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1、10申请公布号CN102462694A43申请公布日20120523CN102462694ACN102462694A21申请号201010541643922申请日20101112A61K33/00200601A61K9/00200601A61P13/04200601A23L2/54200601A23L1/30200601A23C9/152200601A23F3/00200601A23F5/0020060171申请人上海交通大学医学院附属第三人民医院地址201900上海市宝山区漠河路280号72发明人张士青74专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人王敏杰54发明名称氢气在制备预防肾。
2、结石药品和保健饮品中的应用57摘要本发明提供了一种氢气在制备预防肾结石药物和保健饮品中的应用，将氢气制成口服制剂或饮品，服用后能够有效降低草酸排泄量，提升尿枸橼酸浓度；同时还能够提高SOD活性，减少MDA生成和草酸钙结石的形成，预防草酸钙结石的复发。51INTCL权利要求书1页说明书5页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图3页1/1页21一种氢气在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用，其特征在于，通过物理或化学方法将氢气溶解在可饮用液体中，制成氧化还原电位50MV、氢气含量008PPM的可饮用液体，然后将所述液体配制成含有活性成分氢气的口服液或保。
3、健饮品。2根据权利要求1所述的氢气在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用，其特征在于，所述口服液的溶剂为水、葡萄糖水、生理盐水、醋酸中的一种或者几种的混合。3根据权利要求1所述的氢气在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用，其特征在于，所述饮品为碳酸饮料、果汁和蔬菜汁、蛋白饮料、饮用水、茶饮料、咖啡饮料或植物饮料中的一种。权利要求书CN102462694A1/5页3氢气在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用技术领域0001本发明涉及一种氢气的新的应用，尤其涉及一种氢气在制备预防肾结石的药品或保健饮品中的应用。背景技术0002肾脏属于泌尿系统的一部分，负责过滤血液中的杂质、排出代谢废物毒物、和药物。
4、、以及维持体液和电解质的平衡，同时也具备内分泌功能以调节血压，中医认为作为五脏之一的肾主藏精，主发育生长和生殖，是先天之本和生命之根，是人体及其重要的脏器。0003肾结石是一种肾脏的常见病，随着人们动物蛋白、盐和糖类摄入量的增加，肾结石发病率也明显提高；结石一旦形成，会对肾脏产生很大破坏性，经常伴随有突然发作的阵发性剧烈难忍的疼痛，同时结石对粘膜损伤较重，故常出现肉眼血尿；而且肾结石还会导致泌尿系统梗阻、贫血等并发症，严重影响患者的身体健康，并给患者带来极大的痛苦；肾结石严重者甚至发生无尿、肾功能衰竭、中毒性休克等现象，甚至死亡。0004虽然在治疗肾结石方面人们已经总结出许多的经验和方法，但是。
5、肾结石出现之后再进行治疗，一则给患者带来诸多痛苦，并且已经严重影响了身体的健康，二则患者也要花费大量的时间和资金进行治疗，严重影响生活和工作，而且许多治疗方法还会破坏人体电解质平衡或引起碎石梗阻等副作用，导致肾积水或肾功能衰退，而且极易复发。不少取石手术具有一定的风险性，可能出现严重并发症，甚至发生死亡。因此，肾结石的预防非常重要。0005目前关于肾结石的预防主要是一些经验常识，如少吃盐和糖、控制蛋白质的摄入、多饮水等等，很难给人们提供一种很有效的、可操作性的预防方法。0006专利CN1230195C公开了一种能够预防肾结石的含有海藻的口服制剂，主要成分为岩衣藻海藻，甘露醇、烟酸、生育酚等几十。
6、种生物提取成分；专利CN1739679B公开了一种可以用来治疗和预防肾结石的中药，包括枸杞子、夏枯草、地龙、黄茋、鸡内金等十几种中药材，上述两种专利由于过分依赖于生物提取物，往往受到原料来源的影响，导致原料储存成本较高，最终产品价格也会相应提高，而且成分过多，制备繁琐。0007专利CN1130993C公开了一种姜汁饮料，将姜片蒸煮、压榨后过滤制得姜汁，再与其他组分混合制成具有预防肾结石效果的饮料，由于姜汁具有较强的刺激性味道，所以很多人难以下咽。0008专利WO2007/075447A2公开了一种包含草酸盐降解酶的颗粒，可以用于治疗和预防特发性草酸钙肾结石，并取得了很好的效果，但是活性酶保存困。
7、难，成本过高，而且该颗粒只限于预防草酸钙结石，对于磷酸钙结石、尿酸结石、磷酸镁铵结石或胱氨酸结石等没有效果。0009一直以来人们认为氢和氦一样，属于生理惰性气体，不与人体内任何物质发生反应，但是早在1975年，有人在科学杂志上发表论文证明氢气能够有效治疗动物皮肤恶性黑色瘤素，2001年法国潜水医学家证实，氢气能够治疗肝曼森血吸虫感染引起的炎症反应，虽然上述研究推翻了氢气属于惰性气体的传统观点，但是并没能引起人们的重视。而且，氢说明书CN102462694A2/5页4气在治疗肾结石方面的研究尚未有报道。特别是高压氢气与其他气体混合过程中存在爆炸危险，也难以作为一般临床治疗手段。发明内容0010本。
8、发明提供了一种氢气在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用，通过物理或化学方法将氢气溶入可饮用液体成分中制成口服制剂或饮品，通过生物实验证实，服用本发明制备的药品或保健饮品之后，尿液中枸橼酸排泄量和肾组织中SOD活性明显增加，尿草酸排泄量和肾组织中MDA水平明显减少，肾结石的生成明显减少，说明本发明制备的药品或饮品可以有效的预防肾结石。0011本发明的目的在于提供氢气的一种新的应用，尤其是在制备预防肾结石药品和保健饮品中的应用。0012其中，通过物理或化学方法将氢气溶入可饮用的液体中，然后制成含有氢气的口服液或保健饮品。0013优选地，所述口服液溶剂包括水、葡萄糖水、生理盐水等，可以是其中的一种。
9、或者几种的混合。还可以加入制药领域可用的辅料。0014进一步地，制备含氢气的口服液或饮品时，将所述口服液或饮品的氧化还原电位控制在50MV，氢气浓度008PPM。0015其中，所述饮品为碳酸饮料、果汁和蔬菜汁、蛋白饮料、饮用水、茶饮料、咖啡饮料或植物饮料中的一种。其中所述植物饮料指的是以植物或植物抽提物（茶、咖啡除外）为原料（非果蔬类植物的根、茎、叶、花、种子及竹或树木自身分泌的汁液，如谷物、食用菌、食用藻类和蕨类、可可、菊花等）经加工或发酵制成的饮料制品。0016本发明采用氢气作为预防肾结石药物和保健饮品的活性成分，由于氢气具有价格便宜、稳定性好、无毒、无残留等优点，因此制备的含氢气的药品或。
10、保健饮品成本低。同时为氢气在临床的应用提供了一种新的选择。0017将氢气溶解在液体成分中，可以制成类似于碳酸饮料的口服制剂或饮品，不需要高压氢气，即不会出现氢气与其他气体混合导致爆炸的问题。而且饮用方便，可以作为人们日常饮品。0018经过诱石动物模型实验发现，服用本发明制备的含有氢气的药品或保健饮品之后，尿液草酸排泄量由18MOL/24H降至13MOL/24H左右，说明氢气能够有效降低尿草酸浓度，避免形成草酸钙结晶，而草酸钙结晶是引发肾结石最为主要的元凶；同时枸橼酸排泄量由30MOL/24H提升至50MOL/24H左右，说明氢气能够有效增加尿枸橼酸排泄量，而后者能有效抑制草酸钙结晶的相互聚集、。
11、生长成结石。服用本发明制备的药物和饮品，使肾组织丙二醛（MDA）水平由63NMOL/MG下降至40NMOL/MG，肾组织超氧化物歧化酶（SOD）活性由151U/MG提高至200U/MG左右，同时用偏光显微镜观察肾脏切片，发现服用本发明制备的含有氢气的药品和饮品后，草酸钙结晶明显减少。上述事实说明本发明制备的含有氢气的药品和保健饮品具有明显的预防肾结石和保护肾脏的效果。附图说明0019图1为偏光显微镜下动物实验A组病理切片照片；说明书CN102462694A3/5页5图2为偏光显微镜下动物实验B组病理切片照片；图3为偏光显微镜下动物实验C组病理切片照片；图4为动物实验MDA水平对比图；图5为动物。
12、实验SOD活性对比图；图6为动物实验草酸浓度对比图；图7为动物实验24小时草酸排泄量对比图。具体实施方式0020实施方式1以水和金属镁反应生成氢气为例，将氢气溶解在水中，制成含有氢气的口服液，并控制口服液氧化还原电位为50MV，氢气浓度为008PPM。然后用所制备的口服液进行动物实验。0021选用体重在180G220G之间的健康清洁级成年雄性WISTAR大鼠24只（购自上海斯莱克实验动物有限责任公司），随机分为乙二醇诱石口服液干预组（A组）、单纯乙二醇诱石组（B组）和空白对照组（C组）。三组在同一环境下适应性喂养一周，随后分别按下列方法处理4周A组以1乙二醇溶液为唯一饮用水源，同时每日灌喂新鲜。
13、制备的含氢气口服液一次（4ML/只）；B组以1乙二醇为唯一饮用水源，同时每日灌喂去离子水一次（4ML/只）；C组以去离子水为唯一饮用水源。0022检测方法和检测指标在处理的第29天，将大鼠转入代谢笼，分别收集每只大鼠24小时尿液。计量后均分为三份，分别测定草酸盐、枸橼酸盐和钙离子含量。第30天将大鼠脱臼处死，切取肾脏，肾组织石蜡切片，200倍偏光显微镜观察肾组织中草酸钙结石情况，并按文献香豆素对实验性大鼠草酸钙结石形成的影响（安瑞华，冯陶，郭应禄等，中华泌尿外科杂志，1994，15209211）标准分级，同时测定肾组织中超氧化物歧化酶（SOD）活性和丙二醛（MDA）水平。0023统计学分析用S。
14、PSS130统计软件进行分析，计量资料组间均值比较用方差分析（1）首先进行正态性检验；（2）若资料符合正态性（即P005），则进行方差齐性分析，如果数据方差齐性（即P005），则进行方差分析检验（即F检验）。如果方差分析检验结果显著（即P005），则进一步用SNK参数检验法进行多重比较检验；对于等级资料，则采用DMH卡方检验。检测结果见表1、表2和表3以及图1、图2和图3。0024从表1在可以看出，服用本发明制备的口服液的A组与单纯诱石组B组相比，尿草酸浓度和草酸排泄量均有明显下降（参照图6和图7），尿枸橼酸浓度和枸橼酸排泄量均有明显提高，说明氢气能够有效减少尿草酸含量和增加尿枸橼酸含量，尿草。
15、酸是肾结石最主要的生成因素之一，尿枸橼酸则是肾结石最主要的抑制因素之一。因此本发明能够有效预防肾结石的形成。0025表1，理化指标（单位浓度MMOL/L，排泄量MOL/24H）说明书CN102462694A4/5页6表2，肾组织过氧化和抗氧化指标从表2可以看出，MDA水平下降明显（参照图4），SOD活性则明显提高（参照图5），说明氢气同时具有良好的生理抗氧化性，能够有效去除体内自由基，尤其是氢氧根（活性氧族中细胞毒性最强的一种），从而进一步保护肾脏。0026200倍偏光显微镜下肾组织病理切片显示C组细胞排列整齐、规则，结构清晰，未见肾小管扩张和草酸钙结晶沉积（参照图3）；B组肾小管扩张严重，管。
16、腔内有明显的结晶沉积，并聚集成结石，部分管腔完全阻塞（参照图2）；而A组部分肾小管管腔只有少量结晶沉积，而且分布较为分散，没有成团现象（参照图1）。三组肾小管草酸钙结晶评分见表3。0027表3，肾小管草酸钙结晶评分从图13以及表3中可以看出，A、B组结晶生成程度差异明显，进一步说明氢气能够有效保护肾小管，预防肾结石。0028在通常情况下，肾小管中的尿流较快，使新生的游离草酸钙结晶无法停留以长成结石。由于草酸除了形成草酸钙结晶，后相互聚集成肾结石外，还会通过氧化反应损伤肾小管上皮细胞。尿草酸能够明显加重肾细胞氧化应激反应，导致细胞膜和亚细胞结构的脂质过氧化、DNA氧化和线粒体的去极化，进而造成细。
17、胞结构功能的改变，最后导致细胞凋亡和脱落，下方基底膜暴露，尿液中的草酸钙结晶才能粘附于壁上而得以滞留于肾小管腔内，随后聚集、生长而形成结石。对比各组的检测和偏光显微镜观察结果发现，随着尿草酸浓度增加，肾组织中抗氧化酶物质SOD明显减少，肾小管扩张，管腔内微结石增多，这也证实草酸说明书CN102462694A5/5页7对肾小管上皮细胞的破坏。0029细胞内活性氧族ROS或自由基产生过度是氧化损伤的根源所在，其中氢氧根是活性氧族中活性最强的，可以无选择性地与核酸、脂质、蛋白反应，产生细胞毒作用。氢气具有良好胞膜穿透性，在体内普遍存在的氢化酶的作用下，选择性地与具有细胞毒性的氢氧根发生反应而生成水，。
18、却不与其他功能基团反应，抗氧化功效理想。0030因此本发明制备的含氢气的口服液和饮品能够有效降低尿草酸浓度，减少草酸钙结晶的生成，同时氢气的选择性抗氧化作用能提升SOD活性并降低MDA水平（见表2），有效保护肾小管上皮细胞，使草酸钙结晶不易粘附于管壁上而易被尿流冲走，难以聚集、长大，从而进一步预防结石的形成。0031上述实验结果证明本发明含氢气的口服液能够有效阻止草酸钙结晶的形成，有效阻止草酸钙结晶对肾小管内壁的粘附、聚集和生长，在预防肾结石方面有着明显的效果。0032实施方式2参照实施方式1，将氢气加压溶入牛奶中，制成含有氢气的牛奶，所制牛奶的氧化还原电位控制在50MV。0033实施方式3参。
19、照实施方式1，将氢气加压溶入果汁中，制成含有氢气的果汁饮料，所制果汁饮料的氧化还原电位控制在50MV。0034将氢气溶入牛奶或果汁中的同时，还可以加入调味剂，制成多种口味的饮料，满足人们日常饮用的口感偏好，同时还起到了预防肾结石的效果。0035实施方式4参照实施方式1，将氢气加压溶入葡萄糖溶液中，加入制药领域可用的辅料，制成含有氢气的葡萄糖口服液，所制口服液的氧化还原电位控制在75MV。0036实施方式5参照实施方式1，将氢气加压溶如矿泉水中，制成含有氢气的矿泉水，所制矿泉水的氧化还原电位控制在100MV。0037本发明提供了一种氢气在制备预防肾结石药物和保健饮品中的应用，将氢气制成口服制剂或。
20、饮品，服用后能够有降低尿草酸的浓度，明显清除氢氧根等强氧化活性氧，减轻草酸对肾小管上皮细胞的氧化应激反应，保护肾小管上皮细胞。既减少了草酸钙结晶的生成，又防止了草酸钙结晶在肾小管内壁黏附生长，有效预防了肾结石的形成，为氢气提供了一种新的应用，并为氢气的临床应用提供了一种新的方案。0038以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。说明书CN102462694A1/3页8图1图2图3图4说明书附图CN102462694A2/3页9图5图6说明书附图CN102462694A3/3页10图7说明书附图CN102462694A10。