技术领域
本发明涉及有机合成领域，涉及一种药物制备方法；具体涉及一种改进的四氮唑化工艺。
背景技术
抗高血压药物主要可分为六类:利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、弼离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体措抗剂(ARB)。其中，ARB是目前国内外应用评价最高的一类抗高血压药物。代表药品有：洛沙坦、織沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等，统称为“沙坦”类。
沙坦类药物多含有四氮唑，四氮唑的合成是沙坦类药物合成的关键，对总收率影响最大。四氮唑通常用烷基金属叠氮化合物与氰基的偶极环加成，而后在酸性条件下脱除烷基金属，形成四氮唑环。
坎地沙坦酯(candesartan cilexetil,1)，化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯，是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素II型受体拮抗剂类抗高血压药，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同开发，于1997年11月首次在瑞典上市，商品名Atacand。现已在英国、丹麦、德国、美国等地上市。本品对AT1受体的亲和力强，且耐受性好、半衰期长，无食物/药物以及代谢相互作用，是一种具有良好前景的抗高血压新药。
坎地沙坦酯的主要制备法为：以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经酯化、卤代、重排、取代、还原、闭环、四氮唑化、水解、酯化、转晶等反应制得。
闭环反应产物为1-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯，即上述合成步骤中的产物4。产物4经过四氮唑化得到产物5，该反应通常采用三丁基叠氮化锡、三甲基叠氮化锡做四氮唑化剂，但含锡四氮唑化剂价格高、毒性大，且反应过程中易产生副产物，导致该反应产率较低。该副产物的结构如下。
景世云(沈阳药科大学硕士论文《血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦酯的合成研究》)将产物4与三甲基叠氮锡加热溶于甲苯中，回流96h后回收甲苯；产物溶于含酸的甲醇中，室温反应30min后回流除去甲醇，产物 用氯仿萃取后冷冻结晶，得到产物5，产率为69.9％。申请号为00135191.5的发明中，用三丁基叠氮锡做叠氮试剂、与产物4在DMF溶剂中，120-130℃回流反应40h，四氮唑产物产率为67.1％。
王佳昌(《坎地沙坦制备工艺的研究》)将产物4与叠氮化钠、三乙胺盐酸盐溶于DMF，加热至140℃反应72h，产率为65％。申请号为201310039937.5的发明中，用叠氮化钠为叠氮试剂，氯化铵为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在135-140℃下反应24h，四氮唑产物产率为63.5％。
上述方法中，四氮唑产物产率都比较低，而且反应毒性大，对环境会造成污染。
为克服上述缺陷，本发明对四氮唑化步骤进行了改进。
发明内容
本发明提供了一种改进的四氮唑化工艺，氰基化合物在催化剂的存在下，于反应溶剂中加热溶解并与叠氮试剂反应，得到四氮唑产物。本发明所述的改进，减小了反应毒性和污染，有效的降低了副产物产率、四氮唑产物的产率提高至90％以上。本发明的四氮唑化工艺可以用于沙坦类或坎地沙坦酯合成工艺。
一种改进的四氮唑化工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氰基化合物溶解：向氰基化合物中加入催化剂，加入反应溶剂加热溶解，得到料液1；
(2)叠氮化：加热料液1至70～160℃，加入叠氮试剂，叠氮试剂的投加量为氰基化合物质量的2.5～5倍，保温反应1～100h，得到料液2；
(3)溶剂回收：加热回流料液2，回收反应溶剂，得到四氮唑产物。
本发明的氰基化合物包括但不局限于：坎地沙坦酯制备过程中闭环反应的产物1-[[(2′-氰基联苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯。
作为优选，步骤(1)所述的反应溶剂为非质子溶剂，选自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰三胺中的一种或几种；反应溶剂投加体积与氰基化合物质量比为5～10：1。
作为优选，步骤(1)中，将氰基化合物、催化剂与反应溶剂的混合 物加热至30～100℃，搅拌溶解。优选加热至40-90℃。
步骤(1)所述催化剂为相转移催化剂，催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、十六烷基-三甲基溴化铵或十六烷基苯磺酸钠中的一种或几种；催化剂的投加量为氰基化合物质量的10～100％。催化剂也可以在步骤(2)中加入，效果等同。
步骤(2)保温反应时间优选为2～30h，更为优选的为2～20h，保温过程中分批次加入叠氮试剂，每次可等量加入或按随机量加入。步骤(2)加热至70-150℃，保温80-160℃。再优选，步骤(2)加热至70-130℃，保温80-140℃。
目前应用的有机叠氮试剂，大多为烷基叠氮化锡。步骤(2)采用烷基叠氮化锡时，为了提高目标物的产率，缩短反应时间，必须升高反应温度，但是温度升高的同时，副产物的产率也会升高。经检测发现，温度升高至160℃时，副产物产率可达到20％。所以，为了降低副产物产率，不得不降低反应温度；同时，为了提高目标物产率，不得不延长反应时间。由此可见，采用烷基叠氮化锡时，反应温度和目标物产率呈现矛盾状态。通过研究，发现叠氮三甲基硅烷可在低温下较快反应，不仅缩短反应时间，还降低反应温度、避免了副反应发生，提高了反应的产率。
本发明中，叠氮试剂可以是有机叠氮试剂，优选为叠氮三甲基硅烷(TMSN3)，所述叠氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和叠氮化钠反应制得，质量浓度为90～98％。TMSN3易吸潮、变质，保质期为1-10天。所以，作为优选，TMSN3现配现用。TMSN3分批次加入，批次大于等于2。TMSN3的总加量为氰基化合物质量的2.5-5倍。
氰基化合物和催化剂在加热的非质子溶剂中溶解，得到料液1，将料液1加热至100-150℃，分批次加入叠氮试剂，搅拌并保温反应1-100h，得到料液2，料液2中含有非质子溶剂和四氮唑化产物，通过加热回流可回收非质子溶剂，得到不含溶剂的四氮唑化产物。
上述四氮唑化产物为溶液态，最后还可以包括步骤(4)制备四氮唑产物晶体：向步骤(3)所得四氮唑产物中加入有机溶剂，萃取分液，得到溶剂相和料液3，溶剂相加热回流回收有机溶剂；料液3冷却结晶，得到 四氮唑产物晶体。
优选地吗，步骤(4)中所述有机溶剂为有机酯或有机酮中一种或两种；有机溶剂投加体积与氰基化合物质量比为10～100：1。
作为优选，步骤(3)中料液2可以在去除催化剂后回收溶剂。
采用本发明所述的四氮唑化工艺，可对沙坦类药物合成工艺进行改进。对于坎地沙坦酯的合成，其改进方法如下：(合成工艺见背景技术)
(1)产物4溶解：向产物4中加入非质子溶剂，加热溶解产物4，得到料液1；
(2)四氮唑化：向料液1中加入催化剂后，加热料液并向其中加入叠氮试剂，保温反应1-100h，得到料液2；
(3)溶剂回收：加热回流料液2，回收反应溶剂，得到产物5。
与现有技术相比，本发明所述四氮唑化工艺具有以下优点：
(1)采用催化剂，提高反应速率，降低反应温度，减少副产物产生量，提高反应产率；
(2)采用新的叠氮试剂，降低反应温度和副产物产量，提高反应产率。
(3)改变叠氮试剂的投加方式，提高反应产率；
(4)通过改进，坎地沙坦酯的产物5的产率可提高至90％以上；
(5)通过改进，反应毒性大大降低。
具体实施方式
本发明实施例以坎地沙坦酯合成为例，但本发明所述的四氮唑化工艺改进，不仅应用于坎地沙坦酯合成，包含四氮唑化步骤的合成工艺都可采用本发明所述的工艺改进方法，都属于本发明的保护范围。
实施例1
坎地沙坦酯制备：以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经酯化、卤代、重排、取代、还原、闭环、得闭环产物4(氰基化合物)。
制备方法参照背景技术所述。
(1)向闭环产物4中加入等质量的四丁基氯化铵做催化剂，再加入二甲苯(二甲苯的加入体积＝10*产物4的质量)，加热至50℃，搅拌溶解1h，得到黄色料液1。
(2)将料液1加热至100℃，分3次加入TMSN3(TMSN3质量浓度为92％)，每次加入质量为产物4投加质量的70％，加料完毕后保温110℃反应1.5h。最终得到的料液中加入盐酸洗涤，得到料液2。
(3)加热回流料液2，回收馏分二甲苯，得到产物5。测得二甲苯回收率为98.5％。
(4)向产物5中加入丙酮(丙酮的加入体积＝20*产物4的质量)，萃取分液，非溶剂相冷却至室温静置析晶，得到产物5晶体和丙酮。丙酮回流得到不含杂质的干净丙酮。测得产物5的回收率为95％，丙酮回收率为98％。
实施例2
如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中，按以下步骤进行四氮唑化：
(1)向产物4中加入甲苯(甲苯的加入体积＝8*物4的质量)，加热至100℃，搅拌溶解0.5h，得到黄色料液1。
(2)向将料液1中加入产物4质量80％的四丁基氟化铵，再加热至130℃，分4次加入TMSN3(TMSN3的质量浓度为98％)，每次加入质量为产物4投加质量的50％，加料完毕后保温130℃反应2h。最终得到料液2。
(3)加热回流料液2，回收馏分甲苯，得到产物5。测得甲苯回收率为99.5％。
(4)向产物5中加入氢氧化钠，水解反应2h，得到的产物用盐酸中和后加入乙酸甲酯(乙酸甲酯的加入体积＝15*产物4的质量)，萃取分液，得到的非溶剂相静置析晶，得到产物6晶体(坎地沙坦)和乙酸甲酯。乙酸甲酯回流得到不含杂质的干净乙酸甲酯。测得产物6的回收率为97％，丙酮回收率为99％。
实施例3
如实施例1所述的坎地沙坦酯合成工艺中，按以下步骤进行四氮唑化：
(1)向产物4中加入DMF(DMF的加入体积＝5*物4的质量)，加热至30℃，搅拌溶解1.5h，得到黄色料液1。
(2)向将料液1中加入产物4质量10％的四丁基氟化铵，再加热至70℃，分5次加入TMSN3(TMSN3的质量浓度为95％)，每次加入质量为产物4投加质量的50％，加料完毕后保温80℃反应4h。最终得到料液2。
(3)加热回流料液2，回收馏分DMF，得到产物5。测得DMF回收率为99.5％。
(4)向产物5中加入质量浓度为20％的氢氧化钠溶液，水解反应2h，得到的产物用质量浓度为10％的盐酸溶液中和后加入乙酸乙酯(乙酸乙酯的加入体积＝10*产物4的质量)，萃取分层，得到的非溶剂相静置析晶，得到产物6晶体(坎地沙坦)和乙酸乙酯。乙酸乙酯回流得到不含杂质的干净乙酸乙酯。测得产物6的回收率为92％，丙酮回收率为97％。
对比例1
实施例1所述的实施方案中，不加四丁基氯化铵。其余操作相同，最终得到的产物5的收率为85％，测得副产物产率为9％。
对比例2
实施例1所述的实施方案中，将TMSN3替换为三丁基氯化锡，加量为产物4质量的4倍。其余操作相同，最终得到的产物5的收率为65％，测得副产物产率为18％。
对比例3
实施例1所述的实施方案中，TMSN3一次性加完，加量为产物4质量的5倍。其余操作相同，最终得到的产物5的收率为83％，测得副产物产率为2％。