技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种鲁拉西酮中间体以及鲁拉西酮的 制备方法。
背景技术
鲁拉西酮(Lurasidone)是日本住友制药公司(Dainipon Sumitomo Pharma Co.，Ltd.)开发的。鲁拉西酮是一种具有双重作用的抗精神病药，其对5-HT2受 体和多巴胺D2受体均有高亲和力，对精神病人的阳性和阴性症状均有显著疗 效。欧洲专利EP464864报道了鲁拉西酮的制备方法：将式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ) 化合物碳酸钠加入乙腈中回流反应23小时，趁热过滤，冷却过滤得到式(Ⅱ) 化合物。然后将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物，碳酸钾和二苯并-18-冠醚-6 加入二甲苯中回流16小时，柱层析分离得到鲁拉西酮消旋体，然后用酒石酸对 映体拆分得到鲁拉西酮。
该专利方法存在两个缺陷：
1、反应时间长，制备式(Ⅱ)化合物需23小时，制备式(Ⅰ)-消旋体需16 小时。
2、后处理麻烦，需采用柱层析分离成品，成本较高，难以转化工业化生产。
考虑到鲁拉西酮的药用价值及良好的市场前景，能够以一种有效、简便的可 工业化生产的方法合成是很重要的。
发明内容
本发明提供了一种鲁拉西酮中间体式(Ⅱ)化合物的制备方法，该方法是 将式(Ⅴ)化合物和式(Ⅳ)化合物在缚酸剂和相转移催化剂存在的条件下加 入到溶媒中，加热回流分水，得到式(Ⅱ)化合物。
所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。我们采用不同粒径的碳 酸钾进行反应比较，发现当碳酸钾平均粒径小于200微米时，收率较高，而且 比较稳定，大于200微米时收率明显降低。具体数据见下表：
碳酸钾平均粒径 式(Ⅱ)化合物收率 式(Ⅱ)化合物熔点 350 40％ 220～225℃ 245 55％ 222～226℃ 220 65％ 223～227℃ 198 75％ 228～230℃ 165 76％ 228.5～230.5℃ 74 78％ 228～229℃
所用相转移催化剂为四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵。
所用溶媒为苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯。
反应终点用TLC板层跟踪，约12小时原料点基本消失。
本发明还提供了一种鲁拉西酮式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法是将式 (Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物在在缚酸剂存在的条件下加入溶媒中回流分水 反应得到式(Ⅰ)-消旋体，然后用酒石酸对映体拆分得式(Ⅰ)化合物。
所用缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
所用的碳酸钾或碳酸钠的平均粒径小于200微米。我们采用不同粒径的碳 酸钾进行反应比较，发现当碳酸钾平均粒径小于200微米时，收率较高，而且 比较稳定，大于200微米时收率明显降低。具体数据见下表：
碳酸钾平均粒径 式(Ⅰ)-消旋体收率 式(Ⅰ)-消旋体熔点 350 70％ 215～217℃ 245 75％ 216～218℃ 220 80％ 218～220℃ 198 91％ 225～227℃ 165 92％ 226～228℃ 74 92.5％ 225.5～228℃
所用溶媒为苯，甲苯或二甲苯，优选甲苯。
反应终点用TLC板层跟踪，约4小时原料点基本消失。后处理无需柱层析 分离。
本发明提供的鲁拉西酮中间体以及鲁拉西酮的制备方法，反应时间短，后 处理简单，革除了柱层析，成本较低，适合工业化生产。
附图说明
图1式(Ⅴ)化合物的核磁图谱
图2式(Ⅱ)化合物的核磁图谱
图3式(Ⅰ)-消旋体的核磁图谱
图4式(Ⅰ)化合物的核磁图谱
具体实施方式
实施例中起始原料式(Ⅴ)化合物是按照欧洲专利EP464864制备得到(核 磁图谱见图1)，其余所有试剂及原料均市售可得。
实施例1：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒 径198微米)10g和四丁基溴化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中， 加热回流分水，12小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤， 滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物26g，收率75％，熔点228～230℃。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)， 3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例2：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钠(研磨过筛，平均粒 径198微米)8g和四丁基溴化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中， 加热回流分水，11小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤， 滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物25.8g，收率74％，熔点228～230℃。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)， 3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例3：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒 径165微米)10g和四丁基硫酸氢铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶 中，加热回流分水，10小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过 滤，滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物26.4g，收率76％，熔点228.5～ 230.5℃。1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)， 3.36(2H，t)，3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图 2)。
实施例4：
将式(Ⅴ)化合物27g，式(Ⅳ)化合物18g，碳酸钾(研磨过筛，平均粒 径74微米)10g和四丁基氯化铵1g和甲苯300ml加入装有分水器的反应瓶中， 加热回流分水，10小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，趁热过滤， 滤液蒸干，乙腈重结晶得式(Ⅱ)化合物27g，收率78％，熔点228～229℃。 1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.31(4H，m)，1.82-2.22(8H，m)，2.72(3H，s)，3.36(2H，t)， 3.88-4.08(10H，m)，7.37(1H，t)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.94(1H，d)(见图2)。
实施例5：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均 粒径198微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4 小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲 苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤 干燥得式(I)-消旋体23.8g，收率91％，熔点225～227℃。1H-NMR(CDCl3)δ： 1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31 (4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例6：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钠(研磨过筛，平均 粒径198微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4 小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲 苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤 干燥得式(Ⅰ)-消旋体24g，收率91.8％，熔点225～227℃。1H-NMR(CDCl3)δ： 1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31 (4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例7：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均 粒径165微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4 小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲 苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤 干燥得式(Ⅰ)-消旋体24.1g，收率92％，熔点226～228℃。1H-NMR(CDCl3)δ： 1.25-1.8616H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)，4.06-4.31 (4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例8：
将式(Ⅱ)化合物21g和式(Ⅲ)化合物10.6g，碳酸钾(研磨过筛，平均 粒径74微米)9g和甲苯200ml加入装有分水器的反应瓶中，加热回流分水，4 小时后，TLC点板，原料基本消失。停止反应，冷却，加水，分出甲苯层。甲 苯层干燥蒸干得油，加入丙酮溶解，滴加盐酸-乙酸乙酯成盐，固体析出，过滤 干燥得式(Ⅰ)-消旋体24.2g，收率92.5％，熔点225.5～228℃。1H-NMR(CDCl3) δ：1.25-1.86(16H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.60-3.16(7H，m)，3.41-3.56(5H，m)， 4.06-4.31(4H，m)，7.34-7.49(2H，m)，7.79-7.82(2H，m)(见图3)。
实施例9
取实施例5得到的式(Ⅰ)-消旋体20g按照欧洲专利EP464864方法，采 用酒石酸对映体进行拆分得式(Ⅰ)化合物即鲁拉西酮4.5g。熔点267～269℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.78(16H，m)，2.27-2.30(1H，d)，2.60-3.20(7H，m)， 3.40-3.48(1H，m)，3.50-3.55(4H，m)，4.00-4.35(4H，m)，7.33-7.48(2H，m)， 7.78-7.81(2H，m)(见图4)。
实施例10
取实施例8得到的式(Ⅰ)-消旋体20g按照欧洲专利EP464864方法，采 用酒石酸对映体进行拆分得式(Ⅰ)化合物即鲁拉西酮4.5g。熔点267～269℃ 1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.78(16H，m)，2.27-2.30(1H，d)，2.60-3.20(7H，m)， 3.40-3.48(1H，m)，3.50-3.55(4H，m)，4.00-4.35(4H，m)，7.33-7.48(2H，m)， 7.78-7.81(2H，m)(见图4)。