技术领域
本发明属于坦西莫司的制备方法技术领域。
背景技术
坦西莫司(Temsirolimus,CCI-779)是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的 产品，适用于晚期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者 的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的一线和二线治疗药。其Ⅲ期临床试 验结果显示：与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存 期延长3-6个月(增加50％)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司 对治疗复发性外套细胞淋巴瘤(MCL)效果显著，其能有效延长患者的总生存期(12-14月)。
坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成 方法，其合成路线如下：
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，会产生28-酯化雷帕霉素和28，40-二酯化雷 帕霉素的副产物，从而产物的分离纯化有较大难度，且总收率仅为20％。
美国专利US627983采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：
该方法提高了酯化的区域选择性，但缺点是反应步骤多，操作过程繁琐，收率为 60％～70％。
美国专利US2005033046基于硼酸化学，采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合 成路线为：
该合成路线的不足之处在于反应需要用到苯硼酸，其价格昂贵、属高毒化合物，不符合 环保安全要求。
发明内容
本发明的目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种操作过程相对简单、成本较低、 收率较高且适合于工业化生产的坦西莫司制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：
1)将2,2-二(羟甲基)丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应 液中加入氯硅烷R1R2R3SiCl，升至室温，反应得化合物Ⅰ：
其中R1、R2、R3各自独立地为氢、C1～C6链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同 时为氢；
2)将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化 合物A和4-(N,N-二甲氨基)吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B：
其中P为氢或合适的保护基；其中R1、R2、R3与化合物Ⅰ中的R1、R2、R3结构相同；
3)化合物B与酸反应得坦西莫司：
上述的步骤1)中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反 应选择本领域中常用的适用于该反应的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯 甲烷。所述的有机碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常 用的适用于该反应的有机碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡 啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-(N,N-二甲氨基)吡啶，更优选 三乙胺。所述的有机碱与氯硅烷R1R2R3SiCl的摩尔比优选1：1～2：1。所述的氯硅烷R1R2R3SiCl 与2,2-二(羟甲基)丙酸的摩尔比优选2：1～4：1。
上述的步骤2)中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反 应选择本领域中常用的适用于该反应的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯 甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯 甲烷。所述的碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的 适用于该反应的碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6- 二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-(N,N-二甲氨基)吡啶，更优选三乙胺。 所述的碱与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比优选1:1～2:1。所述的化合物Ⅰ与2,4,6-三氯苯甲酰氯 的摩尔比优选1:1～1.5:1。所述的反应温度优选-20℃～20℃。所说的合适的保护基P可以是乙 酰基或硅烷SiR’R”R”’等，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1～C6链状烷烃、苯基、苄 基或对甲苄基，但不同时为氢。
上述的步骤3)中反应溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择 适用的溶剂，包括1～6个碳的醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任 何一种或任何两种溶剂的组合，更优选为丙酮。所述的酸没有特别的限定，本领域技术人员 可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于该反应的酸，优选盐酸、硫酸、磷酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁， 更优选盐酸或一水合对甲苯磺酸。其中盐酸、硫酸、磷酸的浓度优选0.1N～2N。所述的酸与 化合物C的摩尔比优选2：1～10：1。所述的反应温度优选-10℃～10℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法相对于现有技术，制备路线短、收率高， 且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之 中。
实施例1
将2,2-二(羟甲基)丙酸(5.00g，37.28mmol)和三乙胺(26.41g，0.26mol)加入50.00ml N,N-二甲基甲酰胺中，冰水浴，搅拌并加入叔丁基二甲基氯硅烷(19.60g，0.13mol)，升至室 温反应5～8h后获得10.0g化合物Ⅰ-1。
MS:363.22(M+H)，1HNMR(CDCl3)：δ3.738(dd,4H)；1.141(s,3H)；0.914(s,18H)；0.098(s,12H).
实施例2
将化合物Ⅰ-1(5.00g，13.79mmol)和三乙胺(2.10g，20.75mmol)加入50.00ml二氯甲 烷中，搅拌并加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(3.30g，13.53mmol)，室温反应6小时后缓慢滴入含 有雷帕霉素(4.20g，4.60mmol)和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(2.25g，18.38mmol)的10.00ml 二氯甲烷中，并控制反应温度为0℃～5℃，反应12小时后获得化合物B-1(3.47g)。
MS:363.22(M+H)，1HNMR(CDCl3)：δ4.65(m,1H,C(40)H)；
4.20((m,1H,C(28)H)4.17(d,2H)；3.60(d,2H)；1.06(s,3H)；0.87(s,18H)；0.034(s,12H).
实施例4
将化合物B-1(1.00g，0.79mmol)加入含15.00ml丙酮溶剂中，搅拌并加入1N盐酸(2.38ml) 冰水浴反应1～2h制得坦西莫司(0.75g)。
MS:1052.89(M+23)，1HNMR与US5362718中实施例11所描述的产物相同。