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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610255565.3 (22)申请日 2016.04.21 (71)申请人 锦州医科大学 地址 121000 辽宁省锦州市松坡路三段40 号 (72)发明人 张帆王刚 (74)专利代理机构 锦州辽西专利事务所 21225 代理人 李辉 (51)Int.Cl. C07D 295/26(2006.01) (54)发明名称 用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌 嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法 (57)摘要 一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲 基哌嗪-1-基磺酰。
2、基)苯甲酸的方法， 该方法以水 杨酸甲酯为原料， 经过氯磺酸和氯化亚砜磺化、 N-甲基哌嗪取代、 硫酸二乙酯或溴乙烷乙基化、 在碱液中水解反应， 最后合成得到2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸。 该方法工艺 简单， 操作方便， 原料廉价易得， 安全、 高效、 环 保， 更适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书6页 附图8页 CN 105777669 A 2016.07.20 CN 105777669 A 1.一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法， 其特 征是： 其合成路线为： 具体步骤如下： (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲。
3、酸甲酯 以水杨酸甲酯为起始原料， 加入氯磺酸和氯化亚砜， 制备5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸 甲酯， 该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)； (a)、 一次投料方式： 将水杨酸甲酯()滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中， 滴加完毕后， 在2025反应， 反应时间为2小时15小时， 然后将反应液倒入碎冰中， 抽 滤， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯()； (b)、 两次投料方式： 先将水杨酸甲酯()滴加到氯磺酸中， 滴加完毕， 2025反 应， 反应时间为2小时， 再向反应液中滴加氯化亚砜， 滴加完毕继续在2025反应， 反应 时间为4小时15小时， 然后将反应液倒入碎冰中。
4、， 抽滤， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸 甲酯()； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯()在适当的碱存在下， 所述碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 三乙胺、 吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基哌嗪中的一种； 并在有机溶剂中与N-甲基 哌嗪反应， 反应温度为10至溶剂回流温度， 反应时间为2小时24小时， 旋干溶剂后， 倒入 水中， 抽滤， 得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()； (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基。
5、)苯甲酸甲酯()在适当的碱存在下， 所述碱为 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠中的一种， 并在有机溶剂中， 与乙基化试剂反 应， 所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷， 反应温度为25至溶剂回流温度， 反应时间为 5小时72小时， 旋干溶剂后， 加入占2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯() 质量4倍7倍的水， 冰浴条件下， 用氢氧化钠水溶液调pH至11， 抽滤， 得到2-乙氧基-5-(4- 甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()； (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()在溶。
6、剂中， 与氢氧化钾溶液或 氢氧化钠溶液反应， 反应温度为25至溶剂回流温度， 反应时间为1小时24小时， 然后旋 干溶剂， 加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()质量4倍7倍的 水， 在冰浴条件下， 用稀盐酸调pH至34， 抽滤， 即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰 基)苯甲酸()。 2.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)， 进行滴加时， 滴加控制反应液温度 在0-10。 3.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪。
7、-1-基磺酰基)苯 权利要求书 1/2 页 2 CN 105777669 A 2 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)， 水杨酸甲酯氯磺酸的摩尔比为1 2.513.5， 水杨酸甲酯氯化亚砜的摩尔比为11。 4.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 丙酮或四氢呋喃， 所述5- 氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1115， 所述N-甲基哌嗪与碱的 摩尔比为11。 5.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1。
8、-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(2)所述碱和有机溶剂为N-甲基哌嗪， 所述5-氯磺酰基-2-羟 基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为15。 6.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的一种， 所述2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯与乙基化试剂 的摩尔比为1111.2， 乙基化试剂碱的摩尔比为11。 7.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法。
9、， 其特征是： 调pH值时， 氢氧化钠水溶液的浓度为3mol/L； 调pH值时， 稀盐酸质量 浓度为20。 8.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(4)所述的氢氧化钾溶液、 氢氧化钠溶液的浓度为3mol/L。 9.根据权利要求1所述的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法， 其特征是： 步骤(4)所述溶剂为甲醇、 乙醇或水； 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1- 基磺酰基)苯甲酸甲酯碱的摩尔比为11.812。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105777669 A 3 用水。
10、杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲 酸医药中间体的方法， 特别涉及一种用水杨酸甲酯制备治疗男性勃起功能障碍的药物枸橼 酸西地那非关键中间体2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法， 属于医药中 间体合成技术领域。 背景技术 0002 枸橼酸西地那非(SildenafilCitrate)， 化学名为5-2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪- 1-基磺酰基)苯基-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并4,3-d嘧啶-7-酮枸橼酸盐， 商品。
11、名为万艾可(Viagra)， 是由辉瑞公司研发的选择性环磷酸鸟苷磷酸二酯酶5型抑制剂， 用于治疗男性勃起功能障碍， 其结构式如下所示： 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸是合成西地那非的一种重要的中间体， 该中间体合成国内外已有相关文献报道： 以2-乙氧基苯甲酸为起始原料， 经氯磺化和与N- 甲基哌嗪缩合制得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸， 收率53.5(中国药物 化学杂志， 1999,9,220-222)。 该合成路线采用2-乙氧基苯甲酸为起始原料， 收率不高， 且合 成成本高， 不利于工业化生产。 发明内容 0003 本发明要解决的技术问题是提供一种。
12、操作工艺简便， 反应条件容易控制， 原料易 得且收率好， 合成成本低廉的用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯 甲酸的方法。 0004 本发明的技术解决方案是： 一种用水杨酸甲酯制备2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的方法， 其具体 步骤如下： (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 以水杨酸甲酯为起始原料， 加入氯磺酸和氯化亚砜， 制备5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸 甲酯， 该反应分一次投料方式(a)和两次投料方式(b)； (a)、 一次投料方式： 将水杨酸甲酯()滴加到氯磺酸和氯化亚砜组成的混合溶液中， 滴加完毕后， 在2025反应， 反应。
13、时间为2小时15小时， 然后将反应液倒入碎冰中， 抽 滤， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯()； (b)、 两次投料方式： 先将水杨酸甲酯()滴加到氯磺酸中， 滴加完毕， 2025反 说明书 1/6 页 4 CN 105777669 A 4 应， 反应时间为2小时， 再向反应液中滴加氯化亚砜， 滴加完毕继续在2025反应， 反应 时间为4小时15小时， 然后将反应液倒入碎冰中， 抽滤， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸 甲酯()； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯()在适当的碱存在下， 所述碱为碳酸钾、 碳酸钠、 。
14、碳酸氢钠、 三乙胺、 吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基哌嗪中的一种； 并在有机溶剂中与N-甲基 哌嗪反应， 反应温度为10至溶剂回流温度， 反应时间为2小时24小时， 旋干溶剂后， 倒入 水中， 抽滤， 得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()； (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()在适当的碱存在下， 所述碱为 氢氧化钾、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠中的一种， 并在有机溶剂中， 与乙基化试剂反 应， 所述乙基化试剂为硫酸二乙酯或溴乙烷， 反应温度为25至溶剂回流温度。
15、， 反应时间为 5小时72小时， 旋干溶剂后， 加入占2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯() 质量4倍7倍的水， 冰浴条件下， 用氢氧化钠水溶液调pH至11， 抽滤， 得到2-乙氧基-5-(4- 甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()； (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()在溶剂中， 与氢氧化钾溶液或 氢氧化钠溶液反应， 反应温度为25至溶剂回流温度， 反应时间为1小时24小时， 然后旋 干溶剂， 加入占2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()质量4倍7倍的 水， 在。
16、冰浴条件下， 用稀盐酸调pH至34， 抽滤， 即得2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰 基)苯甲酸()。 0005 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)， 进行滴加时， 滴加控制反应液温度在0-10。 0006 步骤(1)中的步骤(a)和步骤(b)， 水杨酸甲酯氯磺酸的摩尔比为12.513.5， 水杨酸甲酯氯化亚砜的摩尔比为11。 0007 步骤(2)所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 丙酮或四氢呋喃， 所述5-氯磺酰基-2-羟 基-苯甲酸甲酯与N-甲基哌嗪的摩尔比为1115， 所述N-甲基哌嗪与碱的摩尔比为11。 0008 步骤(2)所述碱和有机溶剂为N-甲基哌嗪， 所述5-氯磺酰基-2。
17、-羟基-苯甲酸甲酯 与N-甲基哌嗪的摩尔比为15。 0009 步骤(3)所述有机溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 N,N-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中 的一种， 所述2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯与乙基化试剂的摩尔比为1 111.2， 乙基化试剂碱的摩尔比为11。 0010 调pH值时， 氢氧化钠水溶液的浓度为3mol/L； 调pH值时， 稀盐酸质量浓度为20。 0011 步骤(4)所述的氢氧化钾溶液、 氢氧化钠溶液的浓度为3mol/L。 0012 步骤(4)所述溶剂为甲醇、 乙醇或水； 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲 酸甲酯碱的摩尔比为11.812。
18、。 0013 本发明合成路线如下所示： 说明书 2/6 页 5 CN 105777669 A 5 以式所示的水杨酸甲酯为原料， 在一定温度下， 与氯磺酸和氯化亚砜反应， 得到式 所示的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯； 然后在适当的有机溶剂中并在一定的温度下， 5- 氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯()与N-甲基哌嗪反应， 得到式所示的2-羟基-5-(4-甲基 哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯； 然后在适当的有机溶剂中并在一定的温度下， 2-羟基-5- (4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()与适当的乙基化试剂反应， 得到式所示的2- 乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯； 。
19、最后在适当的碱液中， 在一定的温度下， 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯()发生水解反应， 得到式 所示的2- 乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸。 0014 本发明的有益效果： 采用水杨酸甲酯为原料制备西地那非合成中间体2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰 基)苯甲酸的方法与现有技术相比， 起始原料和各步反应所用溶剂均有工业化来源， 原料易 得， 反应条件容易控制， 操作工艺简便， 各步反应收率和产品纯度均较高。 0015 总之， 本发明所提供的新方法更加高效和廉价， 更适合工业化生产。 附图说明 0016 图1是本发明的5-氯磺酰基-2-羟基-苯。
20、甲酸甲酯的MS图谱； 图2是本发明的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯的1HNMR图谱； 图3是本发明的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的MS图谱； 图4是本发明的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的1HNMR图谱； 图5是本发明的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的MS图谱； 图6是本发明的合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯的1HNMR图 谱； 图7是本发明的合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的MS图谱； 图8是本发明的合成合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的。
21、1HNMR图 谱。 具体实施方式 0017 实施例1 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到28.7g的氯磺酸中， 滴加完毕， 20-25反应2小时， 再滴加 11.7g的氯化亚砜， 滴加完毕， 20-25反应5小时， 整个滴加过程控制反应液温度在0-10 之间； 反应完成后， 将反应液滴加到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到5-氯磺酰基- 2-羟基-苯甲酸甲酯19.8g， 收率为80； MSm/z:248.95M-H-(图1)； 1H-NMR(400MHz,DMSO- d6) :3.90(s,3H),6.96(d,J8.4Hz,1H),7。
22、.71(dd,J11.6Hz,J28.4Hz,1H),8.04(d,J 1.6Hz,1H). (图2)； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯和8.1g的三乙胺依次加入到60mL二氯甲烷 溶剂中， 控制反应液温度在0-10， 滴加8.0g的N-甲基哌嗪， 滴加完毕， 在25下反应6小 时， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 倒入60mL水中， 25搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到 说明书 3/6 页 6 CN 105777669 A 6 2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯21.1g， 收。
23、率为84； MSm/z:315.00M+H +(图3)； 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) :2.16(s,3H),2.39(d,J4.8Hz,4H),2.88(s,4H),3.91 (s,3H),7.22(d,J8.8Hz,1H),7.81(dd,J12.4Hz,J28.8Hz,1H),8.04(d,J2.4Hz, 1H). (图4)； (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和3.9g的氢氧化钾依次加 入到176mL丙酮溶剂中， 25搅拌40min， 滴加10.8g的硫酸二乙酯， 滴。
24、加完毕， 25反应12小 时， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 倒入88mL水中， 用3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH至11， 25 搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 14.4g， 收率60； MSm/z:343.05M+H+(图5)； 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) :1.36(t,J 6.8Hz,3H),2.14(s,3H),2.35(t,J4.8Hz,4H),2.87(s,4H),3.83(s,3H),4.23(q,J 6.8Hz,2H),7.38(d,J9.2Hz,1H),7.86(dd,J12.4Hz。
25、,J28.8Hz,1H),7.94(d,J2.4Hz, 1H). (图6)； (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸 将17.0g的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL甲醇中， 25 滴加29.8mL的3mol/L氢氧化钠水溶液； 滴加完毕， 25反应5小时； 用旋转蒸发仪旋干溶 剂后， 加68mL水， 冰浴条件下， 用20wt盐酸调pH至3， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥得2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸14.8g， 收率91， 纯度为98.7； MSm/z:329.00M+H+ (图7)； 1H-NMR(400MH。
26、z,DMSO-d6) :1.37(t,J6.8Hz,3H),2.72(s,3H),3.23(s,6H),3.72 (s,2H),4.25(t,J6.8Hz,2H),7.40(d,J8.4Hz,1H),7.88(dd,J12.4Hz,J28.8Hz, 1H),7.95(d,J2.4Hz,1H). (图8)。 0018 实施例2 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到29.9g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中， 整个滴加过程控制反应液温度在0-10之间， 滴加完毕， 20-25反应5小时； 将反应液滴加 到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干。
27、燥， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯21.0g， 收率为 85； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯和11.6g的无水碳酸钾依次加入到60mL二 氯甲烷中， 控制反应温度在0-10之间， 滴加8.4g的N-甲基哌嗪， 滴加完毕， 回流反应2小 时； 反应液冷却至室温， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 倒入60mL水中， 25搅拌30min， 抽滤， 水 洗滤饼， 干燥， 得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯23.8g， 收率95； (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲。
28、酸甲酯 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和4.3g的氢氧化钾依次加 入到176mL丙酮中， 25搅拌40min， 滴加8.4g的溴乙烷； 滴加完毕， 40反应20小时， 反应液 冷却至室温， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 倒入100mL水中， 用3mol/L的氢氧化钠水溶液调pH 至11， 25搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基) 苯甲酸甲酯13.0g， 收率54； (4)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸 说明书 4/6 页 7 CN 105777669 A 7 将17.0g的2。
29、-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL甲醇中， 25 滴加29.8mL的3mol/L氢氧化钠水溶液， 滴加完毕， 回流反应1.5小时， 反应液冷却至室温， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 加85mL水， 冰浴条件下， 用20wt盐酸调pH至4， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥,得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸15.5g， 收率95， 纯度为99.4。 0019 实施例3 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 控制反应温度在0-10之间， 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到40.2g的氯磺酸中， 滴加完 毕， 20-25反应2小时， 再滴加11.7g。
30、的氯化亚砜， 滴加完毕， 20-25反应15小时， 整个滴加 过程控制反应液温度在0-10之间； 将反应液滴加到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥 得5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯18.9g， 收率为77； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯缓慢加入到40.0g的N-甲基哌嗪中， 控制反 应温度在0-10之间， 滴加完毕， 在10下反应24小时， 用旋转蒸发仪旋干剩余N-甲基哌嗪 后， 倒入60mL水中， 25搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1- 基磺酰基。
31、)苯甲酸甲酯20.1g， 收率80； (3)合成2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将22.0g的2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和11.6g的碳酸钾依次加 入到176mL丙酮中， 25搅拌40min， 滴加12.9g的硫酸二乙酯， 滴加完毕， 回流反应5小时， 反 应液冷却至室温， 用旋转蒸发仪旋干溶剂后， 将残余物倾入154mL水中， 用3mol/L的氢氧化 钠水溶液调pH至11， 25搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪- 1-基磺酰基)苯甲酸甲酯22.3g， 收率93； (4)合成2-乙氧基-5-(。
32、4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸 将17.0g的2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯加入到85mL水中， 25 滴加33.1mL的3mol/L氢氧化钠水溶液， 滴加完毕， 回流反应1小时， 反应液冷却至室温， 冰浴 条件下， 用20wt盐酸调pH至3， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基 磺酰基)苯甲酸14.7g， 收率90， 纯度为97.3。 0020 实施例4 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到29.9g的氯磺酸中， 滴加完毕， 20-25反应2小时， 再滴加 11.7g的氯化亚砜， 滴加完。
33、毕， 20-25反应4小时， 整个滴加过程控制反应液温度在0-10 之间； 反应完成后， 将反应液滴加到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到5-氯磺酰基- 2-羟基-苯甲酸甲酯20.5g， 收率为83； (2)合成2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯 将20.0g的5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯加入到60mL二氯甲烷溶剂中， 控制反应温 度在0-10之间， 滴加20.0g的N-甲基哌嗪， 滴加完毕， 回流反应4小时， 用旋转蒸发仪旋干 溶剂后， 倒入80mL水中， 25搅拌30min， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到2-羟基-5-(4-甲基哌 嗪-1-基磺。
34、酰基)苯甲酸甲酯20.1g， 收率85； (3)2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪- 1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例1相同。 说明书 5/6 页 8 CN 105777669 A 8 0021 实施例5 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到28.7g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中， 整个滴加过程控制反应液温度在0-10之间， 滴加完毕， 20-25反应2小时； 将反应液滴加 到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯20.0g， 收率。
35、为 81； (2)2-羟基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯、 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基 磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例 1相同。 0022 实施例6 (1)合成5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯 将15.0g的水杨酸甲酯滴加到40.2g的氯磺酸和11.7g的氯化亚砜组成的混合溶液中， 整个滴加过程控制反应液温度在0-10之间， 滴加完毕， 20-25反应15小时； 将反应液滴 加到碎冰中， 搅拌， 抽滤， 水洗滤饼， 干燥， 得到5-氯磺酰基-2-羟基-苯甲酸甲酯18.3g， 收率 为74； (2)2-羟基。
36、-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸甲酯、 2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基 磺酰基)苯甲酸甲酯和2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲酸的合成方法与实施例 1相同。 0023 以上仅为本发明的具体实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技术人 员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 6/6 页 9 CN 105777669 A 9 图1 说明书附图 1/8 页 10 CN 105777669 A 10 图2 说明书附图 2/8 页 11 CN 105777669 A 11 图3 说明书附图 3/8 页 12 CN 105777669 A 12 图4 说明书附图 4/8 页 13 CN 105777669 A 13 图5 说明书附图 5/8 页 14 CN 105777669 A 14 图6 说明书附图 6/8 页 15 CN 105777669 A 15 图7 说明书附图 7/8 页 16 CN 105777669 A 16 图8 说明书附图 8/8 页 17 CN 105777669 A 17 。