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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610349563.0 (22)申请日 2016.05.24 (71)申请人 重庆医药高等专科学校 地址 401331 重庆市沙坪坝区大学城中路 82号 (72)发明人 牛亚慧石磊 (74)专利代理机构 重庆大学专利中心 50201 代理人 王翔 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) (54)发明名称 5- （4-氟苯基） -N,N-二甲基-7-三氟甲基吡 唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成方法 (57)摘要 本发明公开了5-(4-氟苯基)-N,。
2、N-二甲基- 7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成 方法， 该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料， 合成路线为芳基酮与对三氟甲基乙酸乙酯合成 中间体芳基丁二酮， 加入冰乙酸和氨基吡唑,加 热回流生成目标中间体。 再经过水解得到5-芳 基-7-取代基吡唑并1,5-a嘧啶酸， 最后经过缩 合反应得到目标产物。 本发明通过缩合、 关环两 步连续的反应， 以较高的产率合成了5-(4-氟苯 基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧 啶-3-酰胺。 该方法操作简便， 产率较高， 产物易 于纯化。 权利要求书2页 说明书5页 附图1页 CN 105949199 A 2016.09.21。
3、 CN 105949199 A 1.5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成方法， 其 特征在于， 包括以下步骤： 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器 中， 所述乙氧基甲叉基 腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g mL)范围为1 101 5； 1.2)将水合肼滴加入容器 后， 将容器 置于电热装置中， 在3060分钟范围内逐渐升 温至80， 得到混合物A； 所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1； 1.3)将混合物A进行加热回流， 回流35小时后， 减压蒸馏出乙醇， 剩。
4、余固体； 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体， 将浅黄色固体过滤、 洗涤、 干燥， 得到中间体 5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯； 2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮 2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器中， 得到混合物B； 所述甲苯和本步骤中的无水乙醇 的体积比范围为1 101 1； 2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器中， 搅拌至容器中出现白色粉末， 并 且无钠剩余后， 将容器置于冷却条件下； 所述金属钠和混合物B的料液比(g mL)范围为1 51 1； 2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器中， 得到混合物C， 所述对氟苯乙酮、 三 氟乙酸乙酯与所述步骤2。
5、.2)中的金属钠的质量比为3 2 1； 2.4)将容器置于电热装置中， 在3045分钟范围内逐渐升温至6065， 反应68 小时后， 进行减压蒸馏、 萃取、 水洗、 合并有机相、 干燥， 得到混合物D； 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置， 析出白色固体后过滤、 干燥， 得 到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮； 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基- 4,4,4,-三氟丁二酮置于容器中， 所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯。
6、基-4,4, 4,-三氟丁二酮的质量比范围为1 31 2； 3.2)使用冰乙酸将容器中的混合物溶解后， 得到混合物E， 将容器置于电热条件 下， 升温至115118； 所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g mL) 范围为5 210 2； 3.3)将混合物E加热回流， 68小时后， 冷却、 静置， 析出黄绿色针尖状固体； 将固体过 滤、 洗涤、 干燥后， 得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯； 4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸 4.1)将NaOH置于浓度为10的乙醇溶液中， 得到混合物F， 所述Na。
7、OH和本步骤中的乙醇 溶液的料液比(g mL)范围为1 101 8； 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯置 于混合物F所在的容器中， 得到混合物G， 所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a 嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g mL)范围为1 21 1； 4.3)将混合物G在3045分钟范围内逐渐升温至6065， 搅拌1012小时后， 冷却； 将反应后的混合物G加入到冰水混合物中， 得到混合物H， 所述混合物G与冰水混合物的体积 权利要求书 1/2 页 2 CN 105949199 A 2 比范围为1 31 2； 4.。
8、4)将混合物H的PH值调节至12后， 搅拌1015分钟后， 析出乳白色固体， 过滤； 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈， 得到纯固体5-(4-氟苯基)-7-三 氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸； 所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比 为1:151:10； 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶的衍生物 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸、 1-(3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶、 1-羟基苯并三唑、 二甲胺， 按照1 1 1 1 或1 1 1 2的质量比和。
9、顺序进行混合， 得到混合物I； 5.2)将所述混合物I所在容器进行密封、 抽真空、 通氮； 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后， 在氮气条件下， 将体积比为1 3的四氢呋喃和N,N-二 甲基甲酰胺加入到混合物I中， 得到混合物J； 所述四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺均为干燥 无水的化合物， 所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g mL)范围为1 51 2； 5.4)将混合物J所在的容器置于电热环境下， 升温至4045， 加热反应68小时 后， 进行萃取、 水洗、 合并有迹象、 干燥， 的到混合物K； 5.5)将混合物K进行减压蒸馏， 析出固体； 将析出的固体过滤、 洗涤后， 得到产物； 6)无水。
10、乙醇重结晶 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇， 置于80摄氏度环境下2小时后， 得到混合溶 液； 将混合溶液置于低温28， 过夜， 得到纯产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基 吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺。 2.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。 3.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取。
11、， 并且萃 取过程重复24次； 所述水洗过程重复24次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 4.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。 5.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加盐酸。 6.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述。
12、步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取， 并且萃 取过程重复24次； 所述水洗过程重复24次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 7.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法， 其特征在于： 所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的 混合液进行洗涤。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105949199 A 3 5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及化学合成领域， 具体是5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡。
13、唑并 1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成方法。 背景技术 0002 在吡唑并1,5-a嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元, 是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。 0003 这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用,现有技术中研究内容较少。 0004 吡唑并1,5-a嘧啶类化合物具有多样生物活性， 可用作抗血吸虫药、 黄嘌呤氧化 酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。 结构母核不同位置、 不同取代基的吡唑并1,5-a嘧啶类化 合物已引起科学工作者的关注。 0005 大量的研究表明， 吡唑类化合物具有除草、 杀虫、 抗细菌、 抗真菌以及其它多种生 物活性， 已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此。
14、类杂环衍生物。 0006 而合成此类杂环衍生物原料较贵， 并且产率低、 生产所得的产物不易纯化。 发明内容 0007 本发明的目的是解决现有技术中， 合成5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡 唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成原料较贵、 合成方法复杂且产率低等问题。 0008 为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的， 5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 0009 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 0010 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器 中， 所述乙。
15、氧基甲 叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g mL)范围为1 101 5； 0011 1.2)将水合肼滴加入容器 后， 将容器 置于电热装置中， 在3060分钟范围内逐 渐升温至80， 得到混合物A； 所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1； 或所述 水合肼与步骤1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1； 0012 1.3)将混合物A进行加热回流， 回流35小时后， 减压蒸馏出乙醇， 剩余固体； 0013 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体， 将浅黄色固体过滤、 洗涤、 干燥， 得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯； 0014 2)合成中间体1-对氟苯基。
16、-4,4,4,-三氟丁二酮 0015 2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器中， 得到混合物B； 所述甲苯和本步骤中的无水 乙醇的体积比范围为1 101 1； 0016 2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器中， 搅拌至容器中出现白色粉 末， 并且无钠剩余后， 将容器置于冷却条件下； 所述金属钠和混合物B的料液比(g mL)范 围为1 51 1； 说明书 1/5 页 4 CN 105949199 A 4 0017 2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器中， 得到混合物C， 所述对氟苯乙 酮、 三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3 2 1； 0018 2.4)将容器置于电热装。
17、置中， 在3045分钟范围内逐渐升温至6065， 反应6 8小时后， 进行减压蒸馏、 萃取、 水洗、 合并有机相、 干燥， 得到混合物D； 0019 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置， 析出白色固体后过滤、 干 燥， 得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮； 0020 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯 0021 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯 基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器中， 所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4, 4,4,-三氟丁二酮的质。
18、量比范围为1 31 2； 0022 3.2)使用冰乙酸将容器中的混合物溶解后， 得到混合物E， 将容器置于电热条 件下， 升温至115118； 所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g mL)范围为5 210 2； 0023 3.3)将混合物E加热回流， 68小时后， 冷却、 静置， 析出黄绿色针尖状固体； 将固 体过滤、 洗涤、 干燥后， 得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯； 0024 4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸 0025 4.1)将NaOH置于浓度为10的乙醇溶液中， 得到混合物F， 所述。
19、NaOH和本步骤中的 乙醇溶液的料液比(g mL)范围为1 101 8； 0026 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙 酯置于混合物F所在的容器中， 得到混合物G， 所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1, 5-a嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g mL)范围为1 21 1； 0027 4.3)将混合物G在3045分钟范围内逐渐升温至6065， 搅拌1012小时后， 冷 却； 将反应后的混合物G加入到冰水混合物中， 得到混合物H， 所述混合物G与冰水混合物的 体积比范围为1 31 2； 0028 4.4)将混合物H的PH值调节。
20、至12后， 搅拌1015分钟后， 析出乳白色固体， 过滤； 0029 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈， 得到纯固体5-(4-氟苯基)- 7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸； 所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质 量比为1:151:10； 0030 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶的衍生物 0031 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸、 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、 4-二甲氨基吡啶、 1-羟基苯并三唑、 二甲胺， 按照1 1 1 1或1 1 1 2的质量比和。
21、顺序进行混合， 得到混合物I； 0032 5.2)将所述混合物I所在容器进行密封、 抽真空、 通氮； 0033 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后， 在氮气条件下， 将体积比为1 3的四氢呋喃和N, N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中， 得到混合物J； 所述四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺均为 干燥无水的化合物， 所述混合物I和四氢呋喃的料液比(g mL)范围为1 51 2； 0034 5.4)将混合物J所在的容器置于电热环境下， 升温至4045， 加热反应68小 时后， 进行萃取、 水洗、 合并有迹象、 干燥， 的到混合物K； 0035 5.5)将混合物K进行减压蒸馏， 析出固体； 将析出的固。
22、体过滤、 洗涤后， 得到产物； 说明书 2/5 页 5 CN 105949199 A 5 0036 6)无水乙醇重结晶 0037 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇， 置于80摄氏度环境下2小时后， 得到混 合溶液； 将混合溶液置于低温28， 过夜， 得到纯产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟 甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺。 0038 进一步， 所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。 0039 进一步， 所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取， 并且萃取过程重复2 4次； 所述水洗过程重复24次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 0040。
23、 进一步， 所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。 0041 进一步， 所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加1mol/L的盐酸。 0042 进一步， 所述步骤5.4)中的萃取过程为使用乙酸乙酯萃取， 并且萃取过程重复2 4次； 所述水洗过程重复24次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 0043 进一步， 所述步骤5.5)中的洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗 涤。 0044 本发明的技术效果是毋庸置疑的， 本发明以廉价易得的芳酮为起始原料， 通过缩 合、 关环两步连续的反应， 以较高的产率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并1,5-a嘧啶类 化合物。 本发明所使。
24、用的方法操作简便， 产率较高， 产物易于纯化。 附图说明 0045 图1为5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的合成 路线。 具体实施方式 0046 下面结合实施例对本发明作进一步说明， 但不应该理解为本发明上述主题范围仅 限于下述实施例。 在不脱离本发明上述技术思想的情况下， 根据本领域普通技术知识和惯 用手段， 做出各种替换和变更， 均应包括在本发明的保护范围内。 0047 如图1所示， 5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺 的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 0048 1)合成中间体5-氨基-1H。
25、-吡唑-4-羧酸乙酯 0049 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g， 0.4mol)加入到装有200mL无水乙醇的容器 中； 0050 1.2)将100mL水合肼滴加入容器后， 将容器置于电热装置中， 在30分钟范围内逐渐 升温至80， 得到混合物A； 0051 1.3)将混合物A进行加热回流， 回流4小时后， 减压蒸馏出乙醇， 剩余固体； 0052 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体， 将浅黄色固体过滤、 洗涤、 干燥， 得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯； 所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。 0053 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。
26、。 收率:66.78 0054 2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮 0055 2.1)将100mL甲苯和无水乙醇(16.56g， 0.36mol)置于容器中， 得到混合物B； 0056 2.2)将切碎的金属钠(8.28g， 0.36mol)放入装有混合物B的容器中， 搅拌至容器中 说明书 3/5 页 6 CN 105949199 A 6 出现白色粉末， 并且无钠剩余后， 将容器置于冷却条件下； 0057 2.3)将对氟苯乙酮(41.4g， 0.3mol)和三氟乙酸乙酯(51.12g， 0.36mol)置于容器 中， 得到混合物C； 0058 2.4)将容器置于电热装置中， 在。
27、30分钟范围内逐渐升温至60， 反应6小时后， 进 行减压蒸馏、 萃取、 水洗、 合并有机相、 干燥过程， 得到混合物D； 0059 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取， 并且萃取过程重复3次； 所述水洗过程重复2 次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 0060 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置， 析出白色固体后过滤、 干 燥， 得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮； 0061 所述产物1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量为51.245g。 收率:73.00。 0062 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯 006。
28、3 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.5g， 0.1mol)和步骤2)中 得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮(23.4g， 0.1mol)置于容器中； 0064 3.2)使用50mL冰乙酸将容器中的混合物溶解后， 得到混合物E， 将容器置于电热条 件下， 升温至115； 0065 3.3)将混合物E加热回流， 7小时后， 冷却、 静置， 析出黄绿色针尖状固体； 将固体过 滤、 洗涤、 干燥后， 得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯； 所述洗 涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。 0066 所得产物5-(4-氟苯基)-7-三。
29、氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。 收率:76.63。 0067 4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸 0068 4.1)将5.6gNaOH置于浓度为95的乙醇溶液中， 得到混合物F； 0069 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g， 57mmol)置于混合物F所在的容器中， 得到混合物G； 0070 4.3)将混合物G在30分钟范围内逐渐升温至65， 搅拌10小时后， 冷却； 将反应后 的混合物G加入到300mL冰水混合物中， 得到混合物H； 0071 4。
30、.4)将混合物H的PH值调节至2后， 搅拌15分钟后， 析出乳白色固体， 过滤； 所述调 节PH值的过程为添加1mol/L的盐酸。 0072 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈， 得到纯固体5-(4-氟苯基)- 7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸； 0073 所得产物5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1 ,5-a嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。 收率:47.03。 0074 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶的衍生物 0075 5.1)将步骤4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-羧酸 (1g， 3.0。
31、8mmol)、 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.182g， 6.18mmol)、 4-二甲氨基吡 啶(0.385g， 3.08mmol)、 1-羟基苯并三唑(0.415g， 3.08mmol)、 二甲胺(4.62mmol)， 进行混 合， 得到混合物I； 0076 5.2)将所述混合物I所在容器进行密封、 抽真空、 通氮； 0077 5.3)将所述步骤5.2)重复三次后， 在氮气条件下， 将10mL四氢呋喃和30mLTN,N- 说明书 4/5 页 7 CN 105949199 A 7 二甲基甲酰胺加入到混合物I中， 得到混合物J； 所述四氢呋喃和TN,N-二甲基甲酰胺均为干 燥。
32、无水的化合物； 0078 5.4)将混合物J所在容器置于电热环境下， 升温至40， 加热反应6小时后， 进行萃 取、 水洗、 合并有迹象、 干燥， 的到混合物K； 0079 所述萃取过程为使用乙酸乙酯萃取， 并且萃取过程重复3次； 所述水洗过程重复2 次； 所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。 0080 5.5)将混合物K进行减压蒸馏， 析出固体； 将析出的固体过滤、 洗涤后， 得到产物。 所述洗涤过程为使用乙酸乙酯和正己烷的混合液进行洗涤。 0081 6)无水乙醇重结晶 0082 在步骤5.5)中得到的产物中加入无水乙醇， 置于80摄氏度环境下2小时后， 得到混 合溶液； 将混合溶液置于低。
33、温28， 过夜， 得到纯产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟 甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺。 0083 提纯后得到的产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶- 3-酰胺的质量为0.687g。 0084 所述步骤1)5)的流程如图1所示。 0085 所述5-芳基取代吡唑并1,5-a嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的熔点和收率如表1所示。 0086 表1 0087 0088 所述5-芳基取代吡唑并1,5-a嘧啶衍生物产物5-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并1,5-a嘧啶-3-酰胺的结构表征数据如表2所示。 0089 表2 0090 说明书 5/5 页 8 CN 105949199 A 8 图1 说明书附图 1/1 页 9 CN 105949199 A 9 。