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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610192356.9 (22)申请日 2016.03.30 (71)申请人 江苏理工学院 地址 213016 江苏省常州市钟楼区中吴大 道1801号 (72)发明人 杨廷海罗世鹏刘维桥周全法 (74)专利代理机构 北京市惠诚律师事务所 11353 代理人 刘洋 (51)Int.Cl. C07D 311/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮及其合成方 法 (57)摘要 本发明涉及6-氟-8-甲氧。
2、基苯并吡喃-4-酮 以及其合成方法。 该方法是以2-甲氧基-4-氟苯 酚为起始原料， 经加成、 水解、 成环和氧化四步反 应合成目标化合物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4- 酮。 本发明中所涉及的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃- 4-酮， 在苯环上含有一个取代的氟元素和一个甲 氧基团， 这使其具有苯并吡喃-4-酮骨架所潜在 的抗肿瘤活性， 又具有良好的脂溶性和疏水性， 因此在性能上相对具有用量少、 毒性低、 药效高、 代谢能力强的潜力； 本发明的一种6-氟-8-甲氧 基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 原料易得， 条件简 单， 操作简便， 容易工业化生产。 权利要求书2页 说明书5页 CN 105777。
3、691 A 2016.07.20 CN 105777691 A 1.6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮， 它具有如下结构： 2.6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 包括以下步骤： 1)2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈加成反应得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈； 2)3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈经过水解反应， 得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸； 3)3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸经成环反应， 得6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮； 4)6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮经氧化反应， 得6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮。 3.根据权利要求2所述的6-氟-。
4、8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 加成反应为： 在20100下， 将2-甲氧基-4-氟苯酚与丙烯腈在强碱为催化剂的条件下来 制备3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈， 搅拌反应6-48小时， 反应混合物降至室温， 加入乙酸 乙酯稀释， 用稀盐酸洗涤， 再用氢氧化钠水溶液洗涤， 然后旋干， 得到淡黄色油状液体3-(2- 甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈， 所述2-甲氧基-4-氟苯酚与丙烯腈的摩尔比为1： 1.0-2.0。 4.根据权利要求3所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 强碱是甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾或氢化钠， 所述强碱的用量是2。
5、-甲氧基-4-氟苯酚与丙烯 腈摩尔数和的0.1-0.5倍。 5.根据权利要求2所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 水解反应为： 将3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈加入浓盐酸中， 混合物在100-110回流反 应2-3小时， 冷却至室温， 减压抽滤， 滤饼用水洗至中性， 烘干， 再用石油醚和乙酸乙酯混合 溶剂重结晶。 6.根据权利要求5所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 浓盐酸为37的浓盐酸， 所述浓盐酸的加入量为足量。 7.根据权利要求2所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 成环。
6、反应为： 将多聚磷酸加入3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸中进行成环反应来制备6-氟- 8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮， 所得粗品用乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水溶液洗涤， 饱和 氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶， 反应温度为70-80 ， 反应时间为4-5小时。 8.根据权利要求7所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸和多聚磷酸的投料摩尔比为1： 2-4。 9.根据权利要求2所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所述 氧化反应为： 向0.150mol/L。
7、的2-碘酰基苯甲酸的二甲亚砜溶液中加入吡啶-N-氧化物， 升 温到50搅拌1小时， 然后加入6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮， 保持温度搅拌48小时后 反应完全， 混合物冷却至室温后加入冰水淬灭， 并加入二甲亚砜体积3-5倍的水稀释溶液， 用乙酸乙酯萃取3-5次， 合并有机相， 经减压浓缩除去溶剂后， 粗产品再用石油醚和乙酸乙 酯进行重结晶， 得到目标产物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮。 权利要求书 1/2 页 2 CN 105777691 A 2 10.根据权利要求9所述的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 其特征在于： 所 述2-碘酰基苯甲酸和吡啶-N-氧化物投料摩尔。
8、比为1:0.5-2.0， 所述2-碘酰基苯甲酸和6- 氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮投料摩尔比为1:0.4-1.2。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105777691 A 3 6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮以及其合成方法。 该方法是以2-甲氧 基-4-氟苯酚为起始原料， 经加成、 水解、 成环和氧化四步反应合成目标化合物6-氟-8-甲氧 基苯并吡喃-4-酮。 背景技术 0002 含苯并吡喃-4-酮结构的化合物是一类具有抗氧化和抗肿瘤等生物活性优良的化 合物 ， 含有这类结构的黄酮、 异黄酮等化合物广泛存在。
9、于蜂胶等天然药物当中 Chin.J.Nat.Med.2008,6,37； J.Inorg.Biochem.2007,101,1492。 自从发现苯并吡喃-4- 酮类化合物存在于自然界并具有特殊的药理活性以来， 此类化合物的研究受到国内外有机 化学家们及药物化学家们的极大关注。 J.Mol.GraphicsModell.,2011,29,784等杂志报道 了苯并吡喃-4-酮类化合物具有抗炎、 抗菌、 抗血小板聚集等生物活性。 构效关系研究表明, 在苯并吡喃-4-酮的芳环上有杂原子取代时 ,有利于提高化合物的抗肿瘤活性 Bioorg.Med.Chem.2007,15,5191； Bioorg.Me。
10、d.Chem.Lett.2007,17,1284.。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮及其合成方法， 本发明所 制得的目标化合物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮为全新化合物， 在医药领域具有较好的应 用前景。 本发明的一种6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 原料易得， 条件简单， 操 作简便， 容易工业化生产。 本发明以商品化的原料2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈为起始原 料， 经加成、 水解、 环化和氧化四步反应合成目标化合物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮， 起 始原料易2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈有工业产品购买， 以上四种反应也。
11、是有机合成中常 规反应， 反应条件以及纯化方法很简单， 因此容易工业化生产。 0004 本发明的技术方案如下： 0005 6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮， 它具有如下结构： 0006 0007 一种6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 包括以下步骤： 0008 1)2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈加成反应得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈； 0009 2)3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈经过水解反应， 得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙 酸； 0010 3)3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸经成环反应， 得6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃- 4-酮； 0011 4)6-氟。
12、-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮经氧化反应， 得6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4- 说明书 1/5 页 4 CN 105777691 A 4 酮。 0012 反应式如下： 0013 0014 其中： PPA： 多聚磷酸； IBX： 2-碘酰基苯甲酸； PNO： 吡啶-N-氧化物 0015 具体地， 上述加成反应为： 在20100下， 将2-甲氧基-4-氟苯酚与丙烯腈在强碱 为催化剂的条件下来制备3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈， 搅拌反应6-48小时， 反应混合物 降至室温， 加入500mL乙酸乙酯稀释， 用0.5-2.0mol/L稀盐酸洗涤一次， 再用0.5-3.0mol/L 的氢氧化钠水。
13、溶液洗涤三次， 然后旋干， 得到淡黄色油状液体3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙 腈， 所述2-甲氧基-4-氟苯酚与丙烯腈的摩尔比为11.0-2.0。 产品直接投入下一步反应， 无 需进一步纯化。 0016 作为优选， 所述强碱是甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾或氢化钠， 所述强碱的用量是2- 甲氧基-4-氟苯酚与丙烯腈摩尔数和的0.1-0.5倍。 0017 具体地， 上述水解反应为： 将3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈加入浓盐酸中， 混合 物在100-110回流反应2-3小时， 冷却至室温， 减压抽滤， 滤饼用水洗至中性， 烘干， 再用石 油醚和乙酸乙酯(4:1)混合溶剂重结晶。 0018 。
14、作为优选， 所述浓盐酸为37的浓盐酸， 所述浓盐酸的加入量为足量。 0019 具体地， 上述成环反应为： 将多聚磷酸加入3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸中进行 成环反应来制备6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮， 所得粗品用乙酸乙酯溶解， 用饱和碳 酸钠水溶液洗涤1次， 饱和氯化钠洗涤1次， 无水硫酸钠干燥， 旋干， 用石油醚和乙酸乙酯(5: 2)进行重结晶， 反应温度为70-80， 反应时间为4-5小时。 0020 作为优选， 所述3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸和多聚磷酸的投料摩尔比为1： 2- 4。 0021 具体地， 上述氧化反应为： 向0.150mol/L的2-碘酰基苯甲酸。
15、的二甲亚砜溶液中 加入吡啶-N-氧化物， 升温到50搅拌1小时， 然后加入6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮， 保持温度搅拌48小时后反应完全， 混合物冷却至室温后加入冰水淬灭， 并加入二甲亚砜体 积3-5倍的水稀释溶液， 用乙酸乙酯萃取3-5次， 合并有机相， 经减压浓缩除去溶剂后， 粗产 品再用石油醚和乙酸乙酯(5:2)进行重结晶， 得到目标产物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮。 0022 作为优选， 所述2-碘酰基苯甲酸和吡啶-N-氧化物投料摩尔比为1:0.5-2.0， 所述 2-碘酰基苯甲酸和6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮投料摩尔比为1:0.4-1.2。 0023 本发明。
16、的有益效果是： 本发明所制得的目标化合物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮 为全新化合物， 在医药领域具有广阔的应用前景。 说明书 2/5 页 5 CN 105777691 A 5 0024 本发明的一种6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮的合成方法， 原料易得， 条件简单， 操 作简便， 容易工业化生产。 0025 本发明以商品化的原料2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈为起始原料， 经加成、 水解、 环化和氧化四步反应合成目标化合物6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮， 起始原料易2-甲氧 基-4-氟苯酚和丙烯腈有工业产品购买， 以上四种反应也是有机合成中常规反应， 反应条件 以及纯化方法很简单， 。
17、因此容易工业化生产。 0026 本发明中所涉及的6-氟-8-甲氧基苯并吡喃-4-酮， 在苯环上含有一个取代的氟元 素和一个甲氧基团， 这使其具有苯并吡喃-4-酮骨架所潜在的抗肿瘤活性， 又具有良好的脂 溶性和疏水性， 因此在性能上相对具有用量少、 毒性低、 药效高、 代谢能力强的潜力。 具体实施方式 0027 为了易于进一步理解本发明， 下列实施例阐述了更特定的细节。 0028 步骤1)2-甲氧基-4-氟苯酚和丙烯腈加成反应得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈 0029 实施例1 0030 将2-甲氧基-4-氟苯酚(202g,1.42mol,)、 丙烯腈(130g,2.45mol)和新制备的。
18、甲醇 钠(7.5g,1.39mol)加入500mL四口圆底烧瓶中混合均匀， 在100的油浴中加热回流搅拌反 应24小时， 反应混合物降至室温， 加入500mL乙酸乙酯稀释， 用1mol/L稀盐酸洗涤一次， 再用 2.5mol/L的氢氧化钠水溶液洗涤三次， 然后旋干， 得到淡黄色油状液体3-(2-甲氧基-4-氟 苯氧基)丙腈， 产品直接投入下一步反应， 无需进一步纯化。 0031 实施例2 0032 其他条件同实施例1， 将温度从100改变为20。 0033 实施例3 0034 其他条件同实施例1， 将温度从100改变为700。 0035 实施例4 0036 其他条件同实施例1， 将反应温度从2。
19、4h改变为6h。 0037 实施例5 0038 其他条件同实施例1， 将反应温度从24h改变为36h。 0039 实施例6 0040 其他条件同实施例1， 将反应温度从24h改变为48h。 0041 实施例7 0042 其他条件同实施例1， 将丙烯腈的摩尔数从2.45mol改变为2.84mol。 0043 实施例8 0044 其他条件同实施例1， 将丙烯腈的摩尔数从2.45mol改变为1.42mol。 0045 实施例9 0046 其他条件同实施例1， 将甲醇钠改为乙醇钠， 其摩尔数从1.39mol改变为0.387mol。 0047 实施例10 0048 其他条件同实施例1， 将甲醇钠改为叔丁。
20、醇钠， 其摩尔数从1 .39mol改变为 1.935mol。 0049 实施例11 说明书 3/5 页 6 CN 105777691 A 6 0050 其他条件同实施例1， 将甲醇钠改为氢化钠， 其摩尔数从1.39mol改变为1.8mol。 0051 步骤2)3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈经过水解反应， 得3-(2-甲氧基-4-氟苯氧 基)丙酸 0052 实例12 0053 将实例1-11中粗产物3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙腈(2)和900mL37的浓盐酸 加入2L四口圆底烧瓶中搅拌混合均匀， 混合物在100110回流反应3小时， 期间会有白色 固体产生， 然后将反应物在搅拌条件下。
21、冷却至室温， 减压抽滤， 滤饼用水洗至中性， 烘干， 得 到白色固体， 再用石油醚和乙酸乙酯(4:1)混合溶剂重结晶后， 减压抽虑， 烘干， 得白色固体 3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸(3)165g， 两步反应总收率为54.5。 0054 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6, ):2.65(t,J6.8Hz,2H,ArCOCH2),3.81(s,3H,OCH3), 4.21(t,J6.8Hz,2H,ArOCH2),6.85-7.14(m,3H,ArH)， 11.98(s,1H,COOH)。 13C-NMR (100MHz,DMSO-d6, )： 34.4,56.3,64.2,10。
22、3.7,108.0,117.2,146.5,151.5,155.6,172.3。 0055 实施例13 0056 将实例12中的3-(2-甲氧基-4-氟苯氧基)丙酸(3)(82g,0.40mol)和416g多聚磷酸 加入到500mL四口圆底烧瓶中搅拌混合均匀， 加热至7075搅拌反应45小时。 然后将反 应混合物用冷却至室温， 将反应混合物中滴加到冰， 有剧烈放热， 控制温度不超过40， 再 减压抽滤， 滤饼用水洗涤2次， 然后用700mL乙酸乙酯溶解， 用饱和碳酸钠水溶液洗涤1次， 饱 和氯化钠洗涤1次， 无水硫酸钠干燥， 旋干得到粗品， 再用石油醚和乙酸乙酯(5:2)重结晶， 减压抽滤， 。
23、烘干得白色晶体6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(4)69g， 产率89.2。 1H-NMR (400MHz,CDCl3,TMS, ):2.97(t,J6.3Hz,2H,ArCOCH2),3.83(s,3H,OCH3),4.12(t,J 6.4Hz,2H,ArOCH2),7.19-7.25(m,2H,ArH)； 13C-NMR(100MHz,CDCl3,TMS, )： 37.7,56.1, 67.2,106.7,107.0,122.2,142.5,151.8,155.6,191.6。 0057 实施例14 0058 其他条件同实施例13， 将多聚磷酸加入量改为0.8mol， 产率91.2。。
24、 0059 实施例15 0060 其他条件同实施例13， 将多聚磷酸加入量改为1.2mol， 产率88.8。 0061 实施例16 0062 其他条件同实施例13， 将多聚磷酸加入量改为1.6mol， 产率90.6。 0063 实施例17 0064 将2-碘酰基苯甲酸(IBX)(84g， 0.30mol)溶解于500mL二甲亚砜中， 然后加入吡啶- N-氧化物(28.5g， 0.30mol)， 升温到50搅拌1小时， 然后加入实施例13-16得到的原料6- 氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮(59g， 0.30mol)， 保持50搅拌48小时后反应完全后， 将混 合物冷却至室温， 然后加入50。
25、0mL冰水淬灭， 并加入2000mL的水稀释溶液， 用乙酸乙酯萃取 (200mL4)， 合并有机相， 水洗三次(20mL3)， 有机相经减压浓缩除去溶剂后， 粗产品再用 石油醚和乙酸乙酯进(5:2)行重结晶， 减压抽滤， 烘干得白色晶体6-氟-8-甲氧基苯并吡喃- 4-酮(1)48.5g， 收率为83， 纯度98.8。 1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS, ):3.81(s,3H,OCH3), 6.36(d,8.0Hz,1H,COCH),6.98(d,8.0Hz,1H,ArOCH)， 7.20-7.28(m,2H,ArH)； 13C-NMR (100MHz,CDCl3,TMS, )。
26、： 56.1,101.7,109.0,113.2,126.5,144.5,145.8,154.8,158.6, 177.6。 说明书 4/5 页 7 CN 105777691 A 7 0065 实施例18 0066 其他条件同实施例17， 将吡啶-N-氧化物加入量由0.30mol改为0.15mol。 0067 实施例19 0068 其他条件同实施例17， 将吡啶-N-氧化物加入量由0.30mol改为0.6mol。 0069 实施例20 0070 其他条件同实施例17， 将吡啶-N-氧化物加入量由0.30mol改为0.45mol。 0071 实施例21 0072 其他条件同实施例17， 将6-氟。
27、-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮加入量由0.30mol改 为0.24mol。 0073 实施例22 0074 其他条件同实施例17， 将6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮加入量由0.30mol改 为0.12mol。 0075 实施例23 0076 其他条件同实施例17， 将6-氟-8-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮加入量由0.30mol改 为0.36mol。 0077 以上述依据本发明的理想实施例为启示， 通过上述的说明内容， 相关工作人员完 全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内， 进行多样的变更以及修改。 本项发明的技术 性范围并不局限于说明书上的内容， 必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。 说明书 5/5 页 8 CN 105777691 A 8 。