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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610188204.1 (22)申请日 2016.03.29 (71)申请人 潍坊盛瑜药业有限公司 地址 262715 山东省潍坊市寿光市羊口镇 渤海化工园北海路277号 (72)发明人 朱理伟梅雪锋黄颖王建荣 (74)专利代理机构 潍坊正信专利事务所 37216 代理人 吕春霞 (51)Int.Cl. C07D 257/04(2006.01) (54)发明名称 缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用 (57)摘要 本发明属于化合物合成技术领域， 尤其涉及 一种缬沙坦晶型E的诱导。
2、结晶工艺及应用， 所述 工艺包括以下步骤： 将缬沙坦混悬于溶剂中， 升 温溶解， 过滤， 在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶 核， 保持温度或降温， 析出晶体， 过滤， 滤饼干燥 得到缬沙坦晶型E。 本发明提供的缬沙坦晶型E的 诱导结晶工艺， 其诱导结晶过程可以高收率并快 速地得到缬沙坦晶型E， 制备的缬沙坦结晶度好， 粒径分布均一， 并不易团聚。 上述结晶过程可控， 具有可重复性， 适合工业上大批量生产。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 105777660 A 2016.07.20 CN 105777660 A 1.缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其特征在于， 所述工艺包括以下步骤： 。
3、将缬沙坦混悬 于溶剂中， 升温溶解， 过滤， 在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核， 保持温度或降温， 析出晶 体， 过滤， 滤饼干燥得到缬沙坦晶型E。 2.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其特征在于， 所述缬沙坦与所述 溶剂的重量比为1:1-10。 3.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其特征在于， 所述缬沙坦是缬沙 坦粗品、 非缬沙坦晶型E晶体或缬沙坦混晶。 4.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其特征在于， 所述溶剂为甲醇、 乙 醇、 丙酮、 甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或两种以上。 5.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导。
4、结晶工艺， 其特征在于， 所述干燥为自然干 燥、 鼓风干燥、 真空干燥、 冷冻干燥、 气流干燥、 微波干燥、 红外线干燥或高频率干燥中的一 种或两种以上干燥方式。 6.如权利要求1所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其特征在于， 所述降温的速度为 0.01-10/min。 7.如权利要求1-6任一项所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺在药品制备工艺过程中 的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105777660 A 2 缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及应用 技术领域 0001 本发明属于化合物合成技术领域， 尤其涉及一种缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺及 应用。 背景技术 0002 缬沙坦(Valsa。
5、rtan)的化学名为： (S)-N-(1-戊酰基)-N-2 -(1H-四唑-5-基)1, 1 -联苯-4-基甲基-L-缬氨酸， 其化学结构式如下: 0003 0004 缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型， 同时具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的 小分子药物， 目前临床上广泛用于治疗高血压。 缬沙坦具有多晶型现象， 据报道， 至今有无 定形和二十种晶型。 在专利WO03089417中报道了晶型I和晶型II缬沙坦及其制备方法； 在 专利WO2004083192中报道了结晶度不高的晶型I-晶型XIII缬沙坦及其制备方法， 其中的 晶型I和晶型II与专利WO03089417中报道晶型I和晶型II重复命。
6、名， 但晶型不一样； 在专利 WO2007017897中报道了晶型A、 晶型B、 晶型C和晶型D缬沙坦及其制备方法； 在专利CN 1763017中报道了晶型H缬沙坦及其制备方法； 在专利CN103739564中报道了晶型E和晶型F 缬沙坦及其制备方法。 0005 在杂志 CrystalGrowth&Design 中的一篇名为 “HighlyCrystallineFormsof ValsartanwithSuperiorPhysicochemicalStability” 中的研究表明， 高结晶度的缬沙 坦晶型E相对于晶型F缬沙坦和无定型缬沙坦来说， 吸湿性最低， 溶解度高， 并且化学稳定性 最好。
7、。 因此， 缬沙坦晶型E在溶解性和稳定性方面都优于市售产品中所用的无定型缬沙坦， 提高了成药性能。 0006 缬沙坦晶型E的制备方法在专利CN103739564和US20130137737中均被报道。 专 利CN103739564中通过混悬方法转晶得到缬沙坦晶型E。 该方法耗时较长(2-5天)， 同时转 晶过程中， 起始晶型不同导致了工艺的不可控。 专利US20130137737中缬沙坦晶型E的制备 方法同样是在酯类溶剂中混悬的方法。 虽然制备时间上相对于专利CN103739564中有所缩 短(1天)， 但是制备出的缬沙坦晶型E有严重的团聚现象。 原料药及食品在生产过程中出现 团聚现象， 会导。
8、致粒径分布不均， 从而影响化学及晶型纯度、 洗涤时间、 过滤时间、 干燥时间 以及流动性。 粒径分布均一的大颗粒晶体的产品可以大大简化洗涤、 过滤及干燥过程。 说明书 1/5 页 3 CN 105777660 A 3 0007 本领域迫切需要提供一种快速制备缬沙坦晶型E的方法。 上述方法制备的缬沙坦 晶型E粒径分布均一， 过程可控， 具有可重复性， 适合工业上大批量生产。 发明内容 0008 本发明的目的之一在于： 提供一种粒径分布均一， 过程可控， 具有可重复性， 适合 工业上大批量生产的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺。 0009 为解决上述技术问题， 本发明的技术方案是： 0010 缬沙坦晶型。
9、E的诱导结晶工艺， 所述工艺包括以下步骤： 将缬沙坦混悬于溶剂中， 升温溶解， 过滤， 在澄清状态下加入缬沙坦晶型E晶核， 保持温度或降温， 析出晶体， 过滤， 滤 饼干燥得到缬沙坦晶型E。 0011 作为一种改进， 所述缬沙坦与所述溶剂的重量比为1:1-10。 0012 作为一种改进， 所述缬沙坦是缬沙坦粗品、 非缬沙坦晶型E晶体或缬沙坦混晶。 0013 作为一种改进， 所述溶剂为甲醇、 乙醇、 丙酮、 甲酸甲酯、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯或乙 酸异丙酯中的一种或两种以上。 0014 作为一种改进， 所述干燥为自然干燥、 鼓风干燥、 真空干燥、 冷冻干燥、 气流干燥、 微波干燥、 红外线干燥或高。
10、频率干燥中的一种或两种以上干燥方式。 0015 作为一种改进， 所述降温的速度为0.01-10/min。 0016 本发明的目的之二在于： 提供所述的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺在药品制备工 艺过程中的应用。 0017 由于采用了上述技术方案， 本发明的有益效果是： 0018 本发明提供的缬沙坦晶型E的诱导结晶工艺， 其诱导结晶过程可以高收率并快速 地得到缬沙坦晶型E， 制备的缬沙坦结晶度好， 粒径分布均一， 并不易团聚。 附图说明 0019 图1是本发明提供的缬沙坦晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图； 0020 图2是本发明实施例1与专利US20130137737实施例1中制备的缬沙坦晶型。
11、E的粒 径分布比较图； 0021 图3是本发明实施例1中制备的缬沙坦晶型E的SEM(扫描电子显微镜)图； 0022 图4是按专利US20130137737实施例1制备的缬沙坦晶型E的SEM(扫描电子显微 镜)图。 具体实施方式 0023 为了使本发明的目的、 技术方案及优点更加清楚明白， 以下结合附图及实施例， 对 本发明进行进一步详细说明。 应当理解， 此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明， 并 不用于限定本发明。 0024 XRPD分析： 本发明所有XRPD谱图由布鲁克D8AdvanceX射线衍射仪于室温检测， 2 角扫描从3度到40度， Cu-K ， 扫描速度： 0.2 /s。 00。
12、25 需要说明的是， 在样品粉末X-射线粉末衍射图谱中， 由特定晶型得到的衍射谱图 往往是特征性的。 因为结晶条件、 粒径、 混合物的相对含量和其它测试条件的差异， 衍射谱 说明书 2/5 页 4 CN 105777660 A 4 图可能会产生择优取向效果， 从而导致谱图中某些谱带(尤其是在低角度)的相对强度发生 变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的， 判断是否与已知的晶型相 同时， 更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。 另外， 判断晶型是否一样时应注意 保持整体观念， 因为并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的 “d-I/I1” 数据才代 表某一物相。。
13、 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍射线的 缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带也可能对给定的晶体是 特征性的。 0026 粒径分布图： 本专利所有粒径分布图由梅特勒-托利多实时在线颗粒分析技术 G400在结晶工艺过程中原位监测， 所测试的粒径分布图为原始数据， 未经加权处理。 0027 SEM： 本发明所有SEM谱图由安捷伦科技有限公司的Agilent8500FE-SEM于室温条 件下拍摄， 灯电流： 2250mA， 灯电压： 700V或800V， 发射电流： 173.1 A。 0028 实施例1 0029 将100g的缬沙坦混悬。
14、于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50下真空干燥， 得到缬沙坦 晶型E， 收率约85.4。 缬沙坦晶型E的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图1。 0030 实施例2 0031 将100g的缬沙坦混悬于400g甲酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50下真空干燥， 得到缬沙坦 晶型E， 收率约81.3。 0032 实施例3 0033 将100g的缬沙坦混悬于300g甲醇中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状。
15、态下加入1g 缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50下真空干燥， 得到缬沙坦晶型 E， 收率约55.7。 0034 实施例4 0035 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(v： v， 1： 1)中， 升温， 直至缬 沙坦全溶， 在澄清状态下加入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约73.5。 0036 实施例5 0037 将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中， 升温至50， 过滤， 在澄清状态下加入1g 缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在1。
16、0-50下真空干燥， 得到缬沙坦晶型 E， 收率约63.5。 0038 实施例6 0039 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯-甲醇混合溶剂(v： v， 1： 1)中， 升温直至40 ， 过滤， 在澄清溶液中加入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约71.5。 0040 实施例7 0041 将100g的缬沙坦粗品混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态 下加入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50下真空干燥， 得到缬 沙坦晶型E， 收率约86.5。 说明书。
17、 3/5 页 5 CN 105777660 A 5 0042 实施例8 0043 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 冷却至25， 过滤， 滤饼在10-50下真空干 燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约84.3。 0044 实施例9 0045 将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 冷却至25， 过滤， 滤饼在10-50下真空干 燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约80.6。 0046 实施例10 004。
18、7 将100g的缬沙坦混悬于200g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 保持温度， 析出晶体， 过滤， 滤饼用少量乙酸乙酯洗涤， 滤饼在10-50 下鼓风干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约81.1。 0048 实施例11 0049 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至25， 降温速度为10/min， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约72.6。 0050 实施例12 0051 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 。
19、升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至25， 降温速度为0.1/min， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约74.1。 0052 实施例13 0053 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入1g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至25， 降温速度为0.01/min， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约75.6。 0054 实施例14 0055 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 。
20、入1g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至30， 降温速度为0.01/min， 析出晶体， 离心， 滤饼在10-50 下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约74.9。 0056 实施例15 0057 将100g的缬沙坦混悬于500g乙酸乙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加 入10g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至30， 降温速度为0.01/min， 析出晶体， 过滤， 在10-50 下鼓风干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约78.3。 0058 实施例16 0059 将100g的缬沙坦混悬于100g丙酮中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态下加入1g 缬沙坦晶型E晶种， 冷却至25， 降温速。
21、度为0.01/min， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10-50下 真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约70.8。 0060 实施例17 0061 将100g的缬沙坦混悬于1000g乙酸异丙酯中， 升温， 直至缬沙坦全溶， 在澄清状态 下加入1g缬沙坦晶型E晶种， 冷却至25， 降温速度为10/min， 析出晶体， 过滤， 滤饼在10- 说明书 4/5 页 6 CN 105777660 A 6 50下真空干燥， 得到缬沙坦晶型E， 收率约56.2。 0062 上述实施例所述的诱导结晶过程可以快速地得到缬沙坦晶型E， 且滤液可重复使 用， 可以大大缩短制备工艺周期， 节约成本。 0063 上述实施。
22、例所述的诱导结晶过程重现性好， 由于加入特定质量的缬沙坦晶型E晶 种， 使得工艺过程可控。 0064 上述实施例中所制备的缬沙坦晶型E， 相对于专利US20130137737实施例中制备 的产品， 粒径分布较均一， 同时没有明显团聚现象， 可以明显缩短抽滤及干燥时间， 提高产 品的化学及晶型纯度。 0065 上述实施例中所用的缬沙坦原料由山东诸城浩天药业有限公司提供。 0066 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 5/5 页 7 CN 105777660 A 7 图1 图2 说明书附图 1/2 页 8 CN 105777660 A 8 图3 图4 说明书附图 2/2 页 9 CN 105777660 A 9 。