技术领域
本发明涉及N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(以下称为“5-CNAC”)的二 钠盐的晶形、含有其的药物组合物、制备其的方法，以及利用其来促进活 性剂的递送的方法。
背景技术
美国专利第5,773,647号公开了193种递送剂化合物，包含N-(5-氯水杨 酰基)-8-氨基辛酸(“5-CNAC”)。这些递送剂化合物增加了大范围的生物活 性剂(特别是通常不适用于口服施用的生物活性剂)的生物可利用性。美国 公开申请号No.2006/0078622以及2006/0078623公开了递送剂化合物(包括 5-CNAC)的微颗粒或纳米颗粒。美国公开专利申请号No.2005/0054557公开 了包含甲状旁腺激素、降钙素与5-CNAC的药物组合物。国际公开号No. WO 00/59863公开了N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二钠盐。
国际公开申请号No.WO 2005/01403公开了使用降钙素与5-CNAC来 治疗骨关节炎的用途。美国公开申请号2006/0106110公开了一种用以抑制 哺乳动物中的血小板聚集的方法，其包括施用经修饰的氨基酸，包括 5-CNAC。国际公开申请号No.03/015822公开了使用5-CNAC作为用于甲状 旁腺激素片段的口服递送剂的用途。国际公开申请号WO 02/45754公开了 包含有药理活性剂、交聚维酮(crospovidone)或聚维酮(povidone)以及递送 剂(例如，5-CNAC)的药物组合物。
发明概要
本发明涉及N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸(“5-CNAC”)的二钠盐的四 种晶形(以下称为形式I至IV)，包括5-CNAC的八水合物(octahydrate)。
本发明一个实施方案是药物组合物，其包含(A)5-CNAC的形式I至IV 的一种或多种，以及(B)活性剂，例如，降钙素(例如，鲑鱼降钙素)或人生 长激素(例如，重组人生长激素)。根据优选实施方案，该药物组合物包含 有，基于5-CNAC在该药物组合物中的100％总重量，以重量计至少大约20、 30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、 99.4、99.5、99.6、99.7、99.8或99.9％的5-CNAC的形式I至IV之一。根据 另一个优选实施方案，该药物组合物包含有，基于结晶5-CNAC在该药物 组合物中的100％总重量，以重量计至少大约20、30、40、50、60、70、80、 90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8 或99.9％的5-CNAC的形式I至IV之一。
另一个实施方案是药物组合物(例如片剂)，其包含至少一种5-CNAC的 形式I至IV，以及至少一种活性剂和/或可药用的添加剂(例如那些被描述 于下面者)。优选的活性剂是降钙素。又另一优选的活性剂是降钙素与甲状 旁腺激素(例如PTH[1-34])的治疗混合物。又另一优选的活性剂是胰岛素。 又另一优选的活性剂是生长激素(例如重组人生长激素)。
本发明的又另一个实施方案是通过施用本发明的药物组合物来施用或 促进动物(例如人)中活性剂的递送的方法。
又另一个实施方案是在需要治疗的哺乳动物(例如人)中治疗佩吉特病 或高钙血症，或治疗或预防骨质疏松症的方法，其通过口服地施用有效量 的本发明的药物组合物(例如，所述药物组合物包含有形式I、II、III和/或 IV的5-CNAC以及(i)降钙素(例如，鲑鱼降钙素)或(ii)降钙素与甲状旁腺激 素或其片段(例如PTH[1-34])的组合)。其它可被治疗的疾病或病症，或通 过口服地施用有效量的本发明的药物组合物(例如，所述药物组合物包含 有形式I、II、III和/或IV的5-CNAC以及(i)降钙素(例如，鲑鱼降钙素)或(ii) 降钙素与甲状旁腺激素或其片段(例如PTH[1-34])的组合)而实现的生理效 用包含：骨的疾病、骨疼痛(包含与骨质疏松症或癌症有关的疼痛)、骨关 节炎、软骨下骨(sub-chondral bone)的不正常再吸收(resportion)与转换 (turnover)、保存和/或刺激软骨、抑制磷脂酶A2和/或胶原酶活性、刺激 糖胺聚糖和/或蛋白聚糖合成、刺激新骨形成、对软骨下骨的密度或劲度 的不均一性产生作用、对发炎过程产生作用、导致运动疼痛以及相关症状 的减弱、减低患者关节内退化变化(degenerative change)。
又另一个实施方案是制备形式I的5-CNAC的方法，其包括通过：(a) 将5-CNAC的单乙醇溶剂合物溶解于乙腈与水的混合物中，以及(b)将步骤 (a)中所制得的溶液冷却至有效温度(例如，从大约5℃至大约15℃)，以产生 形式I的5-CNAC。
又另一个实施方案是用以制备形式I的5-CNAC的方法，其通过：(a) 将5-CNAC的水溶液加热(例如，从大约40℃至大约70℃)，以及(b)从该溶 液中移除水以产生形式I的5-CNAC(例如，用旋转蒸发器和/或真空干燥 箱)。
又另一个实施方案是用以制备5-CNAC的单乙醇溶剂合物(例如形式II) 的方法，其系通过：(a)将氢氧化钠加入至N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸与 乙醇的溶液中，以及(b)将形式II的5-CNAC从该溶液中沉淀出来。优选地， 氢氧化钠与N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的摩尔比是大约2∶1。
又另一个实施方案是用以制备5-CNAC的八水合物(octahydrate)(例如 形式III)的方法，其系通过将(i)5-CNAC的一水合物(例如形式I、IV或它 们的混合物)、(ii)5-CNAC的单乙醇溶剂合物(例如形式II)或(iii)其混合物 在至少大约75％的相对湿度下维持足够时间，以形成该八水合物。根据一 个实施方案，该八水合物在环境温度或范围在大约22℃至大约40℃或大约 50℃的温度下制备。
又另一个实施方案是用以制备形式IV的5-CNAC的方法，其系通过： (a)在升高的温度(例如，从大约30℃至大约70℃)下，将5-CNAC溶解于甲 基·乙基酮中，以及(b)将步骤(a)的甲基·乙基酮溶液冷却，以产生形式IV的 5-CNAC。
又另一个实施方案是用以制备形式I与IV的5-CNAC的混合物的方法， 其系通过将5-CNAC与丙酮的溶液冷却足够时间，以产生形式I与IV的混合 物。任选地，该溶液也可以含有水。
通过上述任何方法所制备的晶体可以通过本领域中已知的任何方法来 回收。
附图简述
图1、3、4与5分别是如实施例1至4所制备的形式I至IV的5-CNAC的X 射线粉末衍射图(XRPD)(图3的上方光谱是形式II的光谱)；以及
第2与6图分别是如在实施例1与4中所制备的形式I与IV的5-CNAC的 差示扫描量热法(DSC)分析。
发明详述
定义
术语“多晶型物”意指物质的结晶学上的不同形式。
如本文所用的，术语“水合物”包括但不限于：以确定比例包含一个或 多个水分子作为晶体的组成部分的结晶物质或包含游离水的结晶材料。
如本文所用的，术语“5-CNAC”意指N-(5-氯水杨酰基)-8-氨基辛酸的二 钠盐。除非另有指明，如本文所用的，术语“5-CNAC”意指5-CNAC的所有 多晶型物。
如本文所用的，术语“5-CNAC一水合物”意指5-CNAC的一种晶形，其 中每个5-CNAC的分子与一个水分子缔合。
如本文所用的，术语“5-CNAC八水合物”意指5-CNAC的一种晶形，其 中每个5-CNAC的分子与八个水分子缔合。
如本文所用的，术语“溶剂合物”包括但不限于：溶剂的分子或离子与 5-CNAC的分子或离子的分子或离子复合物。如本文所用的，术语“共-溶剂 合物”包括但不限于：两个或多个溶剂的分子或离子与5-CNAC的分子或离 子的分子或离子复合物。
如本文所用的，术语“递送剂”意指5-CNAC(包含它的晶形)。
“药物的有效量”是活性剂(例如，肝素、降钙素、甲状旁腺激素或重 组人生长激素)的量，其能有效治疗或预防存活生物中的病症(所述存活生 物被施用了一段时间的所述活性剂)，例如，在所需的给药间隔期间提供了 治疗效果。如本领域的技术人员所认知的，有效剂量根据下列而变化：施 用的途径，存在的赋形剂，以及该活性剂是否是使用其它用于治疗病症的 药剂的共同疗法的一部分。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗的(treated)”意指施用活性 剂以达到下列目的：治愈(cure)、愈合(heal)、减轻(alleviate)、缓和(relieve)、 改变(alter)、矫治(remedy)、改进(ameliorate)、改善(improve)或影响病症(例 如，疾病)、该病症的症状或易患该病症的倾向。
“递送剂的有效量”是递送剂的量，其促进所需量的活性剂经由任何施 用途径(例如在本申请中所讨论的，包括但不限于：口服的(例如，穿越胃 肠道内的生物膜)、鼻的、肺的、皮肤的、阴道的和/或眼睛的途径)的吸收。
如本文所用的，术语“降钙素”意指所有形式的降钙素，包括但不限于： 人、鲑鱼、猪以及鳗鱼降钙素(包括其天然的、合成的或重组的来源)，以 及降钙素衍生物(例如1，7-Asu-鳗鱼降钙素)。优选的降钙素是合成的鲑鱼降 钙素。
术语“甲状旁腺激素”意指所有形式的甲状旁腺激素(天然的与合成 的)、其片段以及激动剂。例如，它可以包括但不限于：人甲状旁腺激素[1-36] 与人甲状旁腺激素[1-34]。
术语“胰岛素”意指所有形式的胰岛素(天然的与合成的)，包括但不限 于：重组人胰岛素。
术语“生长激素”意指所有形式的生长激素(天然的与合成的)，包括但 不限于：人生长激素(例如，重组人生长激素)。
如本文所用的，术语活性剂的“片段”意指活性剂的截短形式，当施用 至受试者时，所述活性剂的截短形式提供与未截短的活性剂类似的生理效 用。如本文所用的，术语活性剂的“类似物”意指活性剂的经轻微修饰的形 式，当施用至受试者时，它提供与该类似物所基于的活性剂类似的生理效 用。已知，活性剂的类似物(例如，公开于美国专利第5,474,978号中的胰岛 素类似物)与活性剂的片段(例如，公开于本文的PTH片段)可以与形式I至IV 的5-CNAC一起施用，其具有与施用该活性剂(例如，胰岛素与PTH)本身与 形式I至IV的5-CNAC类似的效力。
如本文所用的，术语“大约”意指落在给定值的10％内，优选为落在5％ 内，且更优选为落在给定值的1％内。备选地，术语“大约”意指数值可以落 在就该数值的类型而言是科学上可接受的误差范围内，这取决于可利用的 工具给出的测量的性质如何。
5-CNAC一水合物形式I
形式I的5-CNAC是一水合物。在室温下，形式I是形式I至IV当中最稳 定的。根据差示扫描量热法(DSC)，形式I具有第一个吸热转变(具有大约 69℃(69.3℃)的起始温度并在大约76℃(75.2℃)达到峰)，随后有第二宽的 吸热事件(具有大约98℃的起始温度并在大约140℃(141.2℃)达到峰)(参见 图2)。形式I的5-CNAC具有与图1中显示的XRPD图基本上相同的XRPD图。 例如，形式I展现特征峰在15.5°2θ±0.2或0.1°2θ处。形式I的特征XRPD峰 位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)与d-间距(d-spacing)提供于下面 表1中。
表1
形式I的5-CNAC的特征XRPD峰(以度2θ表示)
形式I可以通过在上面与在下面的实施例1中所描述的方法制备。
本发明还提供含有形式I的5-CNAC的药物组合物，其中小于90、80、 70或60％的5-CNAC是结晶的(以5-CNAC的100％总重量为基础)。
本发明还提供药物组合物(例如片剂)，其包含形式I的5-CNAC以及至 少一种活性剂和/或可药用的添加剂(例如那些被描述于下面的)的经研磨的 (例如，球磨的)或直接压制(compressed)的混合物。优选地，该药物组合物 (或经研磨的或直接压制的混合物)包含，基于5-CNAC在该药物组合物(或 经研磨的或直接压制的混合物)中的总重量，以重量计至少50、60、70、80、 90、95、96、97、98或99％的形式I。
5-CNAC形式II
形式II是5-CNAC的单乙醇溶剂合物。形式II的5-CNAC具有与图3中显 示的XRPD图基本上相同的XRPD图。例如，形式II展现特征峰在16.5° 2θ±0.2或0.1°2θ处。形式II的特征XRPD峰位置(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01° 2θ表示)与d-间距提供于下面表2中。
表2
形式II的5-CNAC的特征XRPD峰(以度2θ表示)
形式II的5-CNAC可以如上述以及于实施例2中所述的来制备。
5-CNAC八水合物形式III
形式III是5-CNAC的八水合物。形式III在低于大约50％的相对湿度下 是不稳定的。形式III的5-CNAC具有与图4中显示的XRPD图基本上相同的 XRPD图。例如，形式III展现特征峰在4.8°2θ±0.2或0.1°2θ处。形式III的 特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)与d-间距提供于下面 表3中。
表3
形式III的5-CNAC的特征XRPD峰(以度2θ表示)
形式III可以如上述以及于实施例3中所述的来制备。例如，形式III可 以通过将二钠5-CNAC(例如它的乙醇溶剂合物)贮存在75％(或更高)的相 对湿度下至少6天来制备。
本发明还提供药物组合物(例如片剂)，其包含形式III的5-CNAC以及至 少一种活性剂和/或可药用的添加剂(例如那些被描述于下面的)的直接压制 的混合物。优选地，该药物组合物(或直接压制的混合物)包含，基于5-CNAC 在该药物组合物(或直接压制的混合物)中的总重量，以重量计至少50、60、 70、80、90、95、96、97、98或99％的形式III。
5-CNAC一水合物形式IV
形式IV的5-CNAC是一水合物。形式IV的5-CNAC具有与图5中所示 的XRPD图基本上相同的XRPD图。例如，形式IV展现特征峰在7.2°和/或 18.2°2θ±0.2或0.1°2θ处。形式IV的特征XRPD峰位(以度2θ±0.2、0.1、0.05 或0.01°2θ表示)与d-间距提供于下面表4中。
表4
形式IV的5-CNAC的特征XRPD峰(以度2θ表示)
形式IV可以如上述以及于实施例4中所述的来制备。
本发明还提供含有形式IV的5-CNAC的药物组合物，其中基于5-CNAC 的100％重量，至少50、60、70、80或90％的5-CNAC是结晶的。
5-CNAC形式I与IV的混合物
形式I与IV的5-CNAC是一水合物。该混合物的特征XRPD峰位(以度 2θ±0.2、0.1、0.05或0.01°2θ表示)与d-间距提供于下面表5中。
表5
形式I与IV的5-CNAC的混合物的特征XRPD峰(以度2θ表示)
该混合物可以如上述以及于实施例5中所述的来制备。
通过上述任何方法制备的晶体可以经由本领域中已知的任一种方法来 回收。
活性剂
适合用于本发明的活性剂包含生物活性剂与化学活性剂，包括但不限 于：杀虫剂、药物活性剂(pharmacological agents)以及治疗剂。适合的活 性剂包含在胃肠道内通过酸水解、酶等使之效用较低的、无效的或被破坏 的那些。还被包括作为适合的活性剂的是那些大分子剂，当口服给药时， 它们的生理化学特性(例如，大小、结构或电荷)会阻止或妨碍吸收。
例如，适合用于本发明的生物或化学活性剂包括但不限于：蛋白质； 多肽；肽；激素；多糖，以及特别是黏多糖的混合物；糖类；脂类；极性 有机小分子(即，具有500道尔顿或更低的分子量的极性有机分子)；其它的 有机化合物；以及，特别地，本身不会通过(或仅施用剂量的部分通过)胃 肠粘膜和/或对胃肠道中的酸与酶的化学裂解易感的化合物；或其任何组 合。
其它实例包括但不限于下列，包括它们的合成、天然或重组来源：生 长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素以 及猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子、干扰素，包括α(例 如，干扰素alfacon-1(可以作为而从CA布里斯班英姆有限公司 (InterMune，Inc.of Brisbane，CA)得到))、β以及γ；白细胞介素-1；白细胞 介素-2；胰岛素，包括猪的、牛的、人的以及人重组的胰岛素，任选地带 有包括锌、钠、钙以及铵的平衡离子；胰岛素样生长因子，包括IGF-1； 肝素，包含未分级分离的(unfractionated)肝素、类肝素(heparinoid)、皮肤 素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素以及超低分子量肝素；降钙 素，包含鲑鱼的、鳗鱼的、猪的以及人的降钙素；促红细胞生成素；心房 利尿钠因子(atrial natriuretic factor)；抗原；单克隆抗体；促生长素抑制 素；蛋白酶抑制剂；促皮质素、促性腺素释放素；催产素；黄体化激素释 放激素(leutinizing-hormone-releasing-hormone)；促卵泡激素；葡糖脑苷 脂酶；血小板生成素；非格司亭(filgrastim)；前列腺素；环孢霉素；加压 素；色甘酸钠(cromolyn sodium)(色甘酸钠或色甘酸二钠；万古霉素；去铁 胺(DFO)；二膦酸盐，包括阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、依替膦酸、氯膦酸 盐、帕米膦酸盐、奥帕膦酸盐和伊卡膦酸盐；甲状旁腺激素(PTH)，包括 其片段；抗偏头痛剂，例如BIBN-4096BS以及其它降钙素基因相关蛋白拮 抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；阿加曲班(Argatroban)；抗微生物剂， 包括抗生素、抗细菌剂以及抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片 段、模拟物或经聚乙二醇(PEG)修饰的衍生物；或它们任意的组合。抗生 素的非限制性实例包括革兰氏阳性作用的的、杀细菌的、脂肽以及环肽抗 生素，例如潜霉素及其类似物。
根据一个实施方案，该活性剂是一种有药理活性的肽，例如骨活性剂 (例如，降钙素)。骨活性剂包括在动物中展现出体内药理活性(例如骨的稳 定、愈合或生长；骨转变(bone turnover)的减缓或抑制；骨再吸收的减缓 或抑制；破骨细胞活性的抑制；以及成骨细胞活性的刺激)的药剂种类。这 些药剂之中的某些可以是肽类(peptidic)，例如，降钙素、甲状旁腺激素 (PTH)、PTH片段(例如，PTH[1-34])、转化生长因子(TGF)，以及上面任 一者的类似物与片段。骨活性剂还可以是小分子的非肽结构，它们显示出 如在这个段落的前面所描述的体内药理骨活性。
此等药理活性剂的已知类，降钙素，具有多样化的药学利用并且一般 地被使用于治疗，例如，佩吉特病、高钙血症以及骨质疏松症(包括但不限 于：经绝后骨质疏松症)。多种降钙素(包含鲑鱼、猪以及鳗鱼降钙素)是商 业上可得的，并且一般地被使用于治疗，例如，佩吉特病、恶性高钙血症 以及骨质疏松症。降钙素可以是任何降钙素(例如，人、鲑鱼、猪或鳗鱼)， 包括其天然的、合成的或重组的来源，以及降钙素衍生物(例如1，7-Asu-鳗 鱼降钙素)。该组合物可以包含单一的降钙素或两种或多种降钙素的任何组 合。优选的降钙素是合成的鲑鱼降钙素。
该等降钙素是商业上可得到的，或可通过已知的方法来合成。
当该药理活性剂是鲑鱼降钙素时，适当的剂量当然地将根据，例如， 宿主以及要被治疗的病症的性质与严重性，而变化。适合的剂量被提供于 国际公开号WO 2004/012772、WO 2005/004900以及WO 2005/014031中， 它们全部在此被引入本案以作为参考。当与口服递送剂(例如，5-CNAC) 联合施用时，鲑鱼降钙素的口服人剂量通常在大约0.05mg至5mg的范围 内，优选为大约0.1mg至2.5mg。根据一个实施方案，从大约0.4mg至大 约2.5mg的鲑鱼降钙素被每日施用给患者(例如，人(例如为大约70kg的一 般人))中。更优选地，从大约0.8至大约1.2mg(例如，大约1mg)被每日施 用。又优选的是低于1mg，但高于0.4mg的剂量。
适合的甲状旁腺激素的剂量被提供于国际公开号WO 2005/002549、 WO 03/015822以及WO 02/098453中，它们全部在此被并入本案以作为参 考。要被施用的甲状旁腺激素的量是能有效达到所需的生理状况的量。在 一个实施方案中，甲状旁腺组份(例如，PTH、PTH[1-28]-PTH[1-41])的量 是会使得它会提供一个PTH组份的每日施用剂量是从大约0.001μg/kg至大 约10mg/kg的动物体重，或从大约1μg/kg至大约6μg/kg的动物体重。单位 剂量形式可以含有，例如，800μg的PTH组份。用于具体应用的特定PTH 数量将根据要被治疗的受试者的年龄、大小、性别以及病症而变化，并且 可由本领域的技术人员来确定。
HGH或HGH组份的量也可以由本领域的技术人员来确定。在一个实 施方案中，HGH(例如，191个氨基酸的天然种类(促生长素))或HGH组份(例 如，192个氨基酸的N-端甲硫氨酸(met)种类(人蛋氨生长素(somatrem)))的 量是会使得它提供大约10mg至大约300mg的HGH或HGH组份(例如，100 mg的HGH或HGH组份)的单位剂量形式。用于具体应用的特定HGH数量 将根据要被治疗的受试者的年龄、大小、性别以及病症而变化，并且可由 本领域的技术人员来确定。
药理活性剂通常包含有，相对于整个药物组合物的总重量，从大约0.05 百分比至大约70百分比(以重量计)，优选为从大约0.01百分比至大约50百分 比(以重量计)的数量，更优选为相对于整个药物组合物的总重量是大约0.3 百分比至大约30百分比(以重量计)。
药物组合物
药物组合物优选地是呈固体形式并且可以呈剂型的形式(例如，固体剂 型，例如固体口服剂型)。固体剂型可以是胶囊剂、片剂或颗粒剂，例如散 剂或囊剂(sachet)。散剂可以是与液体混合并施用的囊剂的形式。同样，散 剂还可被包装进胶囊剂中或被压制成片剂，或者散剂可以照原样直接施用 给受试者。
备选地，固体剂型可以是局部递送系统，例如软膏剂、乳膏剂或半固 体。例如，散剂可以被加入至局部赋形剂(例如，聚乙二醇)并且作为软膏 剂施用。
药物组合物可以包含一持续释放或控制释放系统。优选地，固体剂型 用于口服施用。
递送剂在固体剂型中的量是递送有效量，并且可就任何特定的化合物 或生物或化学活性剂通过本领域技术人员已知的方法来确定。
在施用之后，单位剂型中的活性剂被吸收到循环中。活性剂的生物可 利用性可通过测量血液中已知的药理活性而被容易地评估，所述药理活性 例如，由肝素所引起的血液凝固时间的增加，或由降钙素所引起的循环钙 水平的降低。备选地，可以直接地测量活性剂本身的循环水平。
固体剂型可以包含可药用的添加剂，例如：赋形剂、载体、稀释剂、 稳定剂、增塑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、膨胀剂、润滑剂、增塑剂、 着色剂、成膜剂、矫味剂、防腐剂、给药载剂、表面活性剂，以及上述的 任何的任意任何组合。优选地，这些添加剂是可药用的添加剂，例如那些 被描述于Remington′s，The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro， A.R.，编，第19版，1995，马克帕博公司(Mack Pub.Co.))中的，该文献在此 被引入本案以作为参考。
适合的粘合剂包括但不限于：淀粉、明胶、糖类(例如蔗糖、糖蜜与乳 糖)、磷酸二氢钙二水合物、天然的与合成的树胶(例如阿拉伯胶)、藻酸钠、 羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素以 及蜡。
适合的助流剂包括但不限于：滑石以及二氧化硅(硅石)(例如，烟雾硅 胶与胶态二氧化硅)。
适合的崩解剂包括但不限于：淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤 维素钠、交聚维酮、粘土、纤维素(例如纯化的纤维素、甲基纤维素、羧甲 基纤维素钠)、藻酸盐、预胶化玉米淀粉和树胶(例如琼脂、瓜尔豆胶、刺 槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)。优选的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
适合的膨胀剂包括但不限于：淀粉(例如米淀粉)、微晶纤维素、乳糖 (例如，乳糖一水合物)、蔗糖、葡萄糖(dextrose)、甘露糖醇、硫酸钙、硫 酸二钙以及硫酸三钙。
适合的润滑剂包括但不限于：硬脂酸、硬脂酸盐(例如硬脂酸钙与硬脂 酸镁)、滑石、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸钠、氯化钠、聚乙二醇、 氢化棉籽油(hydrogenated cottonseed)与蓖麻油(castor oils)。
适合的表面活性剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、羟基化大豆卵磷 脂、聚山梨醇酯类以及环氧丙烷与环氧乙烷的嵌段共聚物。
可药用的非活性赋形剂可以包括聚合物与非活性化合物，它们，例如， 辅助本发明所预期的固体口服剂型的配制或制备，或者它们可以辅助固体 口服组合物在胃肠环境中的释放。
在本发明另一实施方案中，可药用的非活性赋形剂可以是聚合物交聚 维酮或聚维酮之一或二者都是。
于上所指的药物非活性成分，例如，任选地包括交聚维酮与聚维酮， 它们可以是任何交聚维酮与聚维酮。交聚维酮是N-乙烯基-2-吡咯烷酮(还被 称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮(1-ethenyl-2-pyrrolidinone))的合成的交联均聚 物，具有1,000,000或更高的分子量。商业上可获得的交聚维酮包括 Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10(可得自于 ISP)、Kollidon CL(可得自于巴斯夫公司(BASF Corporation))。优选的交 聚维酮是Polyplasdone XL。
聚维酮是由线性1-乙烯基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)基团所构成的合 成的聚合物，具有通常是介于2,500与3,000,000之间的分子量。商业上可获 得的聚维酮包括Kollidon K-30、Kollidon K-90F(可得自于巴斯夫公司)以 及Plasdone K-30与Plasdone K-29/32(可得自于ISP)。
如在上面所提到的，该交聚维酮与聚维酮是商业上可获得的。备选地， 它们可通过已知的方法来合成。
交聚维酮、聚维酮或它们的组合通常是，相对于整个药物组合物的总 重量，以重量计从大约0.5百分比至50百分比的量存在于组合物中，优选为 从2百分比至25百分比，更优选以重量计为5百分比至20百分比的量(相对于 药物组合物的总重量)。
递送系统
用于本发明药物组合物中的活性剂的量为实现用于靶适应证的活性剂 目的的有效用量。组合物中活性剂的用量一般为药理、生物、治疗或化学 有效量。然而，该用量可以低于组合物用于单位剂型时的用量，因为单位 剂型可以含有多种递送剂化合物/活性剂组合物或可以含有分次的药理、 生物、治疗或活性有效量。可以以总计含有活性剂有效量的累积单位施用 总有效量。
可以通过本领域技术人员公知的方法测定所用活性剂的总量。然而， 因为本发明的组合物可以比其它组合物或含有单独的活性剂的组合物更有 效地递送活性剂，所以可以对受试者施用比现有单位剂型或递送系统中使 用的低的生物或化学活性剂用量，同时仍然可以达到相同的血液水平和/ 或治疗效用。
一般而言，递送剂(例如，5-CNAC)相对于活性剂(例如，HGH或HGH 组份，PTH或PTH片段)的重量比在从大约0.1∶1至大约300∶1或1000∶1的范 围内。在一个实施方案中，递送剂(例如，5-CNAC)相对于活性剂(例如， HGH或HGH组份，PTH或PTH片段)的重量比在从大约50∶1或40∶1至大约 0.5∶或0.2∶1的范围内。在一个实施方案中，递送剂(例如，5-CNAC)相对于 活性剂(例如，HGH或HGH组分，PTH或PTH片段)的重量比在从大约10∶1 至大约0.5∶1(例如，2∶1)的范围内。递送剂(例如，5-CNAC)的重量比是根 据该递送剂的游离酸形式来计算。重量比将根据活性剂以及该活性剂被施 用的特定适应证而变化。
现在所公开的递送剂促进生物与化学活性剂的递送，特别是在口服的、 舌下的、颊的、十二指肠内的、结肠内的、直肠的、阴道的、粘膜的、肺 的、鼻内的以及眼部的系统中。
本发明的化合物与组合物可应用于将生物或化学活性剂施用给任一种 动物，包括但不限于：鸟类，例如鸡；哺乳动物，例如啮齿动物、牛、猪、 狗、猫、灵长类，以及特别是人；以及昆虫。
这些化合物和组合物特别有利于递送如下化学或生物活性剂，所述的 化学或生物活性剂否则可能因活性剂达到靶区(即递送组合物的活性剂待 释放的区域)之前以及在它们所施用的动物体内被所遇到的情况所破坏或 效用降低。特别地，本发明的化合物和组合物用于口服施用活性剂，尤其 是那些通常不可口服递送的或那些需要提高递送的活性剂。
包括所述化合物和活性剂的组合物在将活性剂递送至所选择的生物系 统，并且与不使用递送剂施用活性剂相比，增加或提高活性剂生物有效性 上有用。可以通过在一段时间期限内递送更多的活性剂或在特定时间期限 内(例如使得作用更快或延缓递送)或在一段时间期限内(例如持续递送)递 送活性剂来改善递送。
本发明的另一个实施方案为通过在动物中施用本发明组合物来治疗或 预防动物疾病或实现所需生理效用(例如下表中所列的那些)的方法。活性 剂的具体适应证可见于Physicians′Desk Reference(第59版，2005，医学经 济学有限公司(Medical Economics Company，Inc.)，Montvale，NJ)，将该文 献引入本文作为参考。下表中的活性剂包括其类似物、片段、模拟物和聚 乙二醇修饰的衍生物。
活性剂 疾病以及生理效用 生长激素(包括人重组生 长激素与生长激素释放因子以 及其类似物) 生长障碍(growth disorder)；预防肌肉 萎缩(muscle wasting) 干扰素，包括α、β以及γ 病毒感染，包括慢性癌症、肝炎以及 多发性硬化症 白细胞介素(例如，白细胞 介素-1；白细胞介素-2) 病毒感染、癌症、细胞介导免疫，以 及移植排斥 胰岛素；胰岛素样生长因 子IGF-1 糖尿病 免疫球蛋白，例如IVIg 天花、狂犬病以及白喉(diphtheria)、 阿尔茨海默病；原发性免疫缺陷；急性吉- 巴综合征；慢性原发性脱髓鞘性多神经病 变(Chronic idiopathic demyelinating polyneuropathy，CIDP)；重症肌无力、多 发性肌炎以及皮肌炎；新生儿免疫性血小 板减少症、肝素诱发的血小板减少症以及 抗磷脂抗体综合征：输血后紫癜 肝素 治疗与预防血栓形成，包括(深静脉血 栓形成)；预防血凝固 降钙素 骨质疏松症；骨的疾病；骨疼痛；止
痛的(包括与骨质疏松症或癌症有关的疼 痛) 促红细胞生成素、聚乙二 醇化的促红细胞生成素 (pegylated erythropoietin) 贫血；与HIV/HIV治疗相关的贫血； 化疗诱发的贫血 心房利尿钠因子 血管舒张 抗原 感染 CPHPC 减少淀粉状蛋白沉积与全身性淀粉样 变(systemic amyloidoisis)(通常，但非总是， 与阿尔茨海默病、II型糖尿病以及其它基 于淀粉状蛋白的疾病有关) 单克隆抗体 预防移植排斥；癌症；用在检测疾病 的测定中 促生长素抑制素/抑生长 肽 出血性溃疡；糜烂性胃炎；静脉曲张 出血；腹泻；肢端肥大症；促甲状腺激素 垂体腺瘤(TSH-secreting pituitary adenomas)；分泌性胰脏瘤；类癌综合征； 减少与突出/甲状腺相关的眼病 (proptosis/thyroid-associated ophthalmopathy)；减少黄斑水肿/视网膜 病变；降低生长激素与胰岛素样生长因子 蛋白酶抑制剂 HIV感染/AIDS 促皮质素 高胆固醇(为了降低胆固醇) 促性腺素释放素 排卵功能异常(为了刺激排卵) 催产素 分娩功能异常(为了刺激收缩) 黄体化激素释放激素；黄 体化激素(leutinizeng 调节生殖功能
hormone)；促卵泡激素 葡糖脑苷脂酶 戈谢病(为了代谢脂蛋白) 血小板生成素 血小板减少 非格司亭(粒细胞集落形 成刺激因子)；GM-CSF、(沙格 司亭(sargramostim))以及它们 的聚乙二醇化形式 缩短化疗诱发的中性白细胞减少的持 续时间，而因此治疗或预防化疗患者的感 染；抑制鸟胞内分枝杆菌感染 (Mycobacterium Intracellular Avium Infection，MAC)的生长或将其杀死 RNAi 亨廷顿舞蹈病(Huntington)、阿尔茨海 默病、病毒感染(HIV；甲、乙或丙型肝炎； RSV)、癌症；黄斑变性 前列腺素 高血压 环孢霉素 移植排斥；牛皮癣(psoriasis)、炎症性 脱发(inflammatory alopecias)；舍格伦综 合征；干燥性角结膜炎 加压素 夜遗尿；抗利尿 色甘酸钠 哮喘；变态反应
万古霉素 治疗或预防抗微生物类诱导的感染， 包括但不限于：针对抗米沙西林 (methacillin)的金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)与表皮葡萄球 菌(Staph.epidermiditis) 镓盐(例如硝酸镓) 骨质疏松症；佩吉特病；抑制破骨细 胞；促进成骨细胞活性、高钙血症，包括 癌症相关的高钙血症、尿道(泌尿道)恶性 肿瘤；抗肿瘤、癌症(包含尿道与膀胱癌)； 淋巴瘤；恶性肿瘤(包含膀胱癌)；白血病； 骨转移(与相关疼痛)的处理；多发性骨髓 瘤(multiple myeloma)、减弱免疫应答(包 括同种异体移植排斥)；中断铁代谢；促 进细胞迁移；创伤修复；减弱或治疗分枝 杆菌物种(包括但不限于：结核分枝杆菌 (mycobacterium tuberculosis)与鸟分枝杆 菌复合群(complex))的感染过程 去铁胺(DFO) 铁质超载(Iron overload) 甲状旁腺激素(PTH)(包括 其片段) 骨质疏松症；骨的疾病 抗微生物剂 感染(包括但不限于：革兰氏阳性菌 感染) 维生素 治疗与预防维生素缺乏 二膦酸盐 骨质疏松症；佩吉特病；骨肿瘤与转 移(以及相关疼痛)；乳癌(包括早期乳癌的 辅助疗法)；骨转移(以及相关疼痛)的处 理，包括与乳癌、前列腺癌与肺癌有关的
骨转移；抑制破骨细胞；促进成骨细胞活 性；治疗和/或预防骨矿物质密度(bmd) 流失；多发性骨髓瘤；预防与恶性骨质溶 解有关的骨并发症(bone complications)； 纤维性结构不良；小儿成骨不全 (pediatric osteogenesis imperfecta)；高血 钙症、尿道(泌尿道)恶性肿瘤；反射交感 性营养不良综合征(reflex sympathetic dystropy synodrome)、脊椎粉碎性骨折后 的急性背痛(acute back pain after vertebral crush fracture)、慢性炎症性关 节疾病、肾性骨疾病(renal bone disease)、 extrosseous钙化(calcification)、止痛、 维生素D中毒、关节周围骨化 (periarticular ossifications) BIBN4096BS-[1-哌啶羧酰 胺(Piperidinecarboxamide). N-[2-[[5-氨基-1-[[4-(4-吡啶 基)-1-哌嗪基)羰基]戊基]氨 基]-1-[(3，5-二溴-4-羟苯基)甲 基]-2-氧代乙基)-4(1，4-二氢-2- 氧代-3(2H)-喹唑啉基)-.[R-(R＊， S＊)]-) 抗偏头痛；与降钙素基因有关的肽 拮抗剂 胰高血糖素 增进血糖控制(例如，治疗低血糖与 控制低血糖反应)、肥胖症；在胃、十二 指肠、小肠以及结肠的放射检测中的诊断 辅助物(diagnostic aid)；以心血管药物(包 括但不限于：钙通道阻断剂、β阻断剂)
来治疗急性中毒 GLP-1、毒蜥外泌肽 (Exendin)-3、毒蜥外泌肽-4、 Obestatin 糖尿病；改善血糖控制(例如，治疗 低血糖与控制低血糖反应)、肥胖症 二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-4)抑制剂 糖尿病；改善血糖控制(例如，治疗 低血糖)、肥胖症 阿昔洛韦(Acyclovir)、伐昔 洛韦(valacyclovir) 用于治疗皮肤、唇部以及生殖器的泡 疹感染；带状泡疹(herpes zoster)(带状疱 疹(shingles))；以及水痘(chickenpox) HIV进入抑制剂(例如， Fuzeon) 抑制HIV进入宿主细胞 Sumatriptin、阿莫曲普坦 (almotriptan)、那拉曲坦 (naratriptan)、利扎曲普坦 (rizatriptan)、夫罗曲坦 (frovatriptan)以及依来曲普坦 (eletriptan) (哌啶基氧基)苯基、(哌啶基 氧基)吡啶基、(哌啶基硫基)苯基 ((piperidinylsulfanyl)phenyl)以 及(哌啶基磺酰基)吡啶基 ((piperidinylsulfanyl)pyridinyl) 化合物 抗偏头痛血清素激动剂 神经氨酸酶抑制剂：帕拉米 韦(peramivir)、扎那米伟 (zanamivir)、奥司他伟 (oseltamivir)、BCX-1898、 BCX-1827、BCX-1989、BCX 抗病毒剂
1923、BCX 1827以及A315675； M2抑制剂：金刚胺 (amantadine)、甲金胺 (rimantadine)；核苷/核苷酸反 转录酶抑制剂、非-核苷反转录 酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合 抑制剂(Fusion inhibitors)： thiovir、thiophosphonoformate、 膦甲酸(foscarnet)、恩夫韦肽 (enfuviritide)、齐多夫定 (zidovudine)、去羟肌苷 (didanosine)、扎西他滨 (zalcitabine)、司他夫定 (stavudine)、拉米夫定 (lamivudine)、恩曲他滨 (emtricitabine)、阿巴卡韦 (abacavir)、叠氮胸腺嘧啶核苷 (azidothymidine)、tenofovir disoproxil、地拉韦啶 (delavridine)、依法韦仑 (efavirenz)、奈伟拉平 (nevirapine)、利托那韦 (ritonavir)、甲磺奈非那韦 (nelfinavir mesylate)、甲磺酸沙 奎那韦(saquinvir mesylate)、硫 酸茚地那韦(indinavir sulfate)、 氨普那韦(amprenavir)、洛匹那 韦(lopinavir)、洛匹那韦、福沙
那韦钙(fosamprenavir calcium)、硫酸阿扎那韦 (atazanavir sulfate) 肽YY(PYY)与PYY样肽(例 如，PYY(3-36)) 肥胖症、糖尿病、进食障碍、胰岛素 抗性综合征 Apo a-1与其模拟物(例如， APP018) 降低HDL；治疗或预防动脉粥样硬 化、治疗高胆固醇血症 Imitinab 被用于治疗慢性骨髓性白血病以及 胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumors) 流感病毒疫苗，A型与B型 (表面抗原) 预防流感感染 ranibizumab 用于治疗或预防黄斑变性(例如，湿 性黄斑变性(wet macular degeneration) 与年龄相关黄斑变性)
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应降钙 素作用的疾病(例如佩吉特病、高钙血症或骨质疏松症)的方法(例如，在停 经后超过5年的、与健康的停经前女性相比具有较低的骨量(bone mass)的女 性中治疗经绝后骨质疏松)，这是通过口服地施用本发明的药物组合物(其 包含有形式I、II、III和/或IV的5-CNAC和降钙素)。优选地，药物组合物 是在没有食物下被施用，有利地是在消耗食物之前的短间隔，例如饭前的 短间隔，以提高降钙素的口服生物可利用性。
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应人生 长激素作用的疾病(例如生长障碍(例如，身材矮小))的方法，这是通过口服 地施用本发明的药物组合物(其包含形式I、II、III和/或IV的5-CNAC以及 人生长激素)。用本发明的药物组合物(其包括形式I、II、III和/或IV的 5-CNAC以及人生长激素)所治疗的病症或达到的效用的其它实例包括：长 期治疗由于内源生长激素的不充分分泌而具有生长不足的幼儿患者、长期 治疗由于普-威综合征(PWS)而具有生长不足的幼儿患者、在骺没有被闭合 的患者中与特纳综合征相关的身材矮小、特发性身材矮小(idiopathic short stature)、患有具幼年或成人发病病因学的生长激素缺乏(GHD)(例如，由于 垂体疾病、下视丘病(hypothalamic disease)、手术、放射疗法、慢性肾功 能不全或创伤所造成的生长激素缺乏)的成人中的长期替补疗法，以及因为 孕龄(gestational age)出生时体型小的、至两岁也无法表现出适龄成长 (catch-up growth)的孩童的生长不足的长期治疗。
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应甲状 旁腺激素的作用的疾病(例如骨质疏松症(例如，具有骨质疏松症的停经后 女性，她有骨折的高危险性))的方法，这是通过口服地施用本发明的药物 组合物(其包含形式I、II、III和/或IV的5-CNAC以及甲状旁腺激素)。用本 发明的药物组合物(其包括形式I、II、III和/或IV的5-CNAC和甲状旁腺激 素)所治疗的病症或达到的效用的其它实例包括：患有原发性骨质疏松或性 腺功能减退(hypogonadal)骨质疏松症的人(有骨折的高危险性)的骨量的增 加。
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应 Imitinab的作用的疾病(例如慢性骨髓性白血病与胃肠道基质瘤)的方法，这 是通过口服地施用本发明的药物组合物(其包含形式I、II、III和/或IV的 5-CNAC以及Imitinab)。
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应流感 病毒疫苗的作用的疾病(例如流感感染)的方法，这是通过口服地施用本发 明的药物组合物(其包含形式I、II、III和/或IV的5-CNAC以及流感病毒疫 苗)。
另一个实施方案是治疗有需要治疗的哺乳动物(例如，人)中响应 ranibizumab的作用的疾病(例如黄斑变性(例如，湿性黄斑变性以及年龄相 关黄斑变性))的方法，这是通过口服地施用本发明的药物组合物(其包含形 式I、II、III和/或IV的5-CNAC以及ranibizumab)。
下列实施例阐述而非限制本发明。除非有另外指明，所有的百分比是 以重量计。
DSC
引用的熔点是通过差示扫描热量法(DSC)来确定。引用的数值是使用 一种Perkin Elmer差示扫描量热器DSC-7来获得。DSC曲线是使用20K/分 钟的加热速度与1至3mg的样品质量来记录。
XRPD
粉末X射线衍射分析使用一种Scintag X1衍射计和铜Kα1放射来进行。
实施例1
形式I的5-CNAC的制备
形式I的5-CNAC被制备如下。200加仑的玻璃衬里的反应器被建立用 于常压蒸馏。应用冷却至冷凝器与接收器(receiver)上。用氮净化该反应器。 该反应器被充填以565L的乙腈。搅拌器被设定在100转/分钟(rpm)。该反 应器被充填以13.7kg的纯水与43.25kg的5-CNAC单乙醇溶剂合物。该反应 器内容物被加热至回流，使得馏出物(distillate)开始收集至该接收器中。继 续常压蒸馏，直至大约102L的馏出物被收集。终止加热反应器套(jacket)， 并且向反应器中添加102L的新鲜乙腈与2.5kg的纯水的混合物。将该反应 器内容物冷却至5至15℃之间，并且搅拌1至2小时。所得到的淤浆通过离心 被分离。湿饼(wet cake)没有被清洗。将该湿饼在完全真空、75至85℃之间 在真空干燥箱内干燥48小时。二钠5-CNAC一水合物的产量大约是40kg， 产率为约99.9％。
有关如上面所制备的形式I的XRPD与DSC光谱分别被显示在图1与图 2中。
实施例1A
形式I的5-CNAC的制备
形式I的5-CNAC还可如下被制备。22L、硬质玻璃、五颈、圆底烧瓶 被配备以高架的搅拌器(overhead stirrer)、热电偶温度读出(thermocouple temperature read out)以及加热罩。该烧瓶被充填以2602.3g的5-CNAC与 4000mL的水。将溶解在2000ml水中的660g的氢氧化钠溶液添加至此被搅 拌的淤浆中。该混合物被加热至55℃并且大部分的固体被溶解。将轻度混 浊的溶液经由Whatman#1滤纸(filter paper)热过滤，以移除不可溶的颗粒。 将滤液转移到大的实验室旋转式蒸发器的罐式烧瓶(pot flask)中。该旋转式 蒸发器在60℃的浴温与60mmHg的压力下被操作。将水从二钠盐溶液中移 除，直至在该旋转式蒸发器的罐式烧瓶中获得固体块(solid mass)。真空被 释放，并且从该旋转式蒸发器中移除该罐式烧瓶。该固体从该罐熔烧瓶被 刮至盘子中。这些盘子继而被放置在真空干燥箱中，并且将该固体在60℃ 下且完全真空下干燥48小时。使经干燥的固体穿过实验室研磨机 (laboratory mill)直至所有的固体通过35筛目的筛网。经研磨与筛过的二钠 5-CNAC一水合物被放进盘子中并且被放回至干燥箱中。干燥在45℃和完 全真空下被继续进行，产生2957.1g的作为干燥粉末的所需产物。
实施例2
形式II的5-CNAC的制备
形式II的5-CNAC是如下被制备。向200加仑的不锈钢反应器充填132L 的乙醇与11.6kg的氢氧化钠颗粒。将该反应器加热至大约55℃并保持在此 温度直至氢氧化钠被溶解。将该氢氧化钠/乙醇溶液冷却并维持在至少25℃ 的温度下。将该氢氧化钠/乙醇溶液取样以用于通过滴定的碱分析(base assay)。向另一个200加仑的玻璃衬里的反应器充填以135L的乙醇与44.69 kg的5-CNAC。将淤浆加热至55℃，并伴随着搅拌。维持此温度与搅拌直 至该固体溶解。将2摩尔当量(滴定测定所确定的)的乙醇/氢氧化钠溶液添加 至搅拌的乙醇/5-CNAC溶液中。随着氢氧化钠溶液被加入时，二钠5-CNAC 乙醇溶剂合物开始沉淀。此添加步骤是放热的并且必须被控制以避免过度 回流。将该反应器建立用于常压蒸馏，并且大约146L的乙醇被蒸馏出来。 将批次冷却至小于10℃并且保持在此温度大约4小时。固体产物经由离心过 滤而被回收。将过滤饼(filter cake)放置在干燥箱中并且在45℃与完全真空 下干燥大约16至24小时之间。干燥的二钠5-CNAC单乙醇溶剂合物的产量 是大约43.25kg。
形式II的XRPD光谱显示在图3中。
实施例3
形式III的5-CNAC的制备
形式III是如下被制备。将一薄层的二钠5-CNAC单乙醇溶剂合物涂布 在玻璃盘子中。将该包含有材料的盘子放置在40℃的被设定为75％RH的湿 度室(humidity chamber)中。将在玻璃盘中的固体定期地搅拌与秤重。将该 材料留在湿度室中直至该样品不再改变重量或含有乙醇(以气相色谱来测 定的)。这需要大约6天。
形式III的XRPD光谱被显示在图4中。
实施例4
形式IV的5-CNAC的制备
形式IV是如下被制备。向配备有底部排水管(bottom drain)的1升反应 器充填以375mL的2-丁酮、125mL的水，以及125g的二钠5-CNAC一水合 物。将该反应器内容物搅拌并加热至50℃。固体溶解，形成双相溶液。停 止搅拌，并且使得该溶液分开成为两个不溶混的液体层。反应器上的底部 排水管被用来移除并且丢弃较低的层。将剩余的溶液冷却至环境温度。在 此冷却循环期间，产物开始结晶。将250mL额外的2-丁酮添加至所得到的 淤浆中。固体产物通过经过一烧结玻璃板漏斗的真空过滤而被回收。将湿 饼在55℃的完全真空的真空干燥箱中干燥过夜。干燥的二钠5-CNAC一水 合物具有54.35g的重量。产率是43％。
形式IV的XRPD与DSC光谱分别被显示在图5与图6中。
实施例5
形式I与IV的5-CNAC的混合物的制备
形式I与IV的5-CNAC的混合物被制备如下。将干净的200加仑的玻璃 衬里的反应器充填以525的丙酮。将该反应器以氮予以净化。开始搅拌。将 35kg的5-CNAC充填至搅拌的反应器内容物中。将该反应器内容物加热至 50至60℃之间，并且保持在此温度下至少20分钟。在此时间期间，大多数 的固体溶解。将该反应器内容物经由压滤器而被泵至邻近的200加仑的玻璃 衬里的反应器中。将最初的反应器与压滤器以20L的新鲜丙酮冲洗至所述 另一个反应器中。在另一独立的罐中通过将8.92kg的氢氧化钠溶解在44.6 L的纯水中来制备氢氧化钠水溶液。将此碱性水溶液泵至含有丙酮 /5-CNAC滤液的反应器中。此水性碱添加引起该反应器内容物回流。将该 水性碱罐以8.9L的新鲜水冲洗至该回流的反应器中。对该反应容器不施加 加热或冷却，并且允许该反应器内容物允许缓慢地冷却至环境温度。将冷 却施加至该反应器的套(jacket)上，并且将该反应内容物进一步冷却至0℃ 至5℃之间。这一完整的冷却循环耗费16至24小时之间。在该反应混合物中 已经形成的沉淀物通过离心过滤来回收。将过滤饼放置于干燥箱中，并且 在60℃与完全真空下干燥至少16小时。经干燥的二钠5-CNAC一水合物的 产量是大约39.9kg。发现这一5-CNAC一水合物形式I与IV的混合物。在贮 存该材料的期间，发现形式IV会转化成形式I。
在上面所提到的所有专利、专利申请、文献、出版物与测试方法在此 引入本文作为参考。