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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610349282.5 (22)申请日 2016.05.24 (71)申请人 杰达维 （上海） 医药科技发展有限公 司 地址 201108 上海市闵行区澄建路351号5 号楼 (72)发明人 唐艳林陈可师 (74)专利代理机构 上海光华专利事务所 31219 代理人 高燕许亦琳 (51)Int.Cl. C07D 239/26(2006.01) C07D 403/06(2006.01) (54)发明名称 一种嘧啶衍生物的制备方法 (57)摘要 本发明提供一种嘧啶衍生物的制备方。
2、法， 具 体为一种合成结构式如式H所示的化合物的方 法， 所述的化合物为(4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺 盐酸盐。 新的化合物可以用于治疗糖尿病、 脱发 症各种慢性疾病的新药研发筛选上， 这种化合物 的合成方法还具有操作简单、 高效， 原料成本低 优点， 这种合成路线具有工艺简单方便、 适合工 厂放大生产的优点。 权利要求书2页 说明书5页 附图2页 CN 105906569 A 2016.08.31 CN 105906569 A 1.一种合成结构式如式H所示的化合物的方法， 所述的化合物为(4-三氟甲基嘧啶)-5- 甲胺盐酸盐， 式H如下所示： 所述方法包括如下步骤： 1)3-2-(1， 3-。
3、二酮异吲哚啉)丙醛和二乙胺反应获得2-3-(二乙基氨基)烯丙基异 吲哚啉-1， 3-二酮； 2)2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮与三氟甲磺酸酐反应获得2-(2- (二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮； 3)2-(2-(二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮与醋酸甲 脒反应生成2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮； 4)2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮与水合肼反应获得4-三氟甲基嘧 啶)-5-甲胺； 5)4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺在甲基叔丁基醚通入氯化氢获。
4、得(4-三氟甲基嘧啶)-5-甲 胺盐酸盐。 2.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤1)中还含有有机溶剂， 所述有机溶剂为二 氯甲烷。 3.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤1)中是将3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛 在惰性气体保护下以及不高于10下滴加完成的。 4.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤2)中， 反应为在惰性气体保护以及不超过 10的条件下进行。 5.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤3)中， 步骤3)反应中先加热使得低沸点液 体分出， 然后加热到反应温度100160。 6.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤4)反应在回流条件下进行。 。
5、7.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 步骤4)中还包括有机溶剂， 所述有机溶剂为甲 醇。 8.如权利要求1所述方法， 其特征在于： 所述3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛为邻苯二 甲酰亚胺和丙烯醛在苄基三甲基氢氧化铵的催化作用下反应生成。 9.一种中间体化合物， 其特征在于， 所述中间体化合物为2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲 基异吲哚啉-1， 3-二酮， 所述化合物的结构式式F为： 权利要求书 1/2 页 2 CN 105906569 A 2 10.一种如权利要求9所述中间体化合物的用途， 为将其作为合成(4-三氟甲基嘧啶)- 5-甲胺盐酸盐的药物中间体。 权利要求书 2/2 页 3 。
6、CN 105906569 A 3 一种嘧啶衍生物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种嘧啶类杂环化合物的制备方法， 具体涉及一种新的嘧啶化合物的 新的制备方法。 背景技术 0002 嘧啶是一类非常重要的杂环化合物， 广泛应用于医药和农药领域， 大量研究表明 该类化合物具有较好的生物活性， 在杀虫、 杀菌、 除草、 抗病毒、 抗癌等方面具有重要的应 用。 由于嘧啶化合物具有高效、 低毒、 作用方式独特等优点； 因此其分子设计、 合成与生物活 性研究仍然是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。 0003 嘧啶类化合物是指分子结构中含有两个氮原子的六元杂环化合物， 与哒嗪、 吡嗪 互为同分异。
7、构体。 由于分子结构中存在共轭双键而具有特别的紫外光谱。 易溶于水， 其碱性 比吡啶弱， 很难发生亲电取代反应， 只有在5-位可以发生溴化反应， 不能发生硝化和磺化反 应， 但较易发生亲核取代， 嘧啶的衍生物广泛存在于自然界， 如磺胺嘧啶、 巴比妥、 维生素B1 等。 在核酸中， 有3种重要的嘧啶类碱基， 它们是尿嘧啶、 胸腺嘧啶、 胞嘧啶， 在DNA中主要含 胞嘧啶和胸腺嘧啶， 在RNA中主要含胞嘧啶和尿嘧啶， 在一些核酸中还含有少量嘧啶类修饰 碱基。 许多药物， 例如磺胺嘧啶、 甲氧苄胺嘧啶、 6-巯基嘌呤中均含有嘧啶环。 发明内容 0004 鉴于以上所述现有技术的缺点， 本发明的目的在于。
8、提供一种嘧啶衍生物的制备方 法。 0005 为实现上述目的及其他相关目的， 本发明是通过包括如下记载的技术方案实现 的： 0006 一种合成结构式如式H所示的化合物的方法， 所述的化合物为(4-三氟甲基嘧啶)- 5-甲胺盐酸盐， 式H如下所示： 0007 0008 所述方法包括如下步骤： 0009 1)3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛和二乙胺反应获得2-3-(二乙基氨基)烯丙 基异吲哚啉-1， 3-二酮； 0010 2)2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮与三氟甲磺酸酐反应获得2- (2-(二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮； 00。
9、11 3)2-(2-(二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮与醋 酸甲脒反应生成2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮； 说明书 1/5 页 4 CN 105906569 A 4 0012 4)2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮与水合肼反应获得4-三氟甲 基嘧啶)-5-甲胺； 0013 5)4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺在甲基叔丁基醚通入氯化氢获得(4-三氟甲基嘧啶)- 5-甲胺盐酸盐。 0014 优选地， 步骤1)中还含有有机溶剂， 所述有机溶剂为二氯甲烷。 0015 优选地， 步骤1)中还含有碳酸钾。 所述碳酸钾用于。
10、调节反应体系的pH值。 0016 优选地， 步骤1)中， 3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛和二乙胺的摩尔比为1:1.1。 0017 优选地， 步骤1)中是将3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛在惰性气体保护下以及不 高于10下滴加完成的。 更优选地， 所述3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛溶解在DCM中。 优 选地， 步骤1)中， 反应温度为030。 优选地， 步骤1)中反应温度为室温。 0018 优选地， 步骤1)反应结束后进行后处理， 后处理包括过滤， 滤液浓缩干获得2-3- (二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮粗品。 由于此步骤获得的2-3-(二乙基氨基)烯 丙基异吲。
11、哚啉-1， 3-二酮为不稳定中间体， 需要在-10以下保存。 例如采用-20下保存。 0019 优选地， 步骤2)中， 反应体系中还采用溶剂。 更优选地， 所述溶剂为二氯甲烷。 优选 地， 上述反应为在惰性气体保护以及不超过10的条件下加入2-3-(二乙基氨基)烯丙基 异吲哚啉-1， 3-二酮。 优选地， 步骤2)中， 2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮与 三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1。 优选地， 反应先在5以下进行， 然后在室温下进行。 0020 优选地， 当步骤2)中反应结束后， 将体系降温， 加入DMF和K2CO3至固体溶解， 然后再 加入DMF和醋酸甲脒进行反应。 优。
12、选地， 步骤3)中， 2-(2-(二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三 氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮与醋酸甲脒的摩尔比为1:(1.5-2)。 步骤3)中反应温度先 为6070， 再为130150。 步骤3)中反应结束后加入水， 过滤获得固体并洗涤干燥即获 得2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮。 0021 优选地， 步骤4)中还包括有机溶剂。 优选地， 所述有机溶剂为甲醇。 优选地， 步骤4) 反应在回流条件下进行。 优选地， 步骤4)中， 2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3- 二酮与水合肼的摩尔比为1:(11.5)。 优选地， 步骤4)中水合肼在。
13、氮气保护下加入。 优选 地， 步骤4)中反应温度为6070。 例如为68。 优选地， 步骤4)反应结束后对反应产物进 行后处理， 后处理的步骤包括过滤获得滤液， 滤液浓缩干得到粗品， 对粗品蒸馏获得4-三氟 甲基嘧啶)-5-甲胺。 0022 优选地， 步骤5)中， 反应结束后有固体析出， 过滤出固体并用MTBE洗涤得到(4-三 氟甲基嘧啶)-5-甲胺盐酸盐。 0023 本发明还公开了所述3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛的制备方法， 为邻苯二甲酰 亚胺和丙烯醛在苄基三甲基氢氧化铵的催化作用下反应生成。 0024 优选地， 上述方法中， 邻苯二甲酰亚胺与丙烯醛的摩尔比为1:1.2。 0025。
14、 优选地， 催化剂为苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液。 0026 优选地， 上述反应体系中含有有机溶剂。 更优选地， 所述有机溶剂为乙酸乙酯。 优 选地， 反应的温度为5080。 更优选地， 反应结束后对反应产物进行后处理， 后处理的步 骤加入正己烷， 过滤获得固体， 固体洗涤烘干即得3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛。 0027 本发明还公开了一种中间体化合物， 所述中间体化合物为2-5-(4-三氟甲基嘧 啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮， 所述化合物的结构式式F为： 说明书 2/5 页 5 CN 105906569 A 5 0028 0029 本发明还公开了一种如上述所述中间体化合物的用途。
15、， 为将其作为合成(4-三氟 甲基嘧啶)-5-甲胺盐酸盐的药物中间体。 0030 本发明中上述所述化合物的有益效果为： 是一种医药中间体的新的合成方法及一 种新的中间体化合物， 为新药研发筛选所用。 带有本发明所述结构化合物及类似结构化合 物的新药对蛋白激发霉有不同的抑制作用， 并对不同蛋白激发霉的抑制效果具有很强的选 择性。 在治疗慢性疾病(WO2015095679)如： 类风湿性关节炎、 银屑病的新药开发中类似结构 化合物作为新药片段修饰已经得到广泛应用。 如下式所示： 0031 0032 新的化合物可以用于治疗治疗糖尿病、 脱发症等各种慢性疾病的新药研发筛选 上， 这种化合物的合成方法还。
16、具有操作简单、 高效， 原料成本低优点， 这种合成路线具有工 艺简单方便、 适合工厂放大生产的优点。 附图说明 0033 图1为结构如式D所示的化合物的合成路线示意图。 0034 图2为结构如式E所示的化合物的合成路线示意图。 0035 图3为结构如式F所示的化合物的合成路线示意图。 0036 图4为结构如式G所示的化合物的合成路线示意图。 0037 图5为结构如式H所示的化合物的合成路线示意图。 0038 其中， 图15中： 0039 A为丙烯醛； 0040 B为邻苯二甲酰亚胺； 0041 C为3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛； 0042 D为2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1，。
17、 3-二酮； 0043 E为2-(2-(二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮； 0044 F为2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮； 0045 G为4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺； 0046 H为(4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺盐酸盐。 具体实施方式 0047 在进一步描述本发明具体实施方式之前， 应理解， 本发明的保护范围不局限于下 说明书 3/5 页 6 CN 105906569 A 6 述特定的具体实施方案； 还应当理解， 本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体 实施方案， 而不是为了限制本发明的保护范围。 下列实施例中未注明具。
18、体条件的试验方法， 通常按照常规条件， 或者按照各制造商所建议的条件。 0048 当实施例给出数值范围时， 应理解， 除非本发明另有说明， 每个数值范围的两个端 点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。 除非另外定义， 本发明中使用的所有技术和 科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。 除实施例中使用的具体方法、 设备、 材料外， 根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载， 还可以使用与本 发明实施例中所述的方法、 设备、 材料相似或等同的现有技术的任何方法、 设备和材料来实 现本发明。 0049 实施例1 0050 本实施例为3-2-(1， 3-二酮异吲哚啉)丙醛的合成。
19、。 具体为： 0051 5L反应瓶中加入1.5L乙酸乙酯， 原料邻苯二甲酰亚胺(441.4g， 3.0mol,1.0eq)， 机 械搅拌， 然后加入原料丙烯醛(240.6mL， 3.6mol,1.2eq),30分钟内将体系加热到65， 加入 40wt.BnNMe3OH的MeOH溶液(2.0mL， 0.0015eq.)， 体系在65-70反应25分钟， 再加入 40wt.BnNMe3OH的MeOH溶液(2.0mL， 0.0015eq.)， 然后在65-70反应35分钟， TLC(1: 1EtOAc/Hexane)显示没有原料B2。 趁热加入1L正己烷， 稍冷后再加入2L正己烷， 室温搅拌过 夜，。
20、 过滤得到白色固体， 用MTBE(3600mL)洗涤， 烘干得到573.8g3-2-(1， 3-二酮异吲哚 啉)丙醛， 收率： 94。 0052 实施例2 0053 本实施例为2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮的合成。 具体为： 0054 3L反应瓶中加入二氯甲烷800mL， Et2NH(175 .5mL， 1 .68mol ,2.1eq)， K2CO3 (121.6g， 0.88mol,1.1eq)， 机械搅拌， 氮气保护， 冷却到0， 25分钟内滴加3-2-(1， 3-二酮 异吲哚啉)丙醛(162.55g， 0.80mol,1.0eq)溶解在800mLDCM中的溶液， 滴。
21、完后0搅拌5分 钟， 然后在室温搅拌3小时。 浓缩掉部分溶剂后过滤， 滤液再浓缩干得到199.93g粗品D2， 粗 品收率： 97。 (得到的中间体不稳定， 需-20保存)。 0055 实施例3 0056 本实施例为2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮的合成。 具体为： 0057 2L反应瓶中， 加入50mLDCM， 粗品2-3-(二乙基氨基)烯丙基异吲哚啉-1， 3-二酮 (90.41g， 0.35mol,1.0eq)， 启动机械搅拌， 氮气保护下冷却到0， 8分钟内滴加(CF3CO)2O (49.8mLof， 0.35mol,1.0eq)， 滴完后0反应45分钟， 然后。
22、室温反应75分钟。 得到2-(2- (二乙胺基)甲基烯基)-4,4,4-三氟-3-氧丁基)异吲哚啉-1,3-二酮的溶液。 0058 再将体系降温到0， 加入干燥的DMF(350mL)， K2CO3(24.19g， 0.175mol,0.5eq)， 有气体冒出， 搅拌5分钟左右直到气体减少以及大部分固体溶解， 再加入DMF(350Ml)， 醋酸 甲脒(72.88g0.70mol,2.0eq)。 加热到75有低沸点液体分出， 慢慢加热到140， 直到没 有低沸点液体蒸出来。 然后在140反应4小时， 冷却到室温， 倒入2.8L水中， 搅拌5分钟， 过 滤， 固体用水(3100mL)洗涤， 干燥得到。
23、59.36g黑色产品2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异 吲哚啉-1， 3-二酮， 2步收率55。 0059 实施例4 0060 本实施例为(4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺盐酸盐的合成。 具体为： 说明书 4/5 页 7 CN 105906569 A 7 0061 2L反应瓶中加入甲醇(930mL)， 2-5-(4-三氟甲基嘧啶)甲基异吲哚啉-1， 3-二酮 (86.02g， 0.28mol,1.0eq)， 机械搅拌， 2分钟内滴加N2H4-H2O(14.33mL， 0.294mol, 1.05eq)， 氮气保护。 慢慢升温至68， 反应过夜至反应完全。 冷却到室温， 过滤后甲醇(3 20mL)洗。
24、涤滤饼， 滤液浓缩干后得到粗品， 加入20mL1:1的MeOH/DCM过滤， 然后用120mLDCM 洗涤滤饼， 滤液浓缩干得到粗品54.5g， 蒸馏得到产品37.93g纯品4-三氟甲基嘧啶)-5-甲 胺。 (7273C,1torr)， 收率： 76。 0062 2L反应瓶中， 加入900mLMTBE， 4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺(48.56g， 0.274mol)， 磁 力搅拌， 室温下通入盐酸气体， 搅拌3小时， 白色固体析出， 过滤后用MTBE(3100mL)洗涤， 得到产品4-三氟甲基嘧啶)-5-甲胺盐酸盐66.0g， 以2个盐酸盐计算收率： 95。 0063 此外应理解， 本发明中。
25、提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后 还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤， 除非另 有说明； 还应理解， 本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在 所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之 间还可以插入其他设备/装置， 除非另有说明。 而且， 除非另有说明， 各方法步骤的编号仅为 鉴别各方法步骤的便利工具， 而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范 围， 其相对关系的改变或调整， 在无实质变更技术内容的情况下， 当亦视为本发明可实施的 范畴。 0064 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效， 而非用于限制本发明。 任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下， 对上述实施例进行修饰或改变。 因 此， 举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变， 仍应由本发明的权利要求所涵盖。 说明书 5/5 页 8 CN 105906569 A 8 图1 图2 图3 图4 说明书附图 1/2 页 9 CN 105906569 A 9 图5 说明书附图 2/2 页 10 CN 105906569 A 10 。