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1、(10)授权公告号 CN 101497690 B (45)授权公告日 2011.08.31 CN 101497690 B *CN101497690B* (21)申请号 200910046359.1 (22)申请日 2009.02.19 C08G 65/04(2006.01) C08G 65/08(2006.01) (73)专利权人 复旦大学 地址 200433 上海市邯郸路 220 号 (72)发明人 王国伟 张衍楠 黄骏廉 (74)专利代理机构 上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人 张磊 WO 2007132322 A1,2007.11.22, 全文 . CN 1569892 A,2。
2、005.01.26, 全文 . CN 1903917 A,2007.01.31, 全文 . 浦鸣， 计剑， 李晓林， 沈家骢 . 水溶性梳状 聚乙二醇构建的血液相容性涂层 .高分子学 报 .2006,703-706. 李丽丽 , 赵蕴慧 , 贾强 , 盛京 . 甲基丙烯酸 丁酯 -PEG 梳形共聚物的合成与表征 .化学工业 与工程 .2007, 第 24 卷 ( 第 6 期 ),501-504. (54) 发明名称 侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物及其 制备方法 (57) 摘要 本发明属于高分子合成化学技术领域， 具体 涉及一种侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型 聚合物及其制备方法。。
3、本发明首先利用环氧乙烷 和取代环氧化合物进行开环共聚合， 并将聚合结 束后的活性羟基引发点用溴乙烷封端制备得到悬 挂保护羟基的主链聚合物 ； 然后， 将主链聚合物 上的羟基保护基团在酸性环境下脱除。 最后， 以主 链聚合物上的活性羟基和二苯甲基钾为共引发体 系引发环氧乙烷进行聚合制备得到梳型聚合物。 本发明制备方法简便、 通用， 在药物载体方面和工 业应用方面都具有很好的应用价值和产业前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴进高 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 7 页 CN 101497690 B1/3 页 2 1. 一种。
4、侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物， 其特征在于梳型聚合物的化学结构 是 ： 其中， 代表聚合度的 a 值范围为 1-120， m 值范围为 8-250， n 值范围为 10-120。 2. 一种如权利要求 1 所述的侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物的制备方法， 其特 征在于具体步骤如下 ： (1) 以新戊二醇和二苯甲基钾为共引发体系， 二甲基亚砜为溶剂， 环氧乙烷和取代环氧 化合物进行开环共聚合， 聚合结束后将活性羟基引发点用溴乙烷封端， 得到悬挂保护羟基 的主链聚合物 ； 环氧乙烷、 取代环氧化合物、 二甲基亚砜体积比为 5-40 5-40 150， 新戊 二醇和二苯甲基钾的摩尔比为 1。
5、 0.6-2.0 ； 其中， 取代环氧化合物 (A) 的化学结构式是 ： 取代环氧化合物 (B)， 其化学结构式是 ： 权 利 要 求 书 CN 101497690 B2/3 页 3 (2) 将步骤 (1) 所得悬挂保护羟基的主链聚合物上的羟基保护基团在酸性环境下脱 除， 得到悬挂活性羟基的主链聚合物， 悬挂保护羟基的主链聚合物的浓度为 0.2-0.02g. ml-1； (3) 以步骤 (2) 所得主链聚合物上羟基和二苯甲基钾为共引发体系， 二甲基亚砜为溶 剂， 引发环氧乙烷开环聚合， 制备得到所需产物 ； 主链聚合物的浓度为 0.2-0.02g.ml-1， 主 链聚合物上羟基和二苯甲基钾的摩。
6、尔比为 1 0.3-1.0。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于步骤 (1) 所得悬挂保护羟基的主链聚 合物， 其结构式为 ： 4. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于步骤 (1) 中所述反应温度为 40-60， 反应时间为 48-120h。 5. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征为步骤 (2) 所得悬挂活性羟基的主链聚合 物， 其结构式如下 ： 权 利 要 求 书 CN 101497690 B3/3 页 4 6. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于步骤 (2) 中所述的在酸性环境下 脱除指在盐酸的甲醇溶液中进行脱除， 盐酸和甲醇溶剂的体积比。
7、为 1 10， 反应温度为 20-25， 反应时间为 2.5-3h。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于步骤(3)所述开环聚合反应， 采用甲醇 终止反应。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于本发明中， 步骤(3)中所述反应温度为 40-60， 反应时间为 48-120h。 权 利 要 求 书 CN 101497690 B1/7 页 5 侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于高分子合成化学技术领域， 具体涉及一种侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物及其制备方法。 背景技术 0002 鉴于聚乙二醇 (PEO) 的生物相容性。
8、、 无毒性、 结晶性和可降解性等特点， 各种结构 类型的聚乙二醇在药物载体工业应用的研究方面得到了长远发展， 其中包括 mPEO、 异端功 能化 PEO 和多臂星型 PEO 及其衍生物。另一方面， 在高分子合成化学领域人们往往根据聚 合物结构与性能之间的关系涉及合成了各种复杂结构的聚合物， 其中包括梳型聚合物， 该 类聚合物具有低粘度、 高密度和高官能团含量等特点， 在各种应用领域也受到了青睐。 0003 含 PEO 链段组成的梳型聚合物主要有两种方式合成 ： 大分子单体法和偶合法。例 如， 采用大分子单体法， 刘崭等将聚乙二醇单甲醚 (mPEO) 丙烯酸单酯大单体与丙烯酸 (AA) 小单体共。
9、聚， 合成一系列侧链为 mPEO、 不同侧链长度且具有较高接枝率的水溶性梳状接枝 共聚物 ( 高分子学报， 2006， 1， 26-31)。Li 等将 mPEO 的丙烯酸大单体进行均聚制备了侧链 为亲水性的接枝聚合物 (Polym Int 2004， 53， 349-354)。Nandan 采用形成酯键的耦合方式 (Macromolecules， 2004， 37， 9561-9570)， Wang 采用 Michael 加成反应将 mPEO 耦合到聚酰 胺主链上(Polymer， 2006， 47， 799-3806)。 这些侧链为亲水性PEO的聚合物还被尝试用在药 物载体和聚合物微相分离及。
10、自组装方面， 但是由于接枝聚合物主链结构的生物不相容性和 不可降解性， 使得其在生物医药领域的临床应用方面受到了很大限制。 0004 所以， 设计和合成具有生物相容性和可降解性的接枝 PEO 具有重要的理论意义和 应用价值， 但关键的问题就是涉及切实可行而又简单的合成路线。本申请从设计功能化单 体开始， 合成了系列具有不同接枝密度和接枝链长度的侧链和主链都为聚乙二醇的梳型聚 合物， 为该类聚合物在多种潜在领域的应用提供了创新基础。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物及其 制备方法。 0006 本发明提出的侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO。
11、) 的梳型聚合物， 其化学结构是 ： 0007 说 明 书 CN 101497690 B2/7 页 6 0008 其中， 代表聚合度的 a 值范围为 1-120， m 值范围为 8-250， n 值范围为 10-120。 0009 本发明提出的侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备方法， 具体步 骤如下 ： 0010 (1) 以新戊二醇和二苯甲基钾 (DPMK) 为共引发体系， 二甲基亚砜为溶剂， 环 氧乙烷和取代环氧化合物进行开环共聚合， 聚合结束后将活性羟基引发点用溴乙烷封 端， 得到悬挂保护羟基的主链聚合物 ； 环氧乙烷、 取代环氧化合物、 二甲基亚砜体积比为 5-40 。
12、5-40 150， 新戊二醇和二苯甲基钾的摩尔比为 1 0.6-2.0。 0011 (2) 将步骤 (1) 所得悬挂保护羟基的主链聚合物上的羟基保护基团在酸性环境下 脱除， 得到悬挂活性羟基的主链聚合物 ； 悬挂保护羟基的主链聚合物的浓度为 0.2-0.02g. ml-1， 浓盐酸和甲醇溶剂的体积比为 1 10。 0012 (3) 以步骤 (2) 所得主链聚合物上羟基和二苯甲基钾为共引发体系， 二甲基亚砜 为溶剂， 引发环氧乙烷开环聚合， 制备得到所需产物。 主链聚合物的浓度为0.2-0.02g.ml-1， 羟基和二苯甲基钾的摩尔比为 1 0.3-1.0。 0013 其反应过程如下所示 ： 0。
13、014 说 明 书 CN 101497690 B3/7 页 7 0015 说 明 书 CN 101497690 B4/7 页 8 0016 本发明中， 步骤 (1) 中所述取代环氧化合物共聚单体的取代基分别含一个 (A) 和 两个 (B) 保护羟基， 其化学结构式是 ： 说 明 书 CN 101497690 B5/7 页 9 0017 0018 本发明中， 步骤 (1) 所得悬挂保护羟基的主链聚合物， 其结构式为 ： 0019 0020 本发明中， 步骤 (1) 中所述反应温度为 40-60， 反应时间为 48-120h。 0021 本发明中， 步骤 (2) 所得悬挂活性羟基的主链聚合物， 其。
14、结构式如下 ： 0022 说 明 书 CN 101497690 B6/7 页 10 0023 0024 本发明中， 步骤 (2) 中所述的在酸性环境指盐酸的甲醇溶液中进行脱除， 浓盐酸 和甲醇溶剂的体积比为 1 10， 反应温度为 20-25， 反应时间为 2.5-3h。 0025 本发明中， 步骤 (3) 所述开环聚合反应， 采用甲醇终止反应。 0026 本发明中， 步骤 (3) 中所述反应温度为 40-60， 反应时间为 48-120h。 0027 本发明中， 所得到的聚合物都可以通过萃取和溶解沉淀的方法进行纯化。 0028 本发明中， 所制备的侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚。
15、合物都具有较窄的 分子量分布， 且结构明确， 都可以通过 SEC 和 1H NMR 手段进行详细表征。 0029 本发明的优点可以从以下几个方面体现出来。一， 聚合物主链上活性羟基的密度 和数目以及侧链的长度都可以通过可控的活性开环聚合进行控制。二， 该梳型聚合物都具 有很好的单分散性， 方便了对该类聚合物的性能研究。 三， 该梳型聚合物的外围都含有活性 功能基团， 可以进一步通过高聚物的反应对其进行修饰， 满足不同的应用需求。四， 该梳型 聚合物的合成方法避免了传统偶合方法和大分子单体法在聚合物规整性和结构可控性方 面存在的不足。五， 该梳型聚合物的制备方法简便、 通用， 在药物载体方面和工。
16、业应用方面 都具有很好的应用价值和产业前景。 具体实施方式 0030 实施例 1 每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备， 接枝 率为 19 0031 1. 悬挂保护羟基的主链聚合物的制备 0032 将0.40g(3.85mmol)新戊二醇、 150ml DMSO、 4.0ml(2.20mmol)DPMK、 依次加入一带 搅拌磁子的干燥洁净的 500ml 安瓿瓶中并搅拌均匀， 然后在冰水浴中加入 30ml(26g) 环氧 乙烷和 20ml(20g) 取代环氧化合物 A， 将体系升温至 45下反应 48h。聚合结束之后， 继续 加入过量的 DPMK( 约 12.0ml)。
17、， 充分搅拌之后再加入 3 倍于 DPMK 摩尔量的溴乙烷 (3.0ml)， 并继续在 45反应 24h。反应结束后将聚合物浓缩， 用大量的无水乙醚沉淀、 过滤， 真空干 说 明 书 CN 101497690 B7/7 页 11 燥即得悬挂保护羟基的主链聚合物。 0033 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.13(m，CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m，-CH2CH2O-of PEO)4.60(-OCHO-)， Mn(SEC) 10,000g/mol， Mn(NMR) 12,100g/mol， PDI 1.10. 0034 2. 悬挂活性羟基的主链聚合物的制备 0035。
18、 将悬挂保护羟基的主链聚合物 30g 加入 150ml 甲醇溶剂溶解之后， 再加 13ml 浓盐 酸进行水解反应 ； 室温下反应 3.0h 后旋转蒸出溶剂并用大量的二氯甲烷进行萃取， 有机层 除水之后进行浓缩， 最后用大量的无水乙醚沉淀、 过滤， 真空干燥即得悬挂活性羟基的主链 聚合物。 0036 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.13(m，CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m，-CH2CH2O-of PEO)4.60(-OCHO-)， Mn(cal.) 9,300g/mol. 0037 3. 侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备 0038 将 10.。
19、0g 上述主链聚合物溶于 200mlDMSO 中， 并转入带有搅拌子的干燥洁净的 500ml安瓿瓶， 然后在搅拌下慢慢加入5.0mlDPMK。 最后加入30ml环氧乙烷， 升温至50反 应48h。 反应结束后用甲醇终止反应， 粗产物用无水乙醚沉淀、 过滤， 真空干燥即得每个接枝 点含一个接枝链的侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物。 0039 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.13(m， CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m， -CH2CH2O-of PEO)， Mn(SEC) 19,000g/mol， Mn(NMR) 34,100g/mol， PDI 1.。
20、13. 0040 实施例 2 每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备， 接枝 率为 15 0041 用取代环氧化合物B替代实施例1中的取代环氧化合物A， 其它都同实施例1中的 步骤， 最后得到每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物。 0042 悬 挂 保 护 羟 基 的 主 链 聚 合 物 ： 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.13(m， CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m， -CH2CH2O-of PEO)， 4.23(-OCH(CH2-)-)， Mn(SEC) 17,000g/mol， Mn(NMR) 20,200g/。
21、mol， PDI 1.11. 0043 悬挂活性羟基的主链聚合物 ： 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.10-1.40(m， CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m， -CH2CH2O-of PEO)， Mn(cal.) 14,100g/mol. 0044 侧链和主链都为聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物 ： 1H NMR(CD 3OD)d(ppm) ： 1.13(m， CH3CH2O-)， 3.51-3.77(m， -CH2CH2O-of PEO)， Mn(SEC) 34,000g/mol， Mn(NMR) 49,300g/mol， PDI 1.11. 0045 实施例。
22、 3 ： 每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备， 接枝 率为 58 0046 改变实施例 1 环氧乙烷的量为 10ml(8.7g)， 取代环氧化合物 A 的量为 40ml(40g)， 其它都同实施例 1 中的步骤， 最后得到每个接枝点含一个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型 聚合物， Mn(SEC) 41,200g/mol， PDI 1.13.。 0047 实施例 4 ： 每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇 (PEO) 的梳型聚合物的制备， 接枝 率为 52 0048 改变实施例 1 环氧乙烷的量为 10ml(8.7g)， 取代环氧化合物 B 的量为 40g， 其它都 同实施例1中的步骤， 最后得到每个接枝点含两个接枝链的聚乙二醇(PEO)的梳型聚合物， Mn(SEC) 53,800g/mol， PDI 1.12.。 说 明 书 。