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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410820773.4 (22)申请日 2014.12.22 C07D 413/10(2006.01) A61K 31/4245(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 上海宣创生物科技有限公司 地址 200072 上海市嘉定区福海路1011号3 幢 A 区 1309 室 (72)发明人 于迎渌 陈金瑶 弋东旭 (74)专利代理机构 北京捷诚信通专利事务所 ( 普通合伙 ) 11221 代理人 王卫东 (54) 发明名称 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种阿奇。
2、沙坦胆碱盐 B 晶型 及其制备方法和应用， 其中阿奇沙坦胆碱盐 B 晶 型， 其 XRPD 图谱在 2 9.141、 12.74、 15.38、 16.259、 18.68、 19.36、 20.42、 21.46、 21.82、 22.52、 23.56、 23.961、 24.618、 25.28、 26.68、 27.72、 28.78、 29.34、 30.041、 31.098、 32.48、 33.08 处有衍射峰， 其中 2 值误差范围为 0.2。 本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型具有良好的 高温、 高湿光照稳定性， 在治疗高血压疾病的药物 中应用， 稳定性以及生物利用度显著。
3、。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 附图2页 CN 105777735 A 2016.07.20 CN 105777735 A 1/2 页 2 1.阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其特征在于， 其 XRPD 图谱在 2 9.141、 12.74、 15.38、 16.259、 18.68、 19.36、 20.42、 21.46、 21.82、 22.52、 23.56、 23.961、 24.618、 25.28、 26.68、 27.72、 28.78、 29.34、 30.041、 31.098、 32.48、 。
4、33.08 处有衍射峰， 其中 2 值误差范围为 0.2。 2.如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其特征在于， 其 XRPD 图谱如附图 1 所 示。 3.如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其特征在于， 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型以单分子形式存在， 结构式为 ： 4.如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其特征在于， 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型以复合物形式存在， 结构式为 ： n， n 为大于 1 的整数。 5.制备如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： 将500毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末投于。
5、100毫升水、 甲醇、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯、 2- 丁酮、 乙腈以及二氯甲烷中的任一种单一溶剂， 或者上述任意两种或两种以上以任意比 例的混合溶剂中， 室温悬浮震荡 48h， 然后过滤、 真空干燥得到的白色粉末即为阿奇沙坦胆 碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 6.制备如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： 将500毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解于10毫升甲醇中， 缓慢加入水、 乙醇或二氯甲 烷中的任一种单一溶剂至有少量固体析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过滤、 真空干 权 利 。
6、要 求 书 CN 105777735 A 2 2/2 页 3 燥所述白色固体得到的白色粉末即为阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料 中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 7.制备如权利要求 1 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： 将500毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解于2.5毫升二甲基甲酰胺中， 加入乙醇或甲苯 至少量固体析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过滤、 真空干燥所述白色固体得到的白 色粉末即为阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例 为 2:1。 8.如权利要求1、 2、 3或4所述的。
7、阿奇沙坦胆碱盐B晶型在制备治疗高血压疾病的药物 中的应用。 权 利 要 求 书 CN 105777735 A 3 1/5 页 4 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及治疗高血压病症的药物， 具体涉及阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型及其制备方 法和应用。 背景技术 0002 阿齐沙坦 ( 又称阿齐沙坦酯， 英语 ： Azilsartan)(INN) 是一款治疗高血压症的血 管紧张素 II 受体拮抗剂药物， 多用于治疗高血压症， 是血管紧张素 II 受体拮抗剂 ( 沙坦 类 ) 药物。作为一种前体药物， 阿奇沙坦在胃肠道中被迅速水解为阿奇沙坦酸， 并发挥药 效， 其在。
8、体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌ATI受体的结合而阻断血管紧张 素 II 的收缩血管作用， 从而降低血压。该药物为口服用药， 既可单用， 亦可与其他降压药联 合用于高血压以及相关并发症的治疗。 0003 由于阿奇沙坦的分子结构具有羧基， 在体内吸收较差， 为了提高生物利用度， 可以 通过化学修饰将其制备成盐提高其生物利用度， 制备成有机胺盐型， 通常胺盐有甲胺、 二甲 胺、 三甲胺、 乙胺、 乙醇胺、 哌嗪、 四乙基季胺、 胆碱等。中国发明专利 CN102603723A( 专利申 请号 ： ZL 201210007052.2) 公开了一种阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途。 000。
9、4 然而， 同一种药物， 晶型不同， 其生物利用度也可能会存在差别， 另外其稳定性、 流 动性以及可压缩性也可能会有不同， 这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。同时 化合物本身由于溶解度的限制， 降低了其生物利用度， 但是制备成盐型后可以通过提高溶 解度提升生物利用度。 而上述专利方法制备得到的固体为半晶体， 没有涉及具体的晶型， 因 此， 研发阿奇沙坦有机胺盐的新晶型， 以提高阿奇沙坦的生物利用度具有非常重要的意义。 发明内容 0005 本发明所要解决的问题是如何通过提高阿奇沙坦胆碱盐的生物利用度的问题。 0006 为了解决上述技术问题， 本发明所采用的技术方案是提供一种阿奇沙坦胆碱盐。
10、 B 晶 型， 其 XRPD 图 谱 在 2 9.141、 12.74、 15.38、 16.259、 18.68、 19.36、 20.42、 21.46、 21.82、 22.52、 23.56、 23.961、 24.618、 25.28、 26.68、 27.72、 28.78、 29.34、 30.041、 31.098、 32.48、 33.08 处有衍射峰， 其中 2 值误差范围为 0.2。 0007 在上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型中， 其 XRPD 图谱如附图 1 所示。 0008 在上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型中， 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型以单分子形式存 在， 结构式为。
11、 ： 0009 说 明 书 CN 105777735 A 4 2/5 页 5 0010 在上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型中， 所述的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型以复合物形式存 在， 结构式为 ： 0011 0012 n 为大于 1 的整数。 0013 本发明还提供了一种阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的方法， 包括以下步骤 ： 将 500 毫克 阿奇沙坦胆碱盐原料粉末投于 100 毫升水、 甲醇、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯、 2- 丁酮、 乙腈 以及二氯甲烷中的任一种单一溶剂， 或者上述任意两种或两种以上以任意比例的混合溶剂 中， 室温悬浮震荡 48h， 然后过滤、 真空干燥得到的白色粉末即为阿奇沙坦胆。
12、碱盐 B 晶型， 其 中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 0014 本发明还提供了一种制备上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的方法， 包括以下步骤 ： 将 500 毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解于 10 毫升甲醇中， 缓慢加入水、 乙醇或二氯甲烷中 的任一种单一溶剂至有少量固体析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过滤、 真空干燥所 述白色固体得到的白色粉末即为阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿 奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 0015 本发明还提供了一种制备阿奇沙坦胆碱盐B晶型的方法， 包括以下步骤 ： 将500毫 克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解。
13、于 2.5 毫升二甲基甲酰胺中， 加入乙醇或甲苯至少量固体 析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过滤、 真空干燥所述白色固体得到的白色粉末即为 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 0016 本发明还提供了上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型在制备治疗高血压疾病的药物中的 说 明 书 CN 105777735 A 5 3/5 页 6 应用。 0017 本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 阿奇沙坦胆碱盐以单分子或者复合物形式 存在， 具有良好的高温、 高湿和光照稳定性， 在治疗高血压的药物中应用， 稳定性以及生物 利用度显著。 附图说明 0。
14、018 图 1 为本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的 XRPD 图谱 ； 0019 图 2 为本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型高温稳定性测试的 XRPD 图谱 ； 0020 图 3 为本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型高湿稳定性测试的 XRPD 图谱 ； 0021 图 4 为本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型光照稳定性测试的 XRPD 图谱。 具体实施方式 0022 本发明公开了一种阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型及其制备方法和应用， 其中阿奇沙坦胆 碱盐 B 晶型具有良好的高温、 高湿和光照稳定性， 在治疗高血压的药物中应用， 稳定性以及 生物利用度显著。下面结合说明书附图对本发明做出详。
15、细的说明。 0023 如图 1 所示， 本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其 XRPD 图谱在 2 9.141、 12.74、 15.38、 16.259、 18.68、 19.36、 20.42、 21.46、 21.82、 22.52、 23.56、 23.961、 24.618、 25.28、 26.68、 27.72、 28.78、 29.34、 30.041、 31.098、 32.48、 33.08 处有衍射峰， 其中 2 值 误差范围为 0.2。 0024 上述种阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型中， 阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1， 阿奇沙坦胆碱盐 以单分子或者复合物形式存在。其中。
16、， 复合物形式是本领域普通技术人员所理解的一种分 子存在状态， 通常但不仅限于指分子间的相互作用力而形成的一种结合状态， 如通过氢键 型、 离子型、 电荷转移型及范德华力型的分子间作用力形成的复合状态通过配位键作用而 形成的络合状态， 通过共价键作用而形成的共价结合物。 0025 以单分子形式存在的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型结构式为 ： 0026 0027 以复合物形式存在的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型结构式为 ： 0028 说 明 书 CN 105777735 A 6 4/5 页 7 0029 n 为大于 1 的整数。 0030 本发明还提供了的上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型的制备方法。 0031 。
17、实施例 1。 0032 将500毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末投于100毫升水、 甲醇、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸 乙酯、 2- 丁酮、 乙腈以及二氯甲烷中的任一种单一溶剂， 或者上述任意两种或两种以上以任 意比例的混合溶剂中， 室温悬浮震荡 48h， 然后过滤、 真空干燥得到的白色粉末即为阿奇沙 坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 0033 本实施例中， 甲醇、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯、 2- 丁酮、 乙腈以及二氯甲烷的纯度 级别均为分析纯级别， 水为纯净水。 0034 实施例 2。 0035 将 500 毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解于 1。
18、0 毫升甲醇中， 缓慢加入水、 乙醇或 二氯甲烷中的任一种单一溶剂至有少量固体析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过滤、 真空干燥所述白色固体得到的白色粉末即为阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱 盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例为 2:1。 0036 本实施例中， 甲醇、 乙醇或二氯甲烷的纯度级别均为分析纯级别， 水为纯净水。 0037 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例选择同实施例 1。 0038 实施例 3。 0039 将 500 毫克阿奇沙坦胆碱盐原料粉末溶解于 2.5 毫升二甲基甲酰胺中， 加入乙醇 或甲苯至少量固体析出停止， 静置 12 小时得到白色固体， 过。
19、滤、 真空干燥所述白色固体得 到的白色粉末即为阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 其中， 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱 的比例为 2:1。 0040 本实施例中， 二甲基甲酰胺、 乙醇或甲苯的纯度级别均为分析纯级别。 0041 阿奇沙坦胆碱盐原料中阿奇沙坦和胆碱的比例选择同实施例 1。 0042 本发明提供的上述阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型， 可用于制备治疗高血压疾病的药物。 0043 本发明提供的阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型具有较好的高温稳定性、 高湿稳定性和光照 稳定性， 具体实验结果如下 ： 0044 (1) 高温稳定性考察。 0045 将阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型样品置于 60烘箱内， 5 天后将。
20、样品取出进行 XRPD 测 试， 测试结果如图 2 所示， 通过图 1 与图 2 的比较结果表明， 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型具有良 说 明 书 CN 105777735 A 7 5/5 页 8 好的高温稳定性。 0046 (2) 高湿稳定性。 0047 将阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型样品置于 92.5湿度条件下， 5 天后将样品取出进行 XRPD 测试， 测试结果如图 3 所示， 通过图 1 与图 3 的比较结果表明， 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型 具有良好的高湿稳定性。 0048 (3) 光照稳定性。 0049 将阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型样品置于 4500lux 光照强度下， 5 天后将样品取出进行 XRPD 测试， 测试结果如图 4 所示， 通过图 1 与图 4 的比较结果表明， 阿奇沙坦胆碱盐 B 晶型 具有良好的光照稳定性。 0050 本发明不局限于上述最佳实施方式， 任何人应该得知在本发明的启示下作出的结 构变化， 凡是与本发明具有相同或相近的技术方案， 均落入本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 105777735 A 8 1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 105777735 A 9 2/2 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 105777735 A 10 。