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1、10申请公布号CN104151320A43申请公布日20141119CN104151320A21申请号201410318622922申请日200703270606124620060328GB200780010811820070327C07D489/12200601A61K31/485200601A61P25/0420060171申请人RB医药品有限公司地址英国伯克郡72发明人克利斯托弗波恩夏普利奥约翰威廉刘易斯74专利代理机构北京三友知识产权代理有限公司11127代理人丁香兰54发明名称丁丙诺啡衍生物及其应用57摘要本发明涉及丁丙诺啡衍生物及其应用，具体涉及丁丙诺啡的酚羟基的酯衍生物，所述衍生。
2、物可以用于治疗阿片依赖和/或中度疼痛到重度疼痛。所述酯能够提高生物利用度、延长作用持续时间并降低滥用可能性。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书3页说明书21页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书21页附图4页10申请公布号CN104151320ACN104151320A1/3页21具有以下结构I的化合物或其盐其中R1是1C1C10直链或支化的亚烷基，该亚烷基可以取代有芳环，2CH2PCHCHCH2P，其中各个P独立地是04的整数，3CH2NXCH2N，其中各个N是02的整数；X是O，S，NH，NCOOCH2PH，具有1,2取代、1,。
3、3取代或1,4取代的其中Y是O、S或NH，具有1,2取代、1,3取代或1,4取代的或其中M是14的整数的；其中R2是H或C1C6直链或支化烷基。2如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由下述基团组成的组CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2，CH2CHCH3CH2，CH2CCH32CH2，CH2OCH2，CH2SCH2，CH2NHCH2和CH2NCOOCH2PHCH2。3如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是H。4具有结构IA的化合物或其盐其中R1是权利要求书CN104151320A2/3页31C1C10直链亚烷基，2取代有苯基或14个甲基的C1C8直链亚烷基，3CH2P。
4、CHCHCH2P，其中各个P独立地是03的整数。5如权利要求4所述的化合物，其中R1是C2C5直链亚烷基。6如权利要求5所述的化合物，其中R1选自有下述基团组成的组CH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH2和CH2CH2CH2CH2CH2。7如权利要求6所述的化合物，其中R1是CH2CH2CH2。8如权利要求6所述的化合物，其中R1是CH2CH2CH2CH2。9如权利要求4所述的化合物，其中R1是CH2CHCH3CH2或CH2CCH32CH2。10具有以下结构II的化合物或其盐其中各个N是02的整数，并且X是O，S，NH，NCOOCH2PH，具有1,2取代、1,3取代或1,4取代的其中Y是O。
5、、S或NH，具有1,2取代、1,3取代或1,4取代的或其中M是14的整数。11如权利要求10所述的化合物，其中各个N是1。12如权利要求11所述的化合物，其中X是S、NH或NCOOCH2PH。13如权利要求11所述的化合物，其中X是O。14具有以下结构IA1的化合物或其盐权利要求书CN104151320A3/3页415具有结构IA2的化合物或其盐16一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。17一种治疗对象中的阿片滥用和/或阿片依赖的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。18如权利要求17所述的方法。
6、，其中所述一种或多种化合物通过口服或舌下含服施用。19一种缓解或治疗对象中的中度疼痛到重度疼痛的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的一种或多种权利要求1、4、10、14或15所述的化合物。20丁丙诺啡的酚羟基的衍生物或其盐，所述衍生物包含结合到先前的酚羟基的氧上的部分，所述部分包括末端羧酸基团。21具有结构式I、IA、II、IA1或IA2的化合物作为向患者释放治疗量的丁丙诺啡的手段的应用。权利要求书CN104151320A1/21页5丁丙诺啡衍生物及其应用0001本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/GB2007/001120，国际申请日是2007年3月27日，中国国家申请号。
7、为2007800108118，进入中国的日期为2008年9月25日，发明名称为“丁丙诺啡衍生物及其应用”。技术领域0002本发明涉及丁丙诺啡衍生物及其应用。背景技术0003通过以一种更安全、更长效的类阿片物质OPIOID代替所滥用的阿片剂OPIATE来治疗阿片滥用和阿片依赖通常是一种成功的药物治疗干预策略。广泛滥用的阿片剂海洛因起阿片受体MOR的激动剂的作用。海洛因通常采用静脉注射而滥用，往往导致成瘾者间的针具共用，这通常是造成诸如丙型肝炎和HIV/AID等危及生命的传染病的传播的原因。已将美沙酮用作MOR激动剂的替代品。美沙酮是口服活性剂，并且具有足够长的作用持续时间，使其能够以每天一次的剂。
8、量给药。最近，已将一种MOR部分激动剂丁丙诺啡1，即21环丙基7S1羟基1,2,2三甲基丙基6,14桥亚乙基6,7,8,14四氢东罂粟碱，用作药物疗法参见例如美国专利第4935428号。作为MOR部分激动剂，丁丙诺啡与MOR完全激动剂例如，美沙酮相比，对其MOR介导的效果具有较低的最高限度。结果，丁丙诺啡的安全范围比MOR完全激动剂大。此外，丁丙诺啡还具有较长的作用持续时间。丁丙诺啡可以提高安全性并延长作用持续时间，使得其能够以较长的间隔给药，通常为每24小时给药一次，但可将此间隔延长至每72小时以上给药一次。00040005与美沙酮相比，丁丙诺啡具有较有利的安全性，使其能由诊所医师开列处方，。
9、这大大降低了治疗费用，并增加了采用药物疗法治疗的成瘾者的数量。0006对于阿片剂滥用和阿片依赖的治疗而言，丁丙诺啡可以作为配制成用于舌下含服SUBLINGUAL的片剂得到，并以商标出售。的日维持剂量为4MG16MG。说明书CN104151320A2/21页6易溶于水性介质，使成瘾者可能通过将此片剂溶解在水中，然后注射所得溶液而滥用该制剂。为遏止此滥用，已将丁丙诺啡配制成与MOR拮抗剂纳洛酮的41比率的混合物。0007舌下含服丁丙诺啡具有几个缺点，特别是需要避免吞咽该片剂，因为口服时丁丙诺啡的生物利用度较低约5。比较而言，舌下吸收时丁丙诺啡的生物利用度为约50参见，例如JASINSKI和PRES。
10、TON的BUPRENORPHINE,编辑ACOWAN,JWLEWIS,WILEYLIS,纽约，第189211页。0008STINCHCOMB等在PHARMRES1995,12,15261529中描述了几种丁丙诺啡的酯衍生物。描述了该酯的物化性质，并与丁丙诺啡盐酸盐和其游离碱的物化性质进行了比较。STINCHCOMB等还在BIOLPHARMBULL1996,19,263267和PHARMRES1996,13,15191523中描述了这些酯的透皮吸收。WANG的已公布的美国专利申请第2005/0075361也描述了一些丁丙诺啡衍生物，所述丁丙诺啡衍生物当肌肉内递送或舌下递送时可用于显著缓解疼痛。发。
11、明内容0009在此描述丁丙诺啡1结构如上所示的酚羟基的酯衍生物。一般而言，此衍生物包含结合在之前的酚羟基的氧上的部分。该部分可包含，例如，末端羧酸基团或该羧酸基团的酯。如同本文所述，许多此类衍生物可通过使丁丙诺啡与二元羧酸、其相应的酸酐或等同物例如，具有如甲苯磺酸酯TOSYLATE、碘、溴或氯等良好的离去基团的二元羧酸的酯反应而制得。例如，固体剂型的该新型酯可用于治疗对阿片剂有身体依赖性或经受疼痛例如，重度或慢性疼痛的患者。固体剂型可具有优异的安全性、延长的作用持续时间和降低的滥用可能性。0010一方面，本发明的特征在于结构I的化合物，或其盐；00110012R1是00131C1C10直链或支。
12、化的亚烷基，该亚烷基可以取代有芳环，00142CH2PCHCHCH2P，其中各个P独立地是04的整数，00153CH2NXCH2N，其中各个N是02的整数；X是O，S，NH，NCOOCH2PH，说明书CN104151320A3/21页70016具有1，2取代、1，3取代或1，4取代的其中Y是O、S或NH，0017具有1,2取代、1,3取代或1,4取代的或0018其中M是14的整数；0019R2是H或C1C6直链或支化烷基。0020另一方面，本发明的特征在于结构IA的化合物，或其盐；00210022R1是00231C1C10直链亚烷基，00242取代有苯基或14个甲基的C1C8直链烷基，0025。
13、3CH2PCHCHCH2P，其中各个P独立地是03的整数。0026另一方面，本发明的特征在于结构IA1的化合物，或其盐；00270028另一方面，本发明的特征在于结构IA2的化合物，或其盐0029说明书CN104151320A4/21页80030再一方面，本发明的特征在于结构II的化合物，或其盐；00310032各个N是02的整数；X是O，S，NH，NCOOCH2PH，0033具有1，2取代、1，3取代或1，4取代的其中Y是O、S或NH，0034具有1，2取代、1，3取代或1，4取代的或0035其中M是14的整数。0036此处所述的化合物和/或组合物包括能吞服、舌下含服和/或口腔给药的固体剂型。
14、。此处所述的化合物和/或组合物也可通过其他途径施用，例如静脉施用、肌肉内施用或透皮施用。0037另一方面，本发明的特征在于通过给对象施用治疗有效量的一种或多种此处所述的化合物和/或组合物而治疗所述对象的阿片剂滥用和/或阿片依赖的方法。0038另一方面，本发明的特征在于通过给对象例如人类对象施用治疗有效量的一种或多种此处所述的化合物和/或组合物而缓解或治疗所述对象的疼痛的方法。0039各方案或实施方式可能具有下述优点的任何一种或下述优点的组合。此处所述的化合物和/或组合物可用于治疗阿片依赖。一些化合物和/或组合物可具有降低的滥用可说明书CN104151320A5/21页9能性，这至少部分是因为其。
15、降低的亲水性和降低的水溶性。治疗简单易行且不易误操作。可以在医院外的治疗中使用所述化合物和/或组合物。所述化合物和/或组合物是强力镇痛药，可缓解中度到重度疼痛。可通过各种常规途径施用所述化合物和/或组合物，包括口服、舌下含服、口腔给药、静脉注射、肌肉内注射或透皮给药。可以以多种不同状态包括固态和液态提供所述化合物和/或组合物。可以以多种常规形式包括片剂、粉剂和帖剂提供所述化合物和/或组合物。可使所述化合物和/或组合物具有水溶性或水不溶性。所述组合物可以提高口服生物利用度并延长作用持续时间。与丁丙诺啡相比，所述化合物和/或组合物的起效时间ONSETOFACTION可以较慢。0040除非另外指出，。
16、否则此处所用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在此描述本发明所用的方法和材料；也可使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅是说明性的，并非意在进行限制。在此通过参考将此处提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全文引入本文。如果存在冲突，则以本说明书包括定义为准。0041从下述详细描述和附图以及权利要求书中可以明了本发明的其他特征和优势。附图说明0042图1A是显示第一组毕格狗BEAGLEDOG以1MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度AVERAGEPLASMAC。
17、ONCENTRATION，NG/ML随时间变化的曲线图。0043图1B是显示第二组毕格狗以08MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。0044图2A是显示第一组毕格狗以1MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡半戊二酸酯后丁丙诺啡半戊二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。0045图2B是显示第二组毕格狗以08MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。0046图3A是显示第一组毕格狗以63MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓。
18、度NG/ML随时间变化的曲线图。0047图3B是显示第二组毕格狗以50MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。0048图4是显示以高口服剂量给毕格狗施用丁丙诺啡半己二酸酯28天的药动学的曲线图。具体实施方式0049在此描述丁丙诺啡的酚羟基的新型酯衍生物。所述新型酯衍生物可用于，例如治疗身体对阿片剂具有依赖性的人。可以提供包含一种或多种所述新型酯的各种固体剂型。所述固体剂型可以是，例如吞服剂或舌下含服剂。0050丁丙诺啡衍生物0051所述酯衍生物通常可表示为结构I的化合物或结构I的化合物的盐。说明书CN104151320A6/21页10005200。
19、53在结构I中，R1是1C1C10直链或支化的亚烷基部分，该亚烷基部分可以取代有芳环，例如碳环芳环或杂环芳环；2CH2PCHCHCH2P部分，其中各个P独立地是04的整数；或3CH2NXCH2N部分，其中各个N是02的整数；X是O，S，NH，下述结构2代表的5元环，该5元环具有1,2取代下述结构2A、1,3取代下述结构2B或1,4取代下述结构2C其中Y是O、S或NH，下述结构3代表的苯环，该苯环具有1,2取代下述结构3A、1,3取代下述结构3B或1,4取代下述结构3C，或下述结构4代表的5元烷基环、6元烷基环、7元烷基环或8元烷基环，在X是5元烷基环、6元烷基环、7元烷基环或8元烷基环的各种情。
20、况中，可以使用各个相应环体系的所有位置的异构体，例如1,2取代的5元环和1,3取代的5元环。在结构I中，R2是H或C1C6直链或支化烷基。0054说明书CN104151320A107/21页110055C1C10直链或支化的烷基部分的一些实例包括，例如CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2和下述结构5、6、7和8。00560057取代有芳环的C1C10直链或支化的烷基部分的一些实例包括下述结构9、10、11和12。0058说明书CN104151320A118/21页120059所述芳环可以是，例如，单环或稠环。所述芳环可以是碳环例如，苯环或萘环体系、杂环例如噻。
21、吩衍生物、呋喃衍生物或吡咯衍生物或稠合碳环和稠合杂环。0060在具体实施方式中，R1是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CHCH3CH2、CH2CCH32CH2、CH2OCH2、CH2SCH2、CH2NHCH2或CH2NCOOCH2PHCH2。0061在R2是C1C6直链或支化烷基部分的各情况中，R2可以是，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1,2二甲基丙基、1,1二甲基丙基、戊基、己基、4甲基戊基、1甲基戊基、2甲基戊基、3甲基戊基、1,1二甲基丁基、2,2二甲基丁基、3,3二甲基丁基、1,2,2三甲基丙基和1,1,2三。
22、甲基丙基。0062在一些实施方式中，R2是H，从而提供结构IA的化合物，或其盐。00630064在此类情况中，结构IA中R1是1C1C10直链亚烷基部分；2取代有碳环芳环例如苯环或14个甲基的C1C8直链亚烷基部分；或3CH2PCHCHCH2P部分，其中各个P独立地是03的整数。0065在一些实施方式中，结构IA的化合物或盐是其中R1为C2C5直链亚烷基，例如CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CHCH3CH2或CH2CCH32CH2的那些化合物或盐。说明书CN104151320A129/21页130066在特定实施方式中，所述化合物是结构IA1。
23、或IA2的化合物或其盐。00670068在一些实施方式中，R2是H，且R1是CH2NXCH2N，从而提供结构II的化合物，或其盐。00690070在这种情况中，CH2NXCH2N可以是如上所述的任何部分。在具体实施方式中，N在每次出现时都是1，且X是S、NH、NCOOCH2PH或O。0071制备丁丙诺啡衍生物的方法0072结构I的化合物可通过，例如下述方法由酸/游离碱IA制备将所述酸/游离碱溶解在醇例如甲醇或乙醇中，然后以所需的R2的重氮烷R2HN213处理所述酸/游离碱溶液。在一些实施方式中，使用过量的重氮烷。在一些实施方式中，将重氮烷溶解在醚例如乙醚中。在一些实施方式中，在低温例如，低于5。
24、0下将重氮烷添加到所述酸/游离碱中，并在添加后，将溶液温热至室温。在FURROW,JAMERCHEMSOC,126,12222122232004中讨论了采用重氮化合物进行羧酸的酯化。可使粗制反应混合物通过含吸附剂例如氧化铝或二氧化硅的色谱柱，然后重结晶所得物质来进行酯的纯化。0073说明书CN104151320A1310/21页140074一般而言，结构IA的化合物可以由，例如丁丙诺啡1或丁丙诺啡的苯氧基金属盐1A例如，钠盐与二元羧酸14或其酸酐15制备。例如，所述二元羧酸可以是丙二酸、丁二酸、戊二酸、3甲基戊二酸、3,3二甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、二乙醇酸、亚硫基二乙酸、亚氨基二乙酸、N苄。
25、氧基羰基亚氨基二乙酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1,2萘二羧酸、1H吡咯2,5二羧酸、噻吩2,5二羧酸和呋喃2,5二羧酸。00750076特别而言，结构I的化合物可通过，例如，下述三种方法中的一种方法制备。在第一种方法中，制备并分离诸如丁丙诺啡的钠盐等苯氧基盐1A。例如，丁丙诺啡的钠盐可通过使溶解在诸如乙醇/水等溶剂中的丁丙诺啡与氢化钠反应而制得。然后使苯氧基盐1A与所需的酸酐反应。通过以稀盐酸例如，1M的盐酸处理而将这样得到的粗盐转化为盐酸盐。可通过中和由所述盐酸盐获得酸/游离碱I。在第二种方法中，丁丙诺啡在干燥溶剂例如，乙醚和乙腈的混合物中与所需的酸酐反应。通常在室温放置过夜后，得到所需的半。
26、酯。在第三种方法中，采用所需的二元羧酸通过使大大过量例如，该过量为大于5摩尔的所述二元羧酸与丁丙诺啡在过量的诸如N,N二环己基碳二亚胺DCCI等偶联剂说明书CN104151320A1411/21页15的存在下在诸如四氢呋喃等干燥溶剂中结合而得到半酯。0077丁丙诺啡衍生物的作用方式0078不希望受特定理论的束缚，据信此处所述的半酯化合物及其盐是在体内释放活性药物丁丙诺啡的前药。可将前药定义为一种母体药物递送体系，前药在吸收后经代谢转化，例如，释放活性药物的生物转化例如水解而转化为母体药物。一般而言，前药可避免母体药物过早失活和在到达作用部位之前排泄。例如，海洛因3,6二乙酰基吗啡是前药，但最初。
27、并非吗啡的前药，而是6乙酰基吗啡的前药。在该实例中，6乙酰氧基通常比3乙酰氧基对代谢更稳定。0079特别而言，据信所公开的半酯是在对象体内水解后释放丁丙诺啡的前药如下所示。00800081可通过调整半酯的亲水性来控制水解速率。因而，与相等剂量的丁丙诺啡所产生的血浆浓度相比，结构I的化合物在被对象口服通过吞服时可产生更高的丁丙诺啡血浆浓度。与丁丙诺啡相比，这一特征也可提供增长的作用持续时间和更慢的起效时间。0082现在参考图1A、1B、2A和2B，采用氚代半己二酸酯16和氚代半戊二酸酯17在毕格狗上进行药动学研究。0083说明书CN104151320A1512/21页160084T氚3H0085。
28、图1A是显示第一组毕格狗以1MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡半己二酸酯后，丁丙诺啡半己二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。作为比较，图1B是显示第二组毕格狗以08MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。图2A是显示第一组毕格狗以1MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡半戊二酸酯后，丁丙诺啡半戊二酸酯和水解产物丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。作为比较，图2B是显示第二组毕格狗以08MG/KG的剂量口服吞服丁丙诺啡后，丁丙诺啡的平均血浆浓度NG/ML随时间变化的曲线图。这些研究表明，在施用1MG/KG的丁。
29、丙诺啡半酯丁丙诺啡半己二酸酯或丁丙诺啡半戊二酸酯后长达1小时，血浆中存在高浓度的完整的酯。这些浓度水平比所释放出的丁丙诺啡的浓度水平高，但2小时内快速下降至低于丁丙诺啡的水平。在每次研究图1B和图2B中，另一组动物接受相等剂量的未酯化的丁丙诺啡。在经口服施用几乎与毕格狗中所述半酯的剂量相等的剂量的丁丙诺啡之后，丁丙诺啡的血浆水平明显低于施用所述半酯所得的血浆水平。因而，所述半酯各自提供比由母体药物所获得的丁丙诺啡的血液水平高2倍3倍的血液水平。0086药物组合物0087一般而言，药物组合物是包含至少一种此处所述的丁丙诺啡半酯和/或至少一种所述丁丙诺啡半酯的盐作为活性成分的那些组合物。所述药物组。
30、合物通常包含药用载体。此处所用的术语“药用载体”包括诸如盐水、溶剂、分散介质、包衣、片剂赋形剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等与药物施用相容的物质。也可将辅助活性化合物添加至所述组合物中。所述辅助活性化合物的实例是纳洛酮、纳曲酮和纳美芬。0088通常将药物组合物配制成与其预期的施用途径相适应的制剂。施用途径的实例包括胃肠外给药，例如静脉给药、皮内给药或皮下给药；口服给药；透皮给药局部给药；和透粘膜给药例如舌下含服、吸入给药或直肠给药。0089配制合适的药物组合物的方法在，例如DRUGSANDTHEPHARMACEUTICALSCIENCESASERIESOFTEXTBOOKSANDM。
31、ONOGRAPHSDEKER,纽约系列中进行了描述。例如，用于胃肠外给药、皮内给药或皮下给药的溶液或悬浮液可包含下述组分诸如注射用水、盐水溶液、固定油XEDOIL、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂等无菌稀释剂；说明书CN104151320A1613/21页17诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯等抗菌剂；诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠等抗氧化剂；诸如乙二胺四乙酸等螯合剂；诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等缓冲剂；和诸如氯化钠或葡萄糖等用于调节渗透压TONICITY的试剂。可以用诸如盐酸或氢氧化钠等酸或碱调节PH。可将胃肠外制剂装入安瓿瓶、一次性注射器或者玻璃或塑料制多剂量瓶中。0090适于注射使用的药物组合。
32、物可包含无菌水性溶液如果是水溶的话或者分散液和用于即时配制无菌注射溶液或注射分散液的无菌粉末。对于静脉给药而言，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、CREMOPHORELTMBASF,帕瑟伯尼PARSIPPANY，新泽西州或磷酸盐缓冲盐水PBS。在所有的情况中，所述组合物都必须是无菌的并且应当是具有易注射性的流体。所述组合物在制备条件和储存条件下应当稳定，并且必须使其免受诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇，和其合适的混合物。可通过，例如使用诸如卵磷脂等包衣、在分散体的情况中保持所需的粒径和使用表面活性剂来保持合适的。
33、流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和乙基汞硫代水杨酸钠来实现对微生物作用的预防。在许多情况中，所述组合物中优选包含等渗剂，例如，糖、诸如甘露醇、山梨糖醇等多元醇和/或氯化钠。可通过在注射组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现所述组合物的延长吸收。0091可通过下述方法配制无菌注射溶液将所需量的活性化合物添加到含有上面列举的成分中的一种或其组合如果需要的话的适当的溶剂中，而后进行过滤灭菌。一般而言，分散体可通过将活性化合物添加至包含基本分散介质和选自上面列举的那些成分的所需其他成分的无菌载体中而制得。在用于配制无菌注射溶液的无菌粉末的情。
34、况中，优选的制备方法是真空干燥法和冷冻干燥法，从活性成分和任何附加的所需成分之前的过滤灭菌溶液中得到该活性成分和任何附加的所需成分的粉末。0092在一些实施方式中，此处所述的组合物特别适合于口服施用。为口服治疗给药目的，可将一种或多种半酯活性化合物或其盐与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊例如，明胶胶囊等形式使用；这样的组合物通常将包含惰性稀释剂或食用载体。口服组合物也可采用作为漱剂使用的流体载体而制备。可包含药用的相容粘合剂和/或辅料作为所述组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可包含任何下述成分或具有相似性质的化合物诸如微晶纤维素、黄芪树胶或明胶等粘合剂；诸如淀粉或乳糖等赋形剂；诸如褐藻酸。
35、或玉米淀粉等崩解剂；诸如硬脂酸镁等润滑剂；诸如胶体二氧化硅等助流剂；诸如蔗糖或糖精等甜味剂；或诸如薄荷、水杨酸甲酯或柑桔香精ORANGEFLAVORING等增香剂。0093也可通过透粘膜或透皮方式对此处所述的治疗用化合物进行全身施用。对于透粘膜给药或透皮给药而言，将与待渗透的阻挡层相适应的渗透剂用在制剂中。对透粘膜给药而言，这样的渗透剂包括，例如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。可通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂实现透粘膜施用。对于透皮给药而言，可将一种或多种半酯活性化合物和/或其盐配制成软膏剂、药膏、凝胶剂或乳膏剂。0094对于吸入给药而言，将一种或多种半酯活性化合物和/或其盐配制成气溶胶喷雾剂形式，。
36、所述喷雾剂喷自包含合适的推进剂例如，诸如二氧化碳等气体的加压容器或分配器，或者喷雾器。也可使用通常用在干粉制剂中的载体材料，例如，诸如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖等单糖或二糖，诸如甘露醇或木糖醇等糖醇，聚乳酸或环说明书CN104151320A1714/21页18糊精、葡萄糖、海藻糖，特别是乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂也可包含两种以上的载体材料。如果需要，除了不可吸入的载体颗粒外，所述制剂还可包含一定比例的可吸入的载体颗粒；例如除了较粗的乳糖一水合物载体颗粒外，所述制剂可包含一定比例例如，01重量10重量的微粉化乳糖一水合物，所述微粉化乳糖一水合物中至少有50的颗粒的粒径。
37、可以为例如至多10M，优选为至多5M。包含此处所述的化合物的干粉制剂可在本领域已知的干粉吸入器中使用，例如，如WO97/20589中所述的包括粉末储蓄器的多剂量干粉吸入器。在美国专利第6645466号中描述了许多适合用于通过吸入来递送化合物的其他方法和装置。0095也可将药物组合物制备成栓剂形式例如，与诸如可可脂和其他甘油酯等常规的栓剂基质一起制备或用于直肠递送的保留灌肠剂形式。0096在一些实施方式中，将治疗用化合物与防止所述治疗用化合物从体内快速消除的载体一起制备，例如，控释制剂，包括植入物和微囊递送体系。可使用可生物降解性、生物相容性的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、。
38、聚原酸酯和聚乳酸。可采用标准技术制备这样的制剂。所述材料也可以从，例如ALZACORPORATION和NOVAPHARMACEUTICALS,INC商购获得。0097治疗方法0098此处所述的方法包括治疗阿片滥用和阿片依赖的方法。在一些实施方式中，所滥用的阿片是海洛因。一般而言，所述方法包括给需要这样的治疗或已确定为需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的此处所述的丁丙诺啡半酯。上下文中所用的“治疗”阿片滥用和阿片依赖是指降低或消除对象对滥用药物的依赖，以从成瘾对象体内清除成瘾性药物，并且，一定程度上阻止所述对象重建对该药物的依赖。治疗还意味着通过，例如采用保持给药疗法防止或使所述对象经受的戒除症。
39、状或对滥用药物的渴望最小化。0099此处还描述了治疗疼痛例如重度疼痛或慢性疼痛的方法。一般而言，所述方法包括给需要这样的治疗或已确定为需要这样的治疗的对象例如，患有如重度疼痛或慢性疼痛的对象施用治疗有效量的此处所述的丁丙诺啡半酯。上下文中所用的“治疗”疼痛是指改善、减轻或消除所述对象对疼痛的感知。0100可通过，例如，在细胞培养物和/或实验动物中进行的用于测定例如LD50半数致死剂量和ED50半数有效剂量的标准药物程序来测定所述化合物的剂量、毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比为治疗指数，可将其表示为LD50/ED50比。0101动物研究中所获得的数据可用于确定用于人的剂量范围。这样的化合物的剂。
40、量优选位于毒性较小或没有毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。该剂量可随所使用的剂型和所采用的施用途径而在该范围内变化。对此处所述的方法中所用的任何化合物而言，最初都可由细胞培养检验估算治疗有效剂量。可在动物模型中确定剂量，以获得包括在细胞培养中所测得的IC50即，测试化合物达到症状的最大抑制的一半时的浓度，即半数抑制浓度的循环血浆浓度范围。可使用这样的信息更准确地测定人的可用剂量。可通过，例如，具有合适的检测系统的高效液相色谱来测量血浆水平，并利用该数据确定将丁丙诺啡保持在防止戒断作用并与通过舌下含服丁丙诺啡片剂所递送的临床可接受水平相一致的水平的合适的剂量以及给药周期INTERDOSEPE。
41、RIOD。0102“有效量”是足以达到有益效果或所期望的结果的量。例如，治疗量是实现所期望说明书CN104151320A1815/21页19的疗效的量。可在一次或多次施用、给药或剂量中施用有效量。例如，所述组合物可每天施用一次或多次每周施用一次或多次；包括每隔一天施用一次。本领域技术人员将理解某些因素会影响有效治疗对象所需的剂量和时机，这些因素包括但不局限于疾病或不适的严重性、先前的治疗、对象的总体健康状况和/或年龄，以及存在的其他疾病。此外，以治疗有效量的此处所述的组合物对对象进行治疗可包括单次治疗或一系列治疗。一般而言，每天施用所述组合物，从而使治疗中的患者一旦稳定，就有可能增加给药周期。。
42、不过，可指导性地规定，在进行药物依赖治疗的人中，需要约2MG30MG剂量的结构I的化合物以提供潜在的有益效果。可存在诸如纳曲酮或纳美芬等辅助活性化合物以避免滥用所述组合物。结构I的化合物与为了避免滥用所述组合物而存在的辅助活性化合物例如纳洛酮、纳曲酮或纳美芬的重量比适当地为21至81，优选为251至61，优选为31至51，优选为351至451。0103下述实施例是说明性的，而非旨在进行限定。0104实施例0105实施例A丁丙诺啡半丁二酸酯的合成0106苯氧基钠法0107将丁丙诺啡235G,0005MOL添加到氢化钠50的在油中的分散体；024G,0005MOLNAH在21的乙醇H2O9ML中的。
43、温热溶液中。搅拌30分钟后，通过与苯反复共沸来除去溶剂。最后以五氧化二磷在真空中干燥残余物。将此粗制的钠盐溶解在干燥的苯30ML中，然后添加丁二酸酐05G,0005MOL，并将混合物搅拌15小时。除去苯后，残余物与2N的盐酸50ML一起摇动2小时。将由此获得的盐酸盐过滤、以水洗涤并干燥。以异丙醇进行重结晶，然后以热甲醇洗涤经过滤的产物，从而得到纯净的盐10G，熔点为214216分解。测定值百分比C,6495；H,76；N,22；CL,625。C33H43NO7HCL1/2H2O需要C,6484；H,74；N,23；CL58；3480OH,1757和1735CM1。0108酸酐法0109将丁丙诺。
44、啡17G,00036MOL和丁二酸酐11G,0011MOL溶解在温热的干燥乙醚乙腈的35的混合物40ML中。放置过夜后，将所需的半丁二酸酯165G过滤并干燥，熔点为195197分解。将母液再放置24小时后从母液中得到另一些物质01G。测定值百分比C,699；H,78；N,24。C33H49NO7需要C,700；H,765；N,25；3460OH,1760和1733CM1。0110实施例B丁丙诺啡半戊二酸酯的合成0111将丁丙诺啡21G,00045MOL和戊二酸酐16G,0014MOL在干燥乙醚乙腈35，50ML中的溶液于室温搅拌5天，在此期间丁丙诺啡半戊二酸酯戊二酸盐作为致密的白色固体析出。将。
45、所述固体滤出并以干燥乙醚40ML洗涤。此洗涤得到作为白色结晶固体的盐14G，熔点为1601615。将所述盐溶解在最小量的冷甲醇12ML中，然后添加过量的干燥乙醚60ML，而后添加HCL的乙醚溶液ETHEREALHCL。这样使得白色固体析出，将该白色固体滤出并以干燥乙醚洗涤。从甲醇/乙醚中重结晶得到作为盐酸一水合物的纯净的丁丙诺啡半戊二酸酯09G，熔点为214215分解。测定值百分比C6385；H775；N208。C34H47NO7HCLH2O需要C6418；H792；N220；3340OH,1750和1720CM1。说明书CN104151320A1916/21页200112实施例C丁丙诺啡半己。
46、二酸酯的合成0113将丁丙诺啡96G,02MOL溶解在新干燥的四氢呋喃中。向其中添加己二酸1292G,08MOL和DCCI100G,048MOL。将所述混合物搅拌6天，然后再添加另外的己二酸30G和DECI25G。将此反应混合物搅拌三天。此后，停止搅拌并将所述混合物静置三天。滤出固体，然后从可溶性物质中除去溶剂。将所得固体溶解在最小量的甲醇中，而后添加乙醇/HCL，得到丁丙诺啡半己二酸酯的盐酸盐固体86G，通过从乙醇中重结晶而将该固体纯化。经纯化的物质的熔点为270272分解。测定值百分比C,6649；H,812；N,223；CL,553。C35H50NO7CL需要C,6649；H,797；N。
47、,222；CL,561；3440OH,1762和1739CM1。0114候选方法将丁丙诺啡游离碱93534G,020MOL添加到4二甲基氨基吡啶1232G,0010MOL，酰化催化剂的四氢呋喃15L,THF的搅拌溶液中，然后添加己二酸239952G,164MOL。将所述悬浮液搅拌20分钟，并在以冷水冷却保持内部温度为1621的同时用约30分钟添加二环己基碳二亚胺45409G,022MOL。继续搅拌过夜。通过在真空下过滤除去不溶的沉淀物大部分为二环己基脲，并以更多的THF洗涤。在真空下从滤液中除去溶剂收回960ML。通过过滤除去沉淀物主要是己二酸，以稍多的THF洗涤，并在空气中干燥。将合并的滤液。
48、在室温搅拌，并以浓盐酸20606G,020MOL处理。通过过滤除去所得的沉淀物，以THF洗涤，并在空气中干燥。通过热过滤并在真空下除去溶剂以浓缩悬浮液而使该粗制产物在乙醇/二氯甲烷中结晶。通过过滤除去固体，以乙醇洗涤并干燥，从而得到丁丙诺啡半己二酸酯盐酸盐87525G。通过1HNMR谱和13CNMR谱的完全归属并将这些谱图与丁丙诺啡盐酸盐的NMR谱比较而对所述物质的鉴别进行了确认。0115实施例D丁丙诺啡半3甲基戊二酸酯的合成0116将丁丙诺啡68G,00146MOL和3甲基戊二酸酐513G,004MOL的溶液在干燥乙醚乙腈的混合物35,160ML中于室温搅拌两天，随后TLCSIO2,甲醇/乙。
49、酸乙酯/880氨水2574505显示有相当数量的丁丙诺啡剩余。添加更多量的酸酐，再继续搅拌24小时。将反应混合物倒入干燥乙醚600ML中，然后添加HCL的乙醚溶液。将所得的沉淀过滤，并以甲醇/乙醚重结晶。由此得到白色结晶固体丁丙诺啡半3甲基戊二酸酯盐酸盐45G。将所述固体再重结晶三遍，得到18G物质，熔点为213126分解。测定值百分比C6373；H816；N210；C35H47NO6HCLH2O需要C6465；H806；N215。0117实施例E丁丙诺啡半3,3二甲基戊二酸酯的合成0118将氢化钠072G,0015MOL,50的在油中的分散体添加在丁丙诺啡705G,0015MOL的干燥乙醚/苯混合物13,200ML溶液中。室温搅拌05小时后，添加3,3二甲基戊二酸酐426G,003MOL。继续搅拌7小时后，进一步添加氢化钠072G,0015MOL和3,3二甲基戊二酸酐40G,0028MOL。室温下放置两天后，将混合物蒸发至干，并添加甲醇20ML。将此溶液用乙酸乙酯/05880氨水从硅胶柱上洗脱下来。最初的三个级分包含纯的丁丙诺啡；剩余级分含有所需的半酯。将这些级分合并，溶解在最小量的甲醇10ML中，并添加过量的乙醚，。