可以制备喹啉类衍生物的盐。
在本发明的实施方案中，所述常见盐包括有机酸盐、无机酸盐等。通常比较 常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸 盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸 盐等。
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲 磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐； 与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬 酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨 酸盐。与无机酸，如氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸)，硝酸，碳 酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
在本发明的实施方案中，所述的C1-C4烷基包括了甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、或叔丁基。所述的卤素包括了氟、氯、溴和碘。卤代的C1-C4烷基是指在C1-C4碳链上具有一个或多个卤代，例如三氟甲基等。
另一方面，本发明提供了上述化合物的制备方法：
式(I)化合物由式(V)化合物与式(VI-A)化合物合成：
更具体地说，对式(II)化合物采用下列路线合成：
对式(III)化合物采用下列路线合成：
对式(IV)化合物采用下列路线合成：
并且，在所述制备方法中的上述化合物中各个取代基如式(I)化合物中所 定义的。
第三个方面，本发明提供包含上述芳氧基喹啉类衍生物或该化合物的盐或溶 剂化物为活性成分的药物组合物。该药物组合物还可以含有一种或多种药学上可 接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂， 湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可 以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物组合物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊， 口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方 法制备。
第四方面，本发明提供本发明芳氧基喹啉类衍生物或该化合物的盐或溶剂化 物治疗人或动物与酪氨酸激酶特别是c-Met，VEGFR有关的疾病的用途，包括治 疗增生性疾病如癌症、或炎症类疾病等。本发明发明人通过实验证实，本发明化 合物对人胃癌细胞株(MGC-803)具有抗增值抑制作用，可应用治疗人或动物细胞 增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。
本发明的较佳实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根 据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保 护的范围。
实施例1.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的合成(化 合物1)
步骤1.2-苄氧基-1-甲氧基-4-硝基苯的合成
将10.0g2-甲氧基-5-硝基苯酚和12.2g无水碳酸钾加入250ml三颈瓶中，再 加入150mlN，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下缓慢滴加11.1g溴化苄，约十分钟滴 完，将体系升温至40℃反应过夜，减压旋掉一部分溶剂后，倒入冰水中，析出大 量固体，抽滤，滤饼用碱水洗至滤液不发黄为止，晾干，得2-苄氧基-1-甲氧基-4- 硝基苯15.1g，产率98％。
步骤2.3-苄氧基-4-甲氧基苯胺的合成
将15.0g2-苄氧基-1-甲氧基-4-硝基苯，25.9g铁粉，9.3g氯化铵，150ml乙 醇，50ml水加入500ml干净三颈瓶中，氮气保护下，机械搅拌下回流反应1h， 趁热过滤，滤液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，酯层用饱和的碳酸钾水溶液洗 两遍，水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得12.6g砖红色粉末，产率95％
步骤3.5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁 烷-4，6-二酮的合成
将12.0g3-苄氧基-4-甲氧基苯胺，10.7g5-(甲氧基亚氧基)-2，2-二甲基-1， 3-二噁烷-4，6-二酮，200ml异丙醇置于500ml单颈瓶中，加热回流反应1h， 冷却，过滤，滤饼用异丙醇洗两次，得19.1g淡黄色粉末，产率94.9％
步骤4.7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇的合成
将13.1g5-((3-苄氧基-4-甲氧基苯胺基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁 烷-4，6-二酮，14.5g联苯，60ml二苯醚加入100ml三颈瓶中，氮气保护下加热至 220℃反应，约1h，撤掉油浴，待体系降温到50℃左右，加入乙醚，有大量固体析 出，抽滤，用乙醚洗得棕红色粉末，粗品8.2g，无需处理直接用于下一步。
步骤5.7-苄氧基-4-氯-6-甲基喹啉的合成
将8.0g7-苄氧基-6-甲氧基喹啉-4-醇，30ml三氯氧磷加入到100ml三颈瓶中， 氮气保护下加热回流5h，减压旋干，向瓶内加入冰水，加碳酸钠调PH至8-9，加 二氯甲烷有机层用无水硫酸钠干燥，拌样过柱得7.1g白色粉末，mp：135℃-136 ℃
步骤6.7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲基喹啉的合成
将3.0g7-苄氧基-4-氯-6-甲基喹啉，3.2g2-氟-4-硝基苯酚，50ml二苯醚加入 到100ml三颈瓶中，氮气保护下加热到160℃反应，约5h后，冷却至室温，过 滤，滤饼用饱和的氢氧化钠洗得淡黄色粉末，2.65g，无需纯化直接用于下一步。
步骤7.4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇的合成
将2.5g7-苄氧基-4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲基喹啉加入到30ml33％HBr 的醋酸溶液中，常温搅拌反应3h，加入100ml乙醚，过滤得白色固体2.1g。
步骤8.4-(4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酰 叔丁酯的合成
将1.0g4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-醇，1.3g4-羟基哌啶-1-甲 酰叔丁酯，1.3g无水碳酸钾，异丙醇50ml加热回流反应过夜，旋干，加水，乙 酸乙酯萃取。酯层碱洗，饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过 硅胶柱得淡黄色固体0.4g。
步骤9.4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉的合成
将0.35g4-(4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1-甲酰 叔丁酯加入到三氟乙酸和二氯甲烷(1∶1)20ml溶液中，室温搅拌2h，旋干， 得0.3g淡黄色油状物，无需处理直接用于下一步。
步骤10.2-(4-(4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1- 基)-N-甲基乙酰胺
将0.2g4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹啉，0.06g 2-氯-N-甲基乙酰胺，0.15g无水碳酸钾，30ml乙腈置于50ml单颈瓶中，加热回 流反应3h，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无 水硫酸钠干燥，浓缩得0.2g淡黄色粉末。
步骤11.2-(4-(4-(4-胺基-2-氟酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1- 基)-N-甲基乙酰胺
将0.15g2-(4-(4-(2-氟-4-硝基酚氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)哌啶-1- 基)-N-甲基乙酰胺，还原铁粉0.2g，无水氯化铵0.1g加入到30ml乙醇和水(4∶ 1)溶液中，氮气保护下，回流反应1h，趁热过滤，滤液浓缩，加水，乙酸乙酯 萃取，酯层再用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.12g淡黄 色油状物。
步骤12.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的合成
在氮气和冰浴条件下，将0.1g2-(4-(4-(4-胺基-2-氟酚氧基)-6-甲氧基 喹啉-7-基氧基)哌啶-1-基)-N-甲基乙酰胺加入到50ml三颈瓶中，加10ml无水 四氢呋喃溶解，缓慢滴加2ml含0.03g1-(4-氟苯基甲酰胺基)环丙烷甲酰氯的 四氢呋喃溶液，滴毕，常温反应3h，旋干，加水，乙酸乙酯萃取，酯层再用饱和 氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析得60mg灰白色粉末。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.47(s，4H)，1.81(m，2H)，2.07(m，2H)，2.42(m， 2H)，2.64(d，3H)，2.76(m，2H)，2.97(s，2H)，3.95(s，3H)，4.66(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.16(m，2H)，7.47(m，2H)，7.53(m，2H)，7.65(m，2H)，7.78(d，1H)，7.91(d，1H)， 8.46(d，1H)，10.03(s，1H)，10.41(s，1H).
实施例2.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物2)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.48(s，4H)，1.82(m，2H)，2.06(m，2H)，2.50(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.74(m，2H)，2.96(s，2H)，3.96(s，3H)，4.65(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.07(m，1H)，7.30(m，2H)，7.47(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(d，2H)，7.78(d，1H)， 7.90(dd，1H)，8.46(d，1H)，10.01(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例3.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物 3)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.58(s，4H)，1.82(m，2H)，2.06(m，2H)，2.38(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.94(s，2H)，3.95(s，3H)，4.65(m，1H)，6.42(d，1H)， 7.20(m，2H)，7.27(m，1H)，7.47(m，2H)，7.53(m，2H)，7.85(m，1H)，7.86(m，2H)， 8.46(d，1H)，10.28(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例4.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物 4)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.48(s，4H)，1.80(m，2H)，2.06(m，2H)，2.38(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.94(s，2H)，3.95(s，3H)，4.65(m，1H)，6.41(d，1H)， 6.90(t，1H)，7.35-7.75(m，9H)，8.46(d，1H)，10.23(s，1H)，10.33(s，1H).
实施例5.N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2- (甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺(化合物5)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.48(s，4H)，1.80(m，2H)，2.04(m，2H)，2.40(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.93(s，2H)，3.94(s，3H)，4.65(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.42-7.53(m，5H)，7.75(d，1H)，7.90(m，2H)，8.16(dd，1H)，8.46(d，1H)，10.34(s， 1H)，10.39(s，1H).
实施例6.N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基) -2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化 合物6)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.47(s，4H)，1.81(m，2H)，2.06(m，2H)，2.38(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.93(s，2H)，3.94(s，3H)，4.64(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.36-7.58(m，6H)，7.76(d，1H)，7.88-7.97(m，2H)，8.46(d，1H)，10.19(s，1H)，10.37 (s，1H).
实施例7.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺 (化合物7)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.47(s，4H)，1.81(m，2H)，2.05(m，2H)， 2.18(s，3H)，2.38(m，2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.94(s，2H)，3.95(s，3H)，4.65(m， 1H)，6.41(d，1H)，7.20(m，1H)，7.28(m，1H)，7.41-7.57(m，5H)，7.77(m，1H)，7.89 (d，1H)，8.46(d，1H)，10.10(s，1H)，10.35(s，1H).
实施例8.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰 胺(化合物8)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.49(s，4H)，1.80(m，2H)，2.05(m，2H)，2.39(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.95(s，2H)，3.95(s，3H)，4.65(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.41-7.53(m，4H)，7.68-7.89(m，6H)，7.91(d，1H)，8.46(d，1H)，10.34(s，1H)，10.40 (s，1H).
实施例9.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4- 基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰 胺(化合物9)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：710(M+1)。
实施例10.N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺基) -2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化 合物10)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.58(s，4H)，1.81(m，2H)，2.06(m，2H)，2.37(m， 2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.94(s，2H)，3.95(s，3H)，4.64(m，1H)，6.41(d，1H)， 7.23(m，1H)，7.37-7.54(m，5H)，7.75-7.90(m，3H)，8.46(d，1H)，10.29(s，1H)，10.47(s， 1H).
实施例11.N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1- (2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1， 1-二甲酰胺(化合物11)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：744(M+1)。
实施例12.N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(1-(2-(甲胺 基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺 (化合物12)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.59(s，4H)，1.81(m，2H)，2.05(m，2H)， 2.23(s，3H)，2.38(m，2H)，2.63(d，3H)，2.73(m，2H)，2.93(s，2H)，3.95(s，3H)，4.65(m， 1H)，6.41(d，1H)，7.24(m，2H)，7.36-7.54(m，5H)，7.76(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.46 (d，1H)，9.59(s，1H)，10.86(s，1H).
实施例13.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰 胺(化合物13)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.47(m，6H)，1.81(m，3H)，2.10(m，2H)，2.62(d， 3H)，2.91(m，4H)，3.95(s，3H)，4.02(d，2H)，6.41(d，1H)，7.14-7.18(m，2H)， 7.40-7.45(m，2H)，7.52(m，2H)，7.62-7.66(m，3H)，7.92(dd，1H)，8.46(d，1H)，10.03 (s，1H)，10.41(s，1H).
实施例14.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合 物14)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.44-1.48(m，6H)，1.80(m，3H)，2.08(m，2H)，2.63 (d，3H)，2.83-2.90(m，4H)，3.96(s，3H)，4.02(d，2H)，6.41(d，1H)，7.08(m，1H)， 7.30-7.33(m，2H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53(m，2H)，7.62-7.67(m，3H)，7.91(dd，1H)， 8.46(d，1H)，10.01(s，1H)，10.38(s，1H).
实施例15.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰 胺(化合物15)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.43-1.48(m，6H)，1.82(m，3H)，2.09(m，2H)， 2.62(d，3H)，2.90(m，4H)，3.95(s，3H)，4.01(d，2H)，6.42(d，1H)，6.98-7.12(m，2H)， 7.40-7.44(m，3H)，7.52(m，2H)，7.66-7.67(m，2H)，7.89(dd，1H)，8.46(d，1H)，10.23 (s，1H)，10.34(s，1H).
实施例16.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰 胺(化合物16)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：674(M+1)。
实施例17.N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2- (甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1， 1-二甲酰胺(化合物17)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：742(M+1)
实施例18.N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺 基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲 酰胺(化合物18)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：708(M+1)。
实施例19.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺(化合物19)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：688(M+1)。
实施例20.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1， 1-二甲酰胺(化合物20)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：724(M+1)。
实施例21.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌 啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1， 1-二甲酰胺(化合物21)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：724(M+1)。
实施例22.N-(3-氯-2-氟苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺 基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲 酰胺(化合物22)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：708(M+1)。
实施例23.N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1- (2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺(化合物23)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：758(M+1)
实施例24.N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲 胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺(化合物24)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：704(M+1)。
实施例25.N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物25)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.40-1.47(m，6H)，1.78-1.81(m，3H)，2.05-2.10 (m，2H)，2.63(d，3H)，2.79-2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01(d，2H)，6.42(d，1H)， 7.14-7.18(m，2H)，7.22-7.24(m，2H)，7.39(s，1H)，7.50(s，1H)，7.63-7.67(m，3H)， 7.76-7.80(d，2H)，8.45(d，1H)，10.07(s，1H)，10.20(s，1H).
实施例26.N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物26)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.06-1.20(m，3H)，1.43-1.49(m，6H)，1.78-1.81(m， 3H)，2.05-2.11(m，2H)，2.62-2.63(d，3H)，2.82-2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01-4.02 (d，2H)，6.41-6.43(d，1H)，7.06-7.09(m，2H)，7.22-7.42(m，5H)，7.51(s，1H)， 7.63-7.67(m，3H)，7.73-7.78(d，2H)，8.43-8.47(d，1H)，10.07(s，1H)，10.18(s，1H).
实施例27.N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物27)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.43-1.45(m，2H)，1.57-1.66(m，4H)，1.79-1.82(m， 3H)，2.05-2.11(m，2H)，2.62-2.63(d，3H)，2.82-2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01-4.02 (d，2H)，6.43-6.44(d，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.40(s，1H)，7.51(s， 1H)，7.66-7.67(m，1H)，7.73-7.75(d，2H)，7.91-7.94(m，1H)，8.46-8.47(d，1H)，10.04 (s，1H)，10.62(s，1H).
实施例28.N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲胺基)-2-氧代乙基)哌啶 -4-基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物28)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.40-1.48(m，6H)，1.79-1.81(m，3H)，2.05-2.11 (m，2H)，2.62-2.63(d，3H)，2.82-2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01-4.02(d，2H)， 6.41-6.43(d，1H)，6.88-6.93(m，1H)，7.22-7.41(m，5H)7.51(s，1H)，7.64-7.78(m， 4H)，8.46-8.48(d，1H)，10.12(s，1H)，10.28(s，1H).
实施例29.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物29)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.26-1.35(m，7H)1.42-1.49(m，6H)，1.81-1.84(m， 3H)，2.21(m，1H)，2.96(m，3H)，3.94(s，3H)，4.01-4.03(d，2H)，6.41-6.43(d，1H)， 7.05-7.10(m，1H)，7.22-7.36(m，6H)，7.40(s，1H)，7.51(s，1H)，7.63-7.69(m，3H)， 7.76-7.78(d，2H)，8.45-8.47(d，1H)，10.08(s，1H)，10.19(s，1H).
实施例30.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物30)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.25-1.29(m，3H)，1.43-1.48(m，6H)，1.80-1.83 (m，3H)，2.13(m，2H)，2.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.01-4.02(d，2H)，6.41-6.42(d，1H)， 7.14-7.24(m，6H)，7.40(s，1H)，7.51(s，1H)，7.63-7.67(m，2H)，7.76-7.78(d，2H)， 8.45-8.47(d，1H)，10.08(s，1H)，10.21(s，1H).
实施例31.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物31)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：642(M+1)。
实施例32.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物32)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：642(M+1)。
实施例33.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物33)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.23-1.28(m，3H)，1.40-1.48(m，6H)，1.81-1.83 (m，3H)，2.16(m，1H)，2.63(d，3H)，2.93(m，4H)，3.94(s，3H)，4.02-4.03(d，2H)， 6.41-6.42(d，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，7.39-7.45 (m，2H)，7.53(m，2H)，7.63-7.67(m，2H)，7.89-7.93(d，1H)，8.46-8.48(d，1H)，10.01(s， 1H)，10.39(s，1H).
实施例34.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物34)
合成步骤参照实施例1。
1HNMR(DMSO-d6)(ppm)：δ1.16-1.23(m，3H)，1.41-1.48(m，6H)，1.81-1.83 (m，3H)，2.13-2.18(m，2H)，2.63(d，3H)，2.90-2.93(m，4H)，3.96(s，3H)，4.00-4.04(d， 2H)，6.41-6.42(d，1H)，7.11-7.23(m，4H)，7.41-7.45(m，2H)，7.53-7.56(m，2H)， 7.63-7.67(m，2H)，7.90-7.93(d，1H)，8.47-8.48(d，1H)，10.04(s，1H)，10.42(s，1H)。
实施例35.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物35)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：660(M+1)。
实施例36.N-(4-(7-((1-(2-胺基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉 -4-基氧基)-3-氟苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物36)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：660(M+1)
实施例37.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物37)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：724(M+1)。
实施例38.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物38)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：706(M+1)。
实施例39.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物39)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：724(M+1)。
实施例40.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基) 喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物40)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：724(M+1)。
实施例41.N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基) 甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物41)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：706(M+1)。
实施例42.N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉 -4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物42)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：688(M+1)。
实施例43.N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基) 甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物43)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：706(M+1)。
实施例44.N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺胺基)乙基)哌啶-4-基) 甲氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物44)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：706(M+1)。
实施例45.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物45)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：709(M+1)。
实施例46.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物46)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：691(M+1)。
实施例47.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物47)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：709(M+1)。
实施例48.N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹 啉-4-基氧基)苯基)-N-(3-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物48)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：709(M+1)。
实施例49.N-(4-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物49)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：691(M+1)。
实施例50.N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉-4- 基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物50)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：673(M+1)。
实施例51.N-(2-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物51)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：691(M+1)。
实施例52.N-(3-氟苯基)-N-(4-(6-甲氧基-7-((1-(2-(甲磺基)乙基)哌啶-4-基)甲 氧基)喹啉-4-基氧基)苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(化合物52)
合成步骤参照实施例1。
MS(FAB)：691(M+1)。
实施例53.本发明化合物对肿瘤细胞增殖抑制试验
将肿瘤细胞用胰酶消化后，以3000个每孔的密度分种于96孔微孔板，在含 10％FBS的完全培养基里培养24小时。加入待测化合物和溶剂对照，最终化合 物浓度为10nmol/L到50μmol/L。然后在完全培养基里培养72小时。根据说明书 的方法加入MTS试剂(Promega)，在37℃CO2培养箱中培养2小时，然后在 ELISA酶标仪上读取490nm的吸收值，计算其抑制率和IC50值。
注：XL-184为N-(4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。
结论：目标化合物对MGC-803(胃癌细胞)具有较高的体外增殖抑制作用， 大部分化合物优于阳性药Cabozantinib，与阿霉素活性相当；另外目标化合物对 BGC-823(胃癌细胞)具有较高的体外增殖抑制作用，优于阳性药Cabozantinib。
实施例54.本发明化合物c-Met和VEGFR2的酶抑制试验
1化合物XL-184、化合物13、化合物25分子水平c-Met抑制活性筛选
1.1实验方法
酶联免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay，ELISA)
1.2主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪MolecularDevicesSPECTRAMAX190。
1.3主要试剂
酪氨酸激酶c-Met为本实验室利用昆虫杆状病毒表达系统表达，用Ni-NTA柱 亲和纯化得到，并经检测符合实验要求；
激酶反应底物Poly(Glu，Tyr)B4∶1购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自SantaCruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
PF2341066购自LCLabORATORIES公司；
其它试剂国产。
1.4实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)B4∶1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶 标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于-20℃，临用前 用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相 应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物PF2341066。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用反 应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照 孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗 板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30 min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。
(10)加入2MHB2SOB450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪 MolecularDevicesSPECTRAMAX190测AB490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
1.5实验结果
本发明化合物对受体酪氨酸激酶c-Met酶活抑制率(％)
2.化合物XL-184、化合物25、化合物13分子水平VEGFR2(血管内皮生长因子 受体2)抑制活性筛选
2.1实验方法
酶联免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay，ELISA)
2.2主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪MolecularDevicesSPECTRAMAX190。
2.3主要试剂
酪氨酸激酶VEGFR2为本实验室利用昆虫杆状病毒表达系统表达，用 Ni-NTA柱亲和纯化得到，并经检测符合实验要求；激酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自SantaCruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
Su11248购自LCLabORATORIES公司；
其它试剂国产。
2.4实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶 标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，分装后存放于-20℃，临用 前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到 相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物SU11248。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度5μM)，最后，加入用 反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对 照孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗 板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30 min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。
(10)加入2MH2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190测A490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
2.5实验结果
本发明化合物对受体酪氨酸激酶VEGFR2酶活抑制率(％)
工业实用性
本发明芳氧基喹啉类衍生物化合物对人胃癌细胞株(MGC-803)具有抗增值抑 制作用，可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌的药物中。