技术领域
本发明涉及一种制备可用于生产NEP抑制剂或其前药的中间体的新方法，特别是包含β-氨基-γ-联苯基-α-羟基骨架的NEP 抑制剂。此外，本发明还涉及AHU-377、LCZ-696的制备方法。
背景技术
LCZ696是一个双重作用的复合物，是连接的前药，在体内酶的作用下代谢为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377发挥作用。这两个药物通过非共价分子间键而相互作用，这些相互作用导致超分子络合物中存在的成分相互结合，该结合使得该络合物不同于这些成分的物理混合物。
LCZ-696结构如下式所示：
。
缬沙坦结构如下式所示：
。
AHU-377结构如下式所示：
。
缬沙坦选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。
脑啡肽酶抑制剂AHU-377为含锌的金属蛋白酶，能够裂解各种疏水残基的氨基端上的肽底物，该底物包括心房利钠肽（ANP）等，ANP为强有力的血管舒张药和促尿钠排泄药。因此脑啡肽酶抑制剂能够升高体内ANP的血浆水平，进而导致促尿钠排泄和利尿作用。
LCZ-696由诺华公司研发，适应症为抗慢性心力衰竭和抗高血压。原研公司申请了一系列的AHU-377、LCZ-696及其中间体的制备方法。
WO2014/032627公开了以下合成路线：
其中X为卤素、烷氧基。
发明内容
本发明的目的是提供一种如本文所述的，制备AHU377、LCZ-696及其中间体的替代方法。开发可用于合成医药产品的中间体的替代路径提供了寻找方法的手段，这些方法从经济学角度、从技术角度等来看具有优势，尤其对于大规模生产而言。
根据本发明，本文所述的制备方法如下：
方案1：
其中，R1为 ，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS。
将化合物（b）与化合物（c）进行反应，生成化合物（d）。
方案2：
其中，R1为 ，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS。
将化合物（d）与琥珀酰亚胺、三苯基磷进行反应，生成化合物（e）。
方案3：
其中，R1为，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS，
当R1为硅烷类保护基时，R3为氢，当R1为时，R3= R1。
将化合物（e）与盐酸反应，生成化合物（f）
方案4：
其中，R1为，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS，
当R1为硅烷类保护基时，R3为氢，当R1为时，R3= R1。
将化合物（f）与二碳酸二叔丁酯反应，生成化合物（g）。
方案5：
其中，R1为，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS，
当R1为硅烷类保护基时，R3为氢，当R1为时，R3= R1。
化合物（g）脱保护生成化合物（h）。
方案6：
其中所述氧化法为PCC氧化法或Swern氧化法。
将化合物（h）氧化为中间体（i）后，和乙氧甲酰亚乙酰基三苯基膦反应，生成化合物（j）
方案7：
将方案1-6应用于制备AHU-377，路线如下：
，
（1）、化合物（b）与环氧烷类化合物（c）反应，生成化合物（d）；
（2）、化合物（d）与琥珀酰亚胺和三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯反应，生成化合物（e）；
（3）、化合物（e）与盐酸反应生成化合物（f）；
（4）、化合物（f）与二碳酸二叔丁酯反应生成化合物（g）；
（5）、化合物（g）脱保护生成化合物（h）；
（6）、化合物（h）经氧化生成中间体化合物（i），化合物（i）再与乙氧甲酰亚乙酰基三苯基膦反应生成化合物（j），所述氧化是采用PCC氧化法或Swern氧化法；
（7）、化合物（j）水解生成化合物（k）；
（8）、化合物（k）经氢化生成化合物（l）；
（9）、化合物（l）与乙醇和氯化亚砜反应，在生成酯的同时脱掉Boc得到化合物（m）；
（10）、化合物（m）与琥珀酸酐反应生成化合物AHU-377；
其中，R1为，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS，
当R1为硅烷类保护基时，R3为氢，当R1为时，R3= R1。
方案8：
将方案1-7应用于制备LCZ-696，路线如下：
其中，R1为，R2为H、吸电子基、给电子基，或R1为硅烷类保护基；优选R1为，R2为H、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，或R1为硅烷类保护基；更优选R1为苄基、对氯苄基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基或TBDMS，
当R1为硅烷类保护基时，R3为氢，当R1为时，R3= R1。
本发明所述方法和WO2014/032627公开的方法不同之处在于，生成 (R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐（即化合物h）的方法不同。本发明通过改变羟基保护基，从而提高了产率，使得该方法更有利于大规模生产。
WO2014/032627所公开的生成(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的方法如下：
通过上述方法，所得到的化合物h的总收率为70.16%，本发明通过改变羟基保护基，从而提高了化合物h的总收率，达到了75.27%-80.30%，尤其当羟基保护基为苄氧基时，总收率为79.06%，而羟基保护基为硅烷基时，产率更达到80.30%。通过采用本发明所使用的方法，产率被提高5.11%-10.14%，这对大规模生产LCZ-696具有重大意义，通过提高产率从而降低了生产成品，使得本发明方法更适合于大规模生产。
WO2014/032627氧化(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐（即化合物h）所使用的方法为TEMPO氧化法，即使用tempo试剂（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）和次氯酸钠进行氧化，次氯酸钠不稳定，容易变质，氧化力降低，质量无法控制，直接影响反应进展，给大规模生产带来不便。
本发明研究人员发现，使用PCC氧化法和Swern氧化法效果更好。PCC氧化剂可在室温进行反应，且试剂较为稳定；Swern氧化法产率高，成本低廉，两种氧化方法均适合工业化生产。
具体实施例
实施例1
(S)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-苄氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下，加入100 mL无水THF和5.5g镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50g对溴联苯的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加42.4 g（s）苄氧甲基环氧烷c溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340 mL 10℃的4M盐酸中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mL x2水洗涤，在55-60℃下真空干燥，得纯品65.23g 化合物d，收率为95.51%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-苄氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入58.8 g原料d，溶于530 mL 甲苯，降温至0-5℃，加入53.3 g 三苯基膦和19.1g 琥珀酰亚胺，在此温度下搅拌20分钟后，滴加36.8 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，控温在0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，反应完毕后，减压旋干溶剂，得粗品e，直接进行下一步反应。
(R)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-苄氧基-2-丙胺盐酸盐的制备
1L反应瓶中加入200 mL 水和上一步骤所得原料e，加热至65-70℃，缓慢加入70 mL 浓盐酸，慢慢加热至回流，反应12小时后加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节pH=7-8，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节pH>10，加入200 mL 甲苯回流，冷却至70-80℃后分液，合并有机相，加热至70℃，维持温度50-55℃，加入15 mL HCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品57.80g化合物 f，收率为88.45%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-苄氧基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
500 mL三口瓶中加入150 mL 水、150 mL乙醇、40 g 原料f和10 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加27g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保温此温度，TLC监控，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品45.28g化合物g，收率为95.95%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
氢化釜中加入40 g 原料g、650 mL乙醇，4.5 g 10% Pd/C催化剂，氮气脱气10min，通入氢气反应8小时后，过滤除去Pd/C，浓缩，得产物30.6g化合物h，收率为97.54%。
实施例2
(S)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-氯苄基)氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下，加入100 mL无水THF和5.5g镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50g对溴联苯的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加51.33g（s）对氯苄氧甲基环氧烷c溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340 mL 10℃的4M盐酸中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mLx2水洗涤，在55-60℃下真空干燥，得纯品71.29g化合物d，收率为94.20%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-氯苄基)氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入65.16g原料d、530 mL 甲苯，降温至0-5℃，加入53.3 g 三苯基膦和19.1g 琥珀酰亚胺，搅拌20分钟后，滴加36.8 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，控温在0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，反应完毕后，浓缩，得粗品e，直接进行下一步反应。
(R)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-氯苄基]氧基)-2-丙胺盐酸盐的制备
1L反应瓶中加入200 mL 水和上一步骤所得原料e，加热至65-70℃，缓慢加入70 mL 浓盐酸，慢慢加热至回流，反应12小时后加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节pH=7-8，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节PH>10，加入200 mL 甲苯回流，冷却至70-80℃后分液，合并有机相，加热至70℃，冷却至50-55℃，加入15 mL HCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品56.87g化合物f，收率为87.01%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-氯苄基]氧基)-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
500 mL三口瓶中加入150 mL 水、150 mL乙醇、44.32g 原料f和10 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加27.26g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保温此温度，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品49.53g化合物g，收率为96.03%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
氢化釜中加入44.32g 原料g、650 mL乙醇、4.55 g 10% Pd/C催化剂，氮气脱气10min后，通入氢气反应8小时后，过滤除去Pd/C，浓缩，得产物30.82g化合物h，收率为96.00%。
实施例3
(S)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-硝基苄基)氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下，加入100 mL无水THF和5.5g镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50 g对溴联苯a的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08 g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加53.8g（s）对硝基苄氧甲基环氧烷c溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340mL 10℃的4M盐酸中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mLx2水洗，55-60℃下真空干燥，得纯品73.23g 化合物d，收率为93.95%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-硝基苄基)氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入61g原料d和485 mL甲苯，降温至0-5℃，加入48.7 g、三苯基膦17.4 g、琥珀酰亚胺，在此温度下搅拌20分钟后，滴加33.6g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，滴加时控温0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，TLC监控，反应完毕后，减压旋干溶剂，得粗品 e，直接进行下一步反应。
(R)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-硝基苄基]氧基)-2-丙胺盐酸盐的制备
反应1L反应瓶中加入200 mL水和上一步骤所得原料e，加热至65-70℃，缓慢加入65 mL浓盐酸，加热至回流，反应12小时后加入200 mL甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节pH=7-8，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节pH>10，加入200mL甲苯回流，冷却至70-80℃后分液，合并有机相，加热至70℃，冷却至50-55℃，加入14mLHCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品57.86g化合物f，收率为86.43%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-硝基苄基]氧基)-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
500 mL三口瓶中加入150 mL水、150 mL乙醇、41.6 g 原料f、9.2 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加24.9 g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保温此温度，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品46.54g 化合物g，收率为96.48%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
氢化釜中加入41.2 g原料g、600mL乙醇，4.2g10% Pd/C，氮气置换，氢气置换，反应8小时后，过滤除去Pd/C，旋干溶剂，得产物28.02g 化合物h，收率为96.08%。
实施例4
(S)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-甲基苄基)氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下，加入100 mL无水THF和5.5g镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50g对溴联苯的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加46.02g（s）对甲基苄氧甲基环氧乙烷c溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340 mL 10℃的4M盐酸中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mLx2水洗涤，在55-60℃下真空干燥，得纯品68.10g化合物d，收率为95.50%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-甲基苄基)氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入61.39 g原料d、530 mL 甲苯，降温至0-5℃，加入53.3 g 三苯基膦和19.1g 琥珀酰亚胺，在此温度下搅拌20分钟后，滴加36.8 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，控温在0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，减压旋干溶剂，得粗品e，直接进行下一步反应。
(R)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-甲基苄基]氧基)-2-丙胺盐酸盐的制备
1L反应瓶中加入200 mL 水和上一步骤所得原料e，加热至65-70℃，缓慢加入70 mL 浓盐酸，慢慢加热至回流，反应12小时后加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节PH=7-8，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节PH>10，加入200 mL 甲苯回流，冷却至70-80℃后分液，合并有机相，加热至70℃，冷却至50-55℃，加入15 mL HCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品58.43g化合物f，收率为86.00%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-甲基苄基]氧基)-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
500 mL三口瓶中加入150 mL 水、150 mL乙醇、41.76 g 原料f和10 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加27g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保温此温度，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品47.15g化合物g，收率为96.24%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
氢化釜中加入41.76g 原料g、650 mL乙醇、4.5 g 10% Pd/C催化剂，氮气脱气10min后，通入氢气反应8小时后，过滤除去Pd/C，浓缩，得产物30.54g 化合物h，收率为96.40%。
实施例5
(S)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下加入100 mL无水THF、5.5 g 镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50 g 对溴联苯的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08 g碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加50.2 g（s）对甲氧基苄氧甲基环氧烷溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340 mL10℃的4M盐酸中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mLx2，在55-60℃下真空干燥，得纯品71.45g 化合物d，收率为95.60%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入59 g 原料d、485 mL 甲苯，降温至0-5℃，加入48.7 g 三苯基膦、17.4 g 琥珀酰亚胺，在此温度下搅拌20分钟后，滴加33.6 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，控温在0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，反应完毕后，减压旋干溶剂，得粗品e，直接进行下一步反应。
(R)-1-( [1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-甲氧基苄基]氧基)-2-丙胺盐酸盐的制备
反应1L反应瓶中加入200 mL水，上一步骤所得原料e，加热至65-70℃，缓慢加入65 mL浓盐酸，慢慢加热至回流，反应12小时后加入200 mL甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节PH=7-8，加入200 mL甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节pH>10，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，合并有机相，加热至70℃，冷却至50-55℃，加入14 mL HCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品57.14 g化合物f，收率为87.90%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-([4-甲氧基苄基]氧基)-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
500 mL三口瓶中加入150 mL 水、150 mL乙醇、41.76 g 原料f和10 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加27g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保温此温度，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品47.04g化合物g，收率为96.63%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐的制备
氢化釜中加入40g 原料g、600 mL 乙醇中、4.2 g 10% Pd/C催化剂，氮气脱气10 min后，通入氢气反应8小时后，过滤除去Pd/C，浓缩，得产物27.54g 化合物h，收率为94.12%。
实施例6
(S)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-丙醇的制备
500 mL三口瓶中N2保护下加入100 mL 无水THF、5.5 g 镁粉，搅拌加热至35~45℃，加入200 mg 碘粒，滴加1/4的含50 g 对溴联苯的无水THF溶液(50g对溴联苯溶于100 mL无水THF)，加热至45~50℃，反应引发后维持温度在45~50℃，慢慢滴加剩余的对溴联苯溶液，滴毕后保温此温度，反应3-4小时，降温至0℃，加入4.08g 碘化亚铜，继续降温至-20℃，滴加48.6g 叔丁基二甲基硅烷基（s）缩水甘油基醚溶于30ml无水THF溶液，滴加时控温-20~-15℃，滴毕后保持此温度，4小时后倒入340mL10℃的水中，搅拌30分钟后升温至20-25℃，分液，有机相浓缩后加入200 mL水，冷却至10-15℃，抽滤，再用100 mLx2水洗涤，在55-60℃下真空干燥，得纯品71.26g化合物d，收率为96.98%。
(R)-1-(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-丙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
1L反应瓶中N2保护下加入59g 原料d、485mL甲苯，降温至0-5℃，加入49.6 g三苯基膦、17.7 g 琥珀酰亚胺，在此温度下搅拌20分钟后，滴加34.2 g偶氮二甲酸二乙酯溶于40ml甲苯的溶液，控温在0-5℃，滴毕后保持该温度反应3小时，反应完毕后，减压旋干溶剂，得粗品e，直接进行下一步反应。
(R)-3- ([1,1’-联苯基]-4-基)-2-氨基-1-丙醇盐酸盐的制备
1L反应瓶中加入200 mL水、上一步骤所得原料e， 加热至65-70℃，缓慢加入65 mL 浓盐酸，慢慢加热至回流，反应12小时后加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃分液，去除有机相，水相加入甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，去除有机相，水相中加入氢氧化钠溶液调节pH=7-8，加入200 mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，保留该有机相，水相调节pH>10，加入200mL 甲苯，加热至回流，冷却至70-80℃后分液，合并这两次萃取有机相，加热至70℃，冷却至50-55℃，加入14 mL HCl/EA溶液，搅拌2小时后冷却至30℃抽滤，滤饼用甲苯洗涤两次，干燥，得纯品39.10g 化合物f，收率为86.07%。
(R)-叔丁基(1-([1,1’-联苯基]-4-基)-3-羟基-2-丙基)氨基甲酸盐
500 mL三口瓶中加入150mL水、150 mL乙醇、38g 原料f、13.4 g氢氧化钠，加热至55-60℃，滴加36.3g (Boc)2O溶于30ml乙醇的溶液，滴加时控制温度55-60℃，保持此温度，反应完毕后加入水，浓缩去除乙醇，抽滤，水洗，得纯品45.38g化合物g，收率为96.20%。
实施例7 (R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯（PCC氧化法）
2L单口瓶中加入16g原料h，溶于1L二氯甲烷中，加入140g PCC，室温搅拌1小时后，抽滤，溶液中加入21.3g乙氧甲酰亚乙酰基三苯基膦，室温搅拌至反应完全后，浓缩，所得粗品17.8g直接下一步反应。
实施例8 (R)-5-联苯基-4-基-4-叔丁基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸乙酯（Swern氧化法）
500 mL 三口瓶在氮气保护下，加入5 mL草酰氯、125 mL 二氯甲烷中，降温至-70℃，慢慢滴加8.5 mL DMSO溶于12.5 mL 二氯甲烷的溶液，混合液在-60℃以下搅拌15 min，慢慢滴加16.4 g 原料的12.5 mL二氯甲烷溶液，并保持温度在-60℃以下，搅拌15 min后滴加35 mL Et3N，并保持温度在-50℃以下，滴毕后搅拌30 min，升至室温。反应液倒入150 mL水中，二氯甲烷萃取，合并有机相，溶液中加入21.8 g乙氧甲酰亚乙酰基三苯基膦，室温搅拌至反应完全后，浓缩，所得粗品22.9 g直接下一步反应。
实施例9 (R)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁基羰基)氨基)-2-甲基戊-2-烯酸的制备
1L三口烧瓶中加入30 g 原料j，160 mL 水，290 mL 乙醇，6.75 g 氢氧化锂，混合液加热至回流，TLC跟踪至原料反应完全，降温至70℃，慢慢加入158 mL 稀醋酸（冰醋酸/水=1:2）溶液，加热至回流，将溶液降温至8-12℃抽滤，滤饼用水洗涤两次，真空干燥，得纯品25.1g 化合物k。
实施例10 (2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-((叔丁基羰基)氨基)-2-甲基戊酸的制备
氢化釜中氮气保护下加入25g 原料k、120 mL乙醇，8.0g Pd/C，氢气置换，室温搅拌6小时后，过滤除去Pd/C，浓缩蒸去乙醇，精制得纯品16.9g。
实施例11 (2R,4S)-5-([1,1’-联苯基]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的制备
在500 mL反应瓶中加入16 g 原料l、160 mL 乙醇，加热至70℃，慢慢滴加4.6 mL 氯化亚砜，搅拌2小时后冷却，浓缩除去溶剂，加入庚烷打浆，抽滤，滤饼用庚烷洗涤两次，得纯品化合物m12.1g。
实施例12 AHU-377的合成
500 mL单口瓶氮气保护下加入136mL 二氯甲烷、14g 原料m、136 mL吡啶和6 g琥珀酸酐，TLC跟踪反应进展，反应完毕后浓缩，用EA溶解后稀盐酸洗涤、水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后浓缩得纯品10.2g。
实施例13 LCZ-696的合成
100ml反应瓶中，加入342 mg AHU-377、362 mg 缬沙坦、32 ml 丙酮，搅拌溶清；100 mg 氢氧化钠溶于2 ml纯化水，将该溶液加入反应瓶后室温搅拌1小时后真空浓缩，得白色固体，加入32 ml 丙酮，搅拌直至固体析出，搅拌过夜后抽滤，丙酮洗涤后真空干燥，得白色固体LCZ-696： 560mg。
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