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1、(10)授权公告号 CN 101671358 B (45)授权公告日 2012.07.11 CN 101671358 B *CN101671358B* (21)申请号 200910308382.3 (22)申请日 2009.10.16 C07F 9/09(2006.01) (73)专利权人 天津天成制药有限公司 地址 300380 天津市西青区杨柳青柳明路 9 号 (72)发明人 张国基 (74)专利代理机构 天津市宗欣专利商标代理有 限公司 12103 代理人 刘瑛 DE 2006484 A1,1971.07.08, 全文 . G.Ferrari and Casagand.Synthesis。
2、 and Chemical Properties ofN-and O-Phosphorylated Derivatives of Creatinol.Arzneim.-Forsch./Drug. Res .1979,1446-1449. (54) 发明名称 肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法， 属于肌肉醇衍生物的制备方法， 其步骤如下 ： 每 摩尔肌肉醇硫酸盐与 2 2.5 摩尔官能团保护 剂在酮类反应介质中搅拌反应， 然后分多次加入 1 2.5 摩尔磷酰化剂， 在常压下， 于 0 100 反应 2h 8h， 获得肌肉醇 -O- 磷酸酯。
3、粗品 ； 用水 进行重结晶得肌肉醇 -O- 磷酸酯纯品。本发明使 用肌肉醇硫酸盐为原料， 对环境无污染， 保证操 作人员人身安全 ； 本发明整个反应过程在常压下 进行， 反应条件温和， 操作简便易行， 省时并可节 省能源。所得产品收率高， 比现有技术提高 5 15， 而且纯度高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李宗韦 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法， 其特征在于其步骤如下 ： 每摩尔肌肉醇硫酸盐 与 2 2.5 摩尔官能。
4、团保护剂在丁酮或丙酮的反应介质中搅拌反应， 然后分多次加入 1 2.5 摩尔的 P2O5， 常压下， 于 0 100反应 2h 8h， 获得肌肉醇 -O- 磷酸酯粗品 ； 用水进 行重结晶， 得肌肉醇 -O- 磷酸酯纯品， 上述官能团保护剂为 H2SO4、 HCl、 HNO3、 HBr、 H3PO4、 苯磺 酸中任意一种。 2. 根据权利要求 1 所述的肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法， 其特征在于反应的较佳条件 为 ： 常压下反应温度为 50 70， 反应时间为 3h 5h。 3. 根据权利要求 1 所述的肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法， 其特征在于重结晶用水量为 肌肉醇 -O- 磷酸酯粗。
5、品与水的重量比为 1 3 10。 权 利 要 求 书 CN 101671358 B 2 1/3 页 3 肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及肌肉醇衍生物的制备方法， 具体是一种肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方 法。 背景技术 0002 肌肉醇 -O- 磷酸酯化学名称是 ： 1-(2- 羟乙基 )-1- 甲基胍磷酸二氢酯， 分子式 C4H12N3O4P， 分子量为 197.13， CAS 登录号 6903-79-3。英文名 ： creatinol-O-phosphate， 1-( 2-Hydroxyethyl)-1-methylguanidine dihydrogen 。
6、phosphate。结构式如下 ： 0003 0004 肌肉醇 -O- 磷酸酯一般用于食品添加剂及营养强化剂。它能提高肌肉的能量储 存 ； 提高肌力和爆发力 ； 增大肌肉体积， 提高肌肉柔韧性， 避免肌肉损伤 ； 延缓肌肉疲劳。所 以肌肉醇 -O- 磷酸酯是一种有益于运动的营养物质。 0005 比 利 时 专 利 BE666891 和 期 刊 ：Arzneim.-Forsch./Drug.Res .29(II)， Nr.9a(1979)第1446-1449页， G.Ferrari and Casagande发表的 “Synthesis and Chemical Properties ofN-a。
7、nd O-Phosphorylated Derivatives of Creatinol” 文章公开了肌肉 醇 -O- 磷酸酯的两种合成方法， 一条路线是由 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐与 N- 甲基氨基乙醇 反应制得肌肉醇氢溴酸盐， 后者在过量的磷化物存在的情况下进行磷酰化反应得到肌肉醇 磷酸酯。所得肌肉醇磷酸酯粗品进一步用碳酸钡和氢氧化钡纯化， 收率接近 50。S- 乙基 异硫脲氢溴酸盐是由硫脲与溴乙烷反应制得的 (有机合成 第三集， 第 271 页。E.C. 霍 宁主编， 科学出版社， 1981 年出版 )。此合成方法的主要缺点是原料硫脲和溴乙烷的价格较 高 ； 制备肌肉醇氢溴酸盐时产生的乙。
8、硫醇毒性大、 对环境和操作人员身体危害较大 ； 在合 成肌肉醇 -O- 磷酸酯时使用过量 5.4 倍的三氯氧磷， 后处理时有大量的 HCl 气体放出， 对设 备腐蚀性强， 对操作环境污染严重， 分离、 纯化时溶剂丙酮用量较大， 步骤较繁杂。 0006 第二条路线是由肌肉醇磷酸盐在其熔点以上加热、 减压 (165 /5mmHg) 消去水转 位得到产品肌肉醇 -O- 磷酸酯。此步反应收率为 76。但肌肉醇磷酸盐的制备文献报道 ( 同上文献 Arzneim.-Forsch./Drug.Res.29(II)， Nr.9a(1979) ： 1446-1449) 需由肌肉醇氢 溴酸盐用等摩尔的氢氧化钠的乙。
9、醇溶液中和得到游离的肌肉醇， 再与磷酸反应得到肌肉醇 磷酸盐， 由于游离的肌肉醇在碱性环境中不稳定， 操作时必须小心谨慎， 同时， 此条合成路 线仍然避免不了使用价格较高和毒性较大的硫脲和溴乙烷。 发明内容 ： 0007 本发明为了解决肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备现有技术中成本高， 毒性大、 腐蚀性大 说 明 书 CN 101671358 B 3 2/3 页 4 的问题， 而提供一种成本低， 毒性小， 腐蚀小的肌肉醇 -O- 磷酸酯的制备方法。 0008 本发明采取如下的技术方案 ： 0009 肌肉醇 -O- 磷酸酯的合成步骤如下 ： 每摩尔肌肉醇硫酸盐与 2 2.5 摩尔官能 团保护剂在酮类。
10、反应介质中搅拌反应， 然后分多次加入 1 2.5 摩尔磷酰化剂， 常压下， 于 0 100反应 2h 8h， 获得肌肉醇 -O- 磷酸酯粗品 ； 用水进行重结晶得肌肉醇 -O- 磷酸 酯纯品。 0010 所述官能团保护剂为 H2SO4、 HCl、 HNO3、 HBr、 H3PO4、 苯磺酸中任意一种。 0011 上述酮类反应介质为丁酮或丙酮。 0012 所述磷酰化剂为 P2O5。 0013 本发明的反应较佳条件为 ： 常压下反应温度为 50 70， 反应时间 3h 5h。 0014 重结晶时的用水量为肌肉醇 -O- 磷酸酯粗品与水的重量比为 1 3 10。 0015 本发明使用肌肉醇硫酸盐为原。
11、料， 不用价格较高的 S- 乙基异硫脲氢溴酸盐， 因而 反应不产生毒性高的硫醇及盐酸， 对环境无污染， 保证设备和操作人员的安全 ； 本发明使用 P2O5为磷酰化剂， 反应活性高， 得到的产品收率高、 纯度好 ； 使用丁酮为反应溶剂， 比丙酮溶 剂沸点高， 挥发性小， 可成十倍的减少使用量， 本发明在反应结束后， 丁酮可回收循环使用。 因此后处理简单易行 ； 本发明整个反应过程在常压下进行， 反应条件温和， 操作简便易行， 省时并可节省能源。 所得产品收率高， 比现有技术提高515， 而且纯度高， 达99以上。 具体实施方式 0016 下面通过实施例对本发明作进一步的说明。 0017 本方法的。
12、化学反应式如下 ： 0018 说 明 书 CN 101671358 B 4 3/3 页 5 0019 实施例 1 0020 称取 20g(0.06mol) 肌肉醇硫酸盐， 加入到装有搅拌的 250mL 三口反应瓶内， 加入 150mL 丁酮， 室温下边搅拌边滴加 12.5g(0.125mol)98浓硫酸， 加完后搅拌反应 0.5h。升 温至 50 60， 分三批加入 9.2g(0.065mol)P2O5。加完 P2O5后继续在此温度反应 3h， 加 水 1.3mL， 反应 1h。抽滤， 滤饼用丁酮洗至无色， 干燥后得到肌肉醇 -O- 磷酸酯粗品。收率 65 80。 0021 称取 5g 粗品，。
13、 加 40mL 水， 在 60全部溶解。冷却至室温结晶 3h， 抽滤、 干躁后得 纯品， 含量 99.05。 0022 实施例 2 0023 称取 100g(0.30mol) 肌肉醇硫酸盐， 加入到装有搅拌的 2000mL 三口反应瓶内， 加 入 750mL 丁酮， 室温下边搅拌边滴加 43g(0.35mol)30盐酸， 加完后搅拌反应 0.5h。升温 至 55 65， 分三批加入 85.2g(0.6mol)P2O5。加完 P2O5后继续在此温度反应 5h， 加水 7mL， 反应 1h。抽滤， 滤饼用丁酮洗至无色， 干燥后得到肌肉醇 -O- 磷酸酯粗品。收率 67 82。 0024 称取 5g 粗品， 加 25mL 水， 在 60全部溶解。冷却至室温结晶 3h， 抽滤， 干躁后得 纯品， 含量 99.34。 说 明 书 CN 101671358 B 5 。