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口腔护理方法和套件
    本申请要求提交于 2009 年 5 月 8 日的美国临时专利申请 No.61/176,788 的优先 权， 该临时专利申请全文以引用方式并入本文中。
     背景技术 医院获得性肺炎是常见的医院获得性感染。据信当对患者使用机械通气时， 此类 感染的风险急剧增加 ( 例如 ) 六倍到二十倍。呼吸机相关性肺炎 (VAP) 与高可归因死亡率 相关， 据报道该死亡率在 33％至 50％的范围内。已公布的研究和荟萃分析已表明用包含葡 萄糖酸氯己定 (CHG) 的漱口液对机械通气患者进行口腔护理明显有助于降低 VAP 的发病 率。研究还表明通气患者的牙斑会聚集随后被吸入的病原体， 因此清除或处理牙斑在预防 VAP 中成为关键。通气患者以及相当一部分人群还会患口干症 ( 口腔干燥 )。由于没有正 常的唾液流动 ( 唾液流动不仅会机械性地洗去细菌， 而且还包含酶、 抗体和其他对免疫系 统而言重要的组分 )， 因此口干症有利于细菌增殖。就机械通气患者而言， 已通过定期施用 口腔保湿剂来治疗口干症， 而以上提及的 CHG 治疗旨在帮助减少或防止牙斑、 齿龈炎、 牙周 病以及条件致病微生物的蔓生。在某些情况下， 口腔保湿剂会干透并且在干燥时变白或可 剥离。 这是不期望的特性， 不仅是因为卫生保健工作人员要高度关注其患者的整体外观， 而 且其还降低了保湿剂的功效。
     某些用于治疗通气患者的口腔卫生产品可商购获得。 此类产品预包装有某些制剂 和施用装置， 例如漱口剂或漱口液、 口腔清创剂、 粘膜保湿剂、 药签和刷子。
     然而， 目前仍需要在根据患者各自的适应症对其进行治疗方面提供更大灵活性和 功效的改善的方法和产品。
     发明内容 本发明提供了一种对哺乳动物口腔组织进行保湿同时去集落化的方法， 以及用于 处理口腔组织的口腔护理套件和其中所用的制品。现已发现， 目前在商业套件中与 CHG 漱 口液一起使用的口腔组织保湿剂显著降低了 CHG 漱口液的抗菌活性， 并且这些套件的组件 使得 CHG 化学性失活。至关重要的是对机械通气患者的任何治疗方案均要解决微生物的减 少 ( 清除牙斑并减少口腔内的条件致病微生物 ) 和口干症， 而不会使得用于解决这些问题 的产品在联合使用时进行相互作用而降低这些产品中任一者的效果。
     现还已发现， 可选择某些口腔组织保湿剂， 这些口腔组织保湿剂在与 CHG 漱口液 一起使用时不会降低 CHG 漱口液的抗菌活性或使 CHG 漱口液的抗菌活性降低的程度比目前 与 CHG 漱口液一起使用的口腔组织保湿剂降低活性的程度小得多。我们进一步发现， 可配 制有效的保湿剂， 其可形成柔软的挠性涂层， 这些涂层不会形成可能变得不透明和 / 或剥 落的自支承膜。这也适用于 CHG 口腔凝胶和其他 CHG 口腔制剂。
     因此， 在一个实施例中， 提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方 法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至口腔组织， 以及
     将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与用于多 价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
     在另一个实施例中， 提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且 6
     其中根据测试方法 B， 当 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％ (0.00134M) 多价阳离子型抗菌剂 的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所述亲和性保湿剂组合物使得可对 活的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数减少。
     在另一个实施例中， 提供了一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     保湿剂组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与多价阳 离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
     在另一个实施例中， 提供了一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且 6
     其中根据测试方法 B， 当 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价 阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所述亲和性保湿剂组合物使得可对活的细菌细胞 数目提供至少是 2 的对数减少。
     对于包括上述实施例在内的某些实施例， 亲和性保湿剂组合物使得可对活的细菌 细胞数目提供至少 3 个对数减少。对于这些实施例中的某些实施例， 优选地， 活的细菌细胞 数目的对数减少为至少 4， 或甚至至少 5。
     在另一个实施例中， 提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 根据测试方法 B， 当 106cfu 铜 绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所 述阴离子化合物使得与亲和性保湿剂组合物组合的多价阳离子型抗菌剂组合物实现了活 的细菌细胞数目的至少是 2 的对数减少。对于这些实施例中的某些实施例， 阴离子化合物 选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷基的链长大于四个碳原子， 并 且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     在另一个实施例中， 提供了一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且 其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 所述阴离子化合物使得大于 40％的可溶于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂在多价阳离子型抗菌 剂组合物与亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶。对于这些实施例中的某些实施例， 阴离 子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机 缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基 磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷基的链长大于四个碳 原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     在另一个实施例中， 提供了一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 根据测试方法 B， 当 106cfu 铜 绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所 述阴离子化合物使得与亲和性保湿剂组合物组合的多价阳离子型抗菌剂组合物实现了活 的细菌细胞数目的至少是 2 的对数减少。对于这些实施例中的某些实施例， 阴离子化合物 选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷基的链长大于四个碳原子， 并 且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     在另一个实施例中， 提供了一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 所述阴离子化合物使得大于 40％的可溶于多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂在多价阳离子型抗菌 剂组合物与亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶。对于这些实施例中的某些实施例， 阴离 子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机 缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基 磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷基的链长大于四个碳 原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     对于某些实施例 ( 包括上述实施例中的任一者 )， 亲和性保湿剂组合物在干燥时 不会形成自支承膜。
     在另一个实施例中， 提供了一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法， 所述方法包括 ：
     将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分、 气管内导管或两者 ；
     插入气管内导管， 穿过患者口腔并进入患者气管中 ； 其中将所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与阳离子 型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ； 并且
     其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
     定义
     下列术语根据下列定义用于本文。
     “口腔组织” 是指口腔内的口腔粘膜组织、 牙齿 ( 无论是真牙还是假牙 )、 舌和嘴 唇。对于某些实施例， 口腔组织优选为口腔粘膜组织。
     “粘膜组织” 和 “粘膜 (mucous membrane/mucosal membrane)” 可互换使用， 并且 是指口 ( 如嘴 ) 腔和其他类似组织的表面。实例包括诸如口腔和齿龈粘膜之类的粘膜。
     “去集落化” 是指存在于组织内或上的、 未必导致即刻临床症状的微生物 ( 例如细 菌 ) 的数目的减少。 “集落化组织” 通常比 “受感染组织” 中存在的微生物少。当组织完全 去集落化时， 微生物已被 “清除” 。
     “有效量” 是指组合物中的一种或多种抗菌剂组分的量， 当以一定量、 一定频率施 用并持续施用一段时间时， 所述一种或多种抗菌剂组分作为整体提供减少、 预防或清除一 种或多种微生物的抗微生物 ( 包括例如抗病毒、 抗菌或抗真菌 ) 活性， 从而获得可接受的微 生物水平。 通常， 这是足够低的水平， 不会引起临床症状， 并且有利地为不能检测到的水平。 应当理解， 在本发明的组合物中， 组分的浓度或量， 当分开考虑时， 也许不能达到可接受程 度的杀死， 或者也许不能杀死广谱的不希望的微生物， 或者也许不能如此快速杀死 ； 然而， 当一同使用时， 此类组分提供了增强的抗微生物活性 ( 与在相同条件下单独使用相同的组 分相比 )。另外， 应当理解 ( 除非另外指明 )， 列出的组分的浓度为 “即用型” 或 “已用型” 组 合物的浓度。组合物可为浓缩形式。即， 组合物的某些实施例可为浓缩物形式， 所述浓缩物 形式由使用者用适当的媒介物进行稀释。
     “亲水性” 或 “水溶性” 是指在温度为 23℃时， 基于亲水性材料和水的总重量， 材料
     在去离子水 ( 或指定的其他水溶液 ) 中的溶解量为至少 7 重量％， 优选为至少 10 重量％， 更优选为至少 20 重量％， 甚至更优选为至少 25 重量％， 甚至更优选为至少 30 重量％， 并且 最优选为至少 40 重量％。如果在 60℃下将化合物与水充分混合至少 4 小时， 将其冷却至 23-25℃并保持 24 小时， 并且充分混合该组合物后， 其在一个路径长度为 4cm 的广口瓶中看 起来是均匀清澈的溶液， 而没有可见的混浊、 相分离或沉淀， 则认为所述组分已溶解。 通常， 当置于 1cm×1cm 的比色皿中时， 采用合适的分光光度计在 655nm 波长下进行测量， 样品表 现出大于 70％的透射率。
     “疏水性” 或 “水不溶性” 是指在 23℃下不显著溶解于去离子水的材料。 “不显著” 是指该材料在水中的溶解度基于疏水性材料和水的总重量计小于 5 重量％， 优选小于 1 重 量％， 更优选小于 0.5 重量％， 并且甚至更优选小于 0.1 重量％。可以这样来确定溶解度， 在 23℃下将化合物以适当的浓度与水彻底混合至少 24 小时 ( 或者在高温下进行， 如果这是 溶解化合物所必需的话 )， 使其在 23-25℃下静置 24 小时并观察样品。在路径长度为 4cm 的玻璃广口瓶内， 样品应该具有第二相的迹象， 该第二相可以为液体或固体， 并且可以在顶 部、 底部分离或分布在整个样品中。对于结晶化合物必须注意避免产生过饱和溶液。应混 合各组分并进行观察。 出现浑浊或存在可见的沉淀或分离的相则表明已经超出了溶解度极 限。通常， 当置于 1cm×1cm 比色皿中用合适的分光光度计在 655nm 波长下进行测量时， 样 品的透射率小于 70％。对于不足以用肉眼观察的溶解度的确定， 如 Henrik Vorum 等人在 Biochimica et.Biophysica Acta( 生物化学与生物物理学报， 1126， 135-142， 1992 年 ) 杂 志上发表的 “Conventional Solubility Estimations” in“Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4” ( 在 pH 值为 7.4 的磷酸盐缓冲液中的长 链脂肪酸溶解度的常规溶解度估算法 ) 中所述， 使用放射标记的化合物确定溶解度。
     “稳定的” 是指物理稳定或化学稳定的， 两者均在下文中有更详细的限定。优选的 组合物既为化学稳定的又为物理稳定的。
     “微生物 (Microorganism/microbe)” 是指细菌、 酵母、 霉菌、 真菌、 原生动物、 支原 体以及病毒 ( 包括类脂包膜的 RNA 和 DNA 病毒 )。
     “治疗” 或 “处理” 是指通常根据状况的临床症状改善受试者相对痛苦的状况。
     “受试者” 和 “患者” 包括人、 羊、 马、 牛、 猪、 狗、 猫、 大鼠、 小鼠或其他哺乳动物。
     “增强剂” 是指增强抗菌剂组分功效的组分， 使得缺少抗菌剂组分的组合物与缺少 增强剂组分的组合物分别使用时， 它们不提供当组合物作为一个整体时相同水平的抗微生 物活性。 例如， 缺少抗菌剂组分的增强剂组分可能不会提供任何可测量的抗微生物活性。 所 述增强功效是有关杀死水平、 杀死速度和 / 或杀死微生物的范围， 并且不会被看成是对所 有的微生物。事实上， 增强的杀灭水平最常见于针对革兰氏阴性菌， 如大肠杆菌。增强剂可 以是增效剂， 使得当与组合物中的剩余组分合并时， 所述组合物作为一个整体显示的活性 大于缺少所述增强剂组分的组合物和缺少所述抗菌剂组分的组合物活性的累加和。
     当术语 “包含” 及其变型出现在具体实施方式和权利要求中时不具有限制的意思。
     本文所用的 “一个” 、 “该” 、 “至少一个” 和 “一个或多个” 可以互换使用。术语 “和 / 或” 是指一个或所有列出的要素 ( 如， 预防和 / 或处理痛苦是指预防、 处理或既处理又预 防更多的痛苦 )。
     还有， 本文通过端点表述的数值范围包括该范围内的所有数值 ( 比如， 1 到 5 包含1、 1.5、 2、 2.75、 3、 3.80、 4、 5 等 )。
     本发明的上述发明内容并非意图描述本发明的每一个公开的实施例或每种实施 方式。以下具体实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。在本专利申请全文的几处， 通过实例列表提供指导， 可以不同组合使用这些实例。 在每一种情况下， 被引用的列表均仅 充当一个代表性的组， 不应被理解为是排他性列表。 附图说明
     图 1 是根据本发明的口腔护理套件的透视图和局部分解图。 图 2 是根据本发明的口腔护理套件的透视图和局部分解图。具体实施方式
     本发明提供了一种对哺乳动物口腔组织进行保湿同时去集落化的方法。 本发明还 提供了一种例如使用本发明的对口腔组织进行保湿同时去集落化的方法来处理口腔组织 的口腔护理套件和其中所用制品。 所述方法和套件包括用于对口腔组织进行保湿的保湿剂 或亲和性保湿剂组合物。保湿剂或亲和性保湿剂组合物可与多价阳离子型抗菌剂 ( 例如氯 己定盐类， 如 CHG) 联合使用而不降低多价阳离子型抗菌剂的抗菌活性， 或者如果降低， 则 多价阳离子型抗菌剂的抗菌活性降低的程度比目前与多价阳离子型抗菌剂漱口液一起使 用的口腔组织保湿剂降低活性的程度小得多。
     与 CHG 相容并且在某些实施例中反复施用时不会留下大量残留物的口腔组织保 湿剂使得用户或实践者在满足用户或患者的各种口腔护理要求方面具有高度的灵活性。 由 于口干症和患者的口腔健康受到诸如水合作用和给药方法之类的因素的影响， 患者可能对 口腔保湿具有许多不同的要求。例如， 可将保湿剂或亲和性保湿剂与多价阳离子型抗菌剂 同时施用 ( 例如通过将多价阳离子型抗菌剂并为保湿剂制剂的一部分 )， 从而减少对口腔 组织的施用次数。又如， 可在指示口腔组织变得过于干燥并且可受益于施用保湿剂的任何 时间施用保湿剂或亲和性保湿剂。因此， 保湿剂或亲和性保湿剂可在多价阳离子型抗菌剂 施用之前、 施用过程中、 施用的同时或施用之后进行施用， 同时仍提供或甚至最大化抗菌剂 的抗菌有益效果， 包括抗菌剂杀死条件致病微生物的效果。 在许多情况下， 可将多价阳离子 型抗菌剂和保湿剂间隔 4 小时或更少的时间 ( 例如间隔小于 120 分钟 ) 施用至口腔。在某 些情况下， 它们可间隔小于 60 分钟、 30 分钟、 15 分钟或甚至 5 分钟进行施用。在某些情况 下， 它们可同时施用。
     多价阳离子型抗菌剂如 CHG 可在口腔内的口腔组织上持续数小时， 例如持续最多 5 小时。 该持续性有助于使口腔中的病原菌数目保持较低并且有助于防止牙斑和齿龈炎， 这 对于住院的机械通气患者的护理而言至关重要。 对于某些实施例， 优选地， 可使用本文所述 的方法和套件来维持该有益效果。
     在本方法中， 将多价阳离子型抗菌剂作为包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组合物 来施用。对于某些实施例， 溶液为抗菌剂的水溶液或水 / 醇溶液。在其它实施例中， 多价阳 离子型抗菌剂为乳液， 如油包水或水包油乳液。
     制备或选择与多价阳离子型抗菌剂结合使用的组合物来防止或最小化抗菌剂与 使抗菌剂沉淀和 / 或可与抗菌剂结合或以其他方式与抗菌剂反应并中和其抗菌活性的材料相互作用。对于某些实施例 ( 包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其 任何其他实施例 )， 施用至组织或用于对组织施用的任何组合物 ( 如保湿剂组合物、 清创组 合物、 多价阳离子型抗菌剂组合物、 其他口腔护理抗菌剂组合物或另外的口腔护理组合物 ) 基本上排除了在与多价阳离子型抗菌剂混合时导致形成明显可见沉淀的任何组分。
     在本文所述的实施例中， 可使用下述测试方法 F 确定是否形成沉淀。基本上排除 的组分不存在， 或存在量使得当以这种量与多价阳离子型抗菌剂混合时未形成视觉上可见 的沉淀。对于这些实施例中的某些实施例， 基本上排除的组分不存在。
     如本文所用， 沉淀为分离相， 例如从抗菌剂溶液中分离出的固体、 凝胶或液体， 其 中所述沉淀包含多价阳离子型抗菌剂。当此类沉淀形成时， 可能已减少了保持可溶并从而 具有活性的多价阳离子型抗菌剂的量。可通过使用标准分析技术如液相色谱法、 光吸收法 和 / 或其他已知的方法检测多价阳离子型抗菌剂在其驻留的溶液中的量来确定所述量减 少的程度。例如， 可使用测试方法 C2， 如下所述。对于某些实施例， 优选大于 40％的初始量 的多价阳离子型抗菌剂保留在溶液中。 对于这些实施例中的某些实施例， 大于 50％、 60％或 70％， 或甚至大于 80％、 90％或 95％的初始量的多价阳离子型抗菌剂保留在溶液中。对于 这些实施例中的某些实施例， 基本上排除的组分选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐以及有 机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 卤化物盐 ； 以及它们 的组合， 其中所述烷基的链长大于 6 个碳原子， 并且所述芳基具有 6 个或更多个碳原子。对 于这些实施例中的某些实施例， 除了卤化物盐不存在或以不大于组合物的 0.2 重量％的浓 度存在之外， 基本上排除的组分不存在或以小于组合物的 0.1 重量％的浓度存在。对于这 些实施例中的某些实施例， 基本上排除的组分选自糖精钠、 山梨酸钾、 苯甲酸钠、 氯化钾、 氯 化钠、 磷酸、 柠檬酸、 羧甲基纤维素钠、 卡波姆如卡波姆 954， 以及聚甲基丙烯酸甘油酯。 作为 6 另外一种选择或除此之外， 对于这些实施例中的某些实施例， 根据测试方法 B， 当 10 cfu 铜 绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 组合物和包含 0.12 重量％ 多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 施用至口腔组 织或用于对口腔组织施用的任何组合物 ( 例如保湿剂组合物 ) 使得可对活的细菌细胞数目 提供至少是 2 的对数减少。对于包括上述实施例在内的某些实施例， 提供了活的细菌细胞 数目的至少 3 个， 优选至少 4 个或 5 个的对数减少。
     对于某些实施例 ( 包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任 何其他实施例 )， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物为至少 35 ％， 优选至少 40 ％， 更优选大于 40％。对于某些实施例， 当多价阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物以 1 份保 湿剂或亲和性保湿剂组合物与 1 份包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合 物的重量比进行混合时， 优选大于 50％， 更优选大于 60％， 更优选大于 70％， 并且甚至更优 选大于 80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶。例如根据测试方法 C， 通过测定在 4 小时内 可用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物 中回收的量， 来确定保持可溶的多价阳离子型抗菌剂的量。对于某些实施例 ( 包括上述方 法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何其他实施例 )， 保湿剂或亲和性保湿剂组 合物使得至少 35％、 优选至少 40％、 更优选大于 40％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且 可根据测试方法 C 在 4 小时内用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物中进行回收。对于这些实施例中的某些实施例， 大于 50％、 大于 60％、 大于 70％或大于 80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可被回收。然而应当理 解， 应考虑并优化各组合物的溶剂体系， 以确保与测试样品在相同浓度范围内的已知阳离 子型抗菌剂的对照样品可实现阳离子型抗菌剂的完全回收。例如， 还可用水和乙腈来代替 水和甲醇， 并且三氟乙酸 (TFA)、 甲酸、 乙酸铵或甲酸铵可与这些溶剂混合物一起使用。 本领 域的技术人员将知道如何改变溶剂体系。
     对于某些实施例 ( 包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何 其他实施例 )， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物基本上排除了选自下列的组分 ： 诸如聚羧酸 盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐之类的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 诸如烷 基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳 基磷酸盐之类的阴离子化合物 ； 以及它们的组合。此处提到的烷基包括链长大于四个碳原 子的烷基、 优选 6 个或更多个碳原子的烷基， 优选大于 6 个碳原子的烷基。此处提到的芳基 包括具有 6 个或更多个碳原子的芳基。包括此类烷基和芳基的阴离子化合物 ( 其不包括羟 基或其他极性增溶基团 ) 可使多价阳离子型抗菌剂从溶液中沉淀。如本文所用， “聚阴离子 化合物” 为每个分子具有平均至少两个离子基团 ( 例如， 羧酸根基团、 硫酸根基团、 磺酸根基 团或磷酸根基团 ) 的小分子低聚物或聚合物。对于某些实施例， 还基本上排除了在多价阳 离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物的组合中浓度大于组合物的 1 重量％、 0.5 重量％或 0.2 重量％的卤化物盐。对于这些实施例中的某些实施例， 基本上排除的组分选 自糖精钠、 山梨酸钾、 苯甲酸钠、 氯化钾、 氯化钠、 磷酸、 柠檬酸、 羧甲基纤维素钠、 卡波姆如 卡波姆 954， 以及聚甲基丙烯酸甘油酯。 基本上排除的组分不存在或以允许至少是 2 的对数 减少 ( 根据测试方法 B 测定 ) 的量存在。作为另外一种选择或除此之外， 基本上排除的组 分不存在或存在量使得至少 35％， 优选至少 40％， 更优选大于 40％的多价阳离子型抗菌剂 保持可溶并且可根据测试方法 C 在 4 小时内用水与甲醇的混合物从保湿剂或亲和性保湿剂 组合物与多价阳离子型抗菌剂的混合物中进行回收。对于这些实施例中的某些实施例， 大 于 50％、 大于 60％、 大于 70％或大于 80％的多价阳离子型抗菌剂保持可溶并且可被回收。 对于这些实施例中的某些实施例， 基本上排除的组分不存在。
     对于某些实施例 ( 包括上述方法或套件实施例中的任一者或本文所述的其任何 其他实施例 )， 优选当保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 根据测试方法 6 B， 当 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa) 与 1.1g 保湿剂或亲和性保湿剂组合 物和包含 0.12 重量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混 合时， 所述阴离子化合物使得可对活的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数减少。作为另外 一种选择或除此之外， 优选当保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 所述阴 离子化合物使得在多价阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和性保湿剂组合物混合时大于 40％ 的多价阳离子型抗菌剂可溶。优选大于 50％、 大于 60％、 大于 70％或大于 80％的多价阳离 子型抗菌剂保持可溶。此处如果可能的话， 选择并以一定的量使用所述阴离子化合物以使 得满足这些条件。对于这些实施例中的某些实施例， 阴离子化合物选自诸如聚羧酸盐、 聚 磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐之类的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 诸如烷基硫酸 盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸 盐之类的阴离子化合物 ； 以及它们的组合。此处提到的烷基包括链长大于六个碳原子的烷基。然而， 四个或更少碳原子的烷基可增加上述量的多价阳离子型抗菌剂在存在此类阴离 子化合物的情况下保持可溶的可能性。此处提到的芳基包括具有 6 个或更多个碳原子的芳 基。包括此类烷基和芳基的阴离子化合物 ( 其不包括羟基或其他极性增溶基团 ) 可使多价 阳离子型抗菌剂从溶液中沉淀。如本文所用， “聚阴离子化合物” 为每个分子具有平均至少 两个离子基团 ( 例如， 羧酸根基团、 硫酸根基团、 磺酸根基团或磷酸根基团 ) 的小分子低聚 物或聚合物。对于某些实施例， 阴离子化合物选自其中的组还包括浓度大于组合物的 0.2 重量％的卤化物盐。
     对于某些实施例， 本文所述并且与多价阳离子型抗菌剂联合使用的任何其他组合 物 ( 如清创组合物 ) 也基本上排除了这些材料和组分。
     对于最佳的多价阳离子型抗菌剂活性， 例如， 最大化抗微生物功效， 保湿剂或亲和 性保湿剂的 pH 优选在弱酸性至大约中性的范围。 对于某些实施例 ( 包括上述实施例中的任 一者 )， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物的 pH 为 3 至 8 或 4 至 8。对于这些实施例中的某些 实施例， pH 为至少 4.5、 至少 5 或至少 6。对于这些实施例中的某些实施例， pH 不大于 7.5， 优选不大于 7。对于这些实施例中的某些实施例， pH 为 4.5 至 7， 优选为 6 至 7。
     因为存在唾液和 / 或粘液分泌物以及其他可在口腔环境中施用的药物或组合物， 所以保湿剂优选具有在一段时间内抵抗从口腔组织被冲洗或移除的亲和性。 对于某些实施 例， 优选地， 所施用亲和性保湿剂的至少一部分在施用部位保留至少 1 小时、 至少 2 小时或 更优选至少 4 小时。可采用下述测试方法 E 评估亲和性。优选为相对较高的粘度来降低迁 移以及提供亲和性 ( 抵抗被流体移除 )， 从而确保保湿较长的时间。在某些实施例 ( 包括 上述实施例中的任一者 ) 中， 亲和性保湿剂组合物的粘度为至少 20 厘泊 (cps)， 优选至少 50cps， 优选至少 100cps， 更优选至少 500cps。对于这些实施例中的某些实施例， 亲和性保 湿剂组合物的粘度为至少 1,000cps， 更优选至少 10,000cps。最优选组合物的粘度为至少 20,000cps， 更优选超过 50,000cps。对于某些实施例， 粘度可为至少 100,000cps 或甚至至 少 1,000,000。可通过本文所述的粘度测试 ( 测试方法 A) 方便地测定这些粘度。组合物在 22-25℃下并且在某些实施例中甚至在加热至 32℃、 35℃或高达 37℃后还可满足这些粘度 值， 使得当与哺乳动物组织进行接触时， 组合物保持亲和性。 对于这些实施例中的某些实施 例， 优选亲和性保湿剂组合物包含疏水性组分 ( 例如下文所述 ) 和 / 或多羟基化合物， 并且 可均匀地铺在整个组织上。显然， 还重要的是组合物润湿组织以便在不脱湿的情况下容易 地涂覆组织。这对于实现亲和性而言至关重要。可通过调节媒介物组分和 / 或添加表面活 性剂来实现润湿。
     为了进一步提高组合物的亲和性， 对于某些实施例， 将多阳离子聚合物并入保湿 剂组合物中。 这些多阳离子聚合物不仅与多价阳离子型抗菌剂相容并通过增加粘度来增加 保持力， 而且其还通过与口腔组织离子结合而增加保持力或亲和性。
     此外， 对于某些实施例， 并入疏水的水不溶性组分来增加保持力。例如， 高浓度水 包油乳液或油包水乳液由于油的水不溶性质可抵抗从粘膜组织移除。 合适的油类包括美国 专利 No.6,562,360 中公开的疏水性缓和剂和乳化剂中的任一种。特别地， 将经批准用作食 品添加剂的那些缓和剂和乳化剂用于口腔中是特别优选的。例如， 可使用甘油和丙二醇的 C8 至 C18 单酯 -、 二酯和三酯以及多种可食用油如植物油。
     单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物可对至少一种类型的细菌的活的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数的减少。细菌减少 通常报道为通过最初 log10 种菌计数和暴露于多价阳离子型抗菌剂后的 log10 种菌计数之间 的差值而测得的 log10 减少值。 对于某些实施例， 本发明的方法和套件中包括的包含多价阳 离子型抗菌剂的组合物在 30 分钟内， 优选在 10 分钟内， 更优选在 2.5 分钟内， 对受试细菌 提供平均至少是 2 的对数的减少。对于这些实施例中的某些实施例， 单独的或与保湿剂或 亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组合物对受试细菌提供平均至少 3 个对数的减少， 优选至少 4 个对数的减少。
     细菌检测可用于确定单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含 多价阳离子型抗菌剂的组合物何时提供足够的抗微生物活性。一个易于进行的检测 涉及在培养基中， 于适当的温度下， 将选定的已知或容易获得的活微生物菌株， 如肠 球 菌 (Enterococcus spp.)、曲 霉 菌 (Aspergillus spp.)、埃 希 杆 菌 (Escherichia spp.)( 例 如 大 肠 杆 菌 (E.coli))、 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus spp.)( 例 如 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (Staphylococcus aureus))、 链 球 菌 (Streptococcus spp.)( 例 如 肺 炎 链 球 菌 (Streptococcus pneumonia))、 假 单 胞 菌 (Pseudomonas spp.)( 例 如 铜 绿 假 单 胞 菌 (Pseudomonas aeruginosa))、 肠 杆 菌 (Enterobacter spp.) 或 沙 门 氏 菌 (Salmonella spp.) 或 其 他 微 生 物， 如 流 感 嗜 血 杆 菌 (Haemophilus influenza) 或 鲍 氏 不 动 杆 菌 (Acinetobacter baumannii) 以预定的细菌负荷水平暴露于测试组合物中。这可使用实例 章节中描述的测试方法 B 方便地实施。简而言之， 在测试方法 B 中， 将大约 106cfu 的细菌 接种到多价阳离子型抗菌剂组合物或与多价阳离子型抗菌剂组合物混合的保湿剂组合物 或包含多价阳离子型抗菌剂的保湿剂组合物中。温育特定的时间段后， 中和混合物并通过 稀释平板法来计数。
     单独的或与保湿剂或亲和性保湿剂组合物组合的包含多价阳离子型抗菌剂的组 合物可通过在施用至口腔组织后将至少 1 个对数， 更优选至少 1.5 个对数， 并且甚至更优选 至少是 2 的对数的平均对数减少维持至少 1 小时， 更优选至少 2 小时， 并且甚至更优选至少 4 小时来提供残余的抗微生物功效。
     多价阳离子型抗菌剂 ( 如氯己定 ) 可同时杀死革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性 微生物。此外， 其具有抗类脂包膜的病毒和真菌活性。据信至少一种作用机制为膜损伤。 所述抗菌剂对其具有抵抗活性的相关微生物的例子 ( 尽管这些微生物通常在口腔中未必 遇到 ) 包括葡萄球菌 (Staphylococcus spp.)、 链球菌 (Streptococcus spp.)、 假单胞菌 (Pseudomonas spp.)、 肠球菌 (Enterococcus spp.) 和埃希杆菌 (Esherichia spp.)、 曲霉 菌 (Aspergillus spp.)、 镰刀菌 (Fusarium spp.)、 不动杆菌 (Acinetobacter spp.) 和假丝 酵母 (Candida spp)。特别毒性的生物体包括 ： 金黄色葡萄球菌 ( 包括抗性菌株， 例如耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌 (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus， MRSA)、 表皮葡 萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)、 变形链球菌 (Streptococcus mutans)、 肺炎链球 菌 (Streptococcus pneumoniae)、 粪肠球菌 (Enterococcus faecali)、 耐万古霉素肠球菌 (Vancomycin Resistant Enterococcus， VRE)、 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)、 大 肠 杆 菌 (Escherichia coli)、 黑 曲 霉 (Aspergillus niger)、 烟 曲 霉 (Aspergillus fumigatus)、 棒曲霉 (Aspergillus clavatus)、 腐皮镰刀菌 (Fusarium solani)、 尖孢镰刀 菌 (Fusarium oxysporum)、 厚孢镰刀菌 (Fusarium chlamydosporum)、 白色念珠菌 (Candidaalbicans)、 光滑念珠菌 (Candida glabrata) 和克鲁斯念珠菌 (Candida krusei)。对于某 些实施例， 那些与例如机械通气受试者的口腔和口腔组织有关的微生物包括金黄色葡萄球 菌、 肺炎链球菌、 铜绿假单胞菌、 流感嗜血杆菌和鲍氏不动杆菌以及肠杆菌。
     对于某些实施例 ( 包括上述实施例中的任一者 )， 多价阳离子型抗菌剂选自双胍 类、 二双胍类、 聚双胍类、 聚合物型季铵化合物以及它们的组合。双胍类包括下列式 (I) 表 示的 2- 甲脒基胍结构 ：
     R1R2N-C( ＝ NH)-NH-C( ＝ NH)-NR3R4(I)
     其中 R1、 R 2、 R3 和 R4 中的至少一者为烷基、 芳基或芳烷基， 并且任何剩余的 R1、 R2、 R3 或 R4 基团为氢。
     二双胍类包括下列式 (II) 表示的双 (2- 甲脒基胍 ) 结构 ：
     R1R2N-C( ＝ NH)-NH-C( ＝ NH)-NH-X-HN-C( ＝ NH)-NH-C( ＝ NH)-NR3R4
     (II)
     其中 R1、 R2、 R3 和 R4 中的至少一者为烷基、 芳基或芳烷基， 并且任何剩余的 R1、 R2、 R3 或 R4 基团为氢， 并且 X 为二价连接基团， 例如直链或支链 C3-10 亚烷基， 其任选夹 杂 -O-、 -S- 或亚芳基 ( 例如亚苯基、 亚萘基 )， 优选为直链 C4-8 亚烷基， 优选为直链亚己基。 1 2 3 4
     R 和 R 中的至少一者以及 R 和 R 中的至少一者优选为氢。烷基包括例如 C1-18 烷 基， 优选 C1-8 烷基。芳基包括 C6-10 芳基， 优选苯基基团。芳烷基包括这些烷基和芳基基团的 任何组合， 例如， 苄基和 2- 苯乙基。这些基团中的任一者均可被一个或多个卤素、 硝基、 C1-4 烷基、 C1-4 烷氧基、 C4-9 环烷基或其组合取代。
     聚双胍类包括下列式 (III) 表示的聚合结构， 其中 X 如上所述 ； Z 为端基， 如氨基 或其盐、 二氰二氨基或氰基胍基 ； 并且 n 为至少 3 且不超过约 50， 优选至少 4 且不超过约 40， 更优选至少 5 且不超过约 20 ：
     Z-[X-HN-C( ＝ NH)-NH-C( ＝ NH)-NH-]nX-Z (III)
     式 (I) 双胍类的例子包括 ( 但不限于 ) 二甲双胍 (R1 和 R2 ＝甲基 )、 丁双胍 (R1 ＝ 正丁基 )， 苯乙双胍 (R1 ＝ 2- 苯乙基 ) 等。式 (II) 二双胍类的例子包括 ( 但不限于 ) 氯己 定 (X 为 -(CH2)6- 并且 R1 和 R3 为 4- 氯苯基 ) 以及双胍啶 (1， 1′ - 六亚甲基 - 双 [5-(2- 乙 基己基 ) 双胍 ]) 及其各种盐如二葡萄糖酸盐、 二醋酸盐、 二甲基硫酸盐和二乳酸盐以及它 们的组合。聚双胍类的例子包括 ( 但不限于 )PHMB( 聚 ( 六亚甲基双胍 )) 及其盐。在一种 优选的形式中， PHMB 可以商品名 Cosmocil CQ 从 Arch Chemicals Inc.(Smyrna GA) 商购 获得。
     聚合物型季铵化合物包括具有季胺基团的聚合物， 所述季胺基团具有至少一个至 少有 6 个碳原子、 优选至少有 8 个碳原子的烷基或芳烷基链。所述聚合物可以是直链的、 支 链的、 高支化的或树枝状聚合物。 抗微生物的聚合物型季铵聚合物的例子包括 ( 但不限于 ) 季铵官能化树枝状聚合物， 如美国专利 No.6,440,405 中描述的那些 ； 为季铵官能 ( 甲基 ) 丙烯酸酯单体的聚合产物的聚合物， 如美国专利 No.5,408,022 中描述的那些 ； 由季铵官能 二醇制备的聚醚、 聚碳酸酯和聚氨酯， 如美国专利 No.5,084,096 中描述的那些 ； 等等。
     可使用多价阳离子型抗菌剂的任何可溶性盐， 包括上述盐。例如， 如果盐酸盐可 溶， 则此类盐是适合的。
     如本文所用， 关于多价阳离子型抗菌剂和 / 或其盐的 “可溶” 是指在组合物 ( 例如水性流体 ) 中的溶解度高于处理微生物的最小抑制浓度 (MIC)。如果溶解度极限小于 MIC， 则处理可能是无效的。优选溶解度超过最低杀菌浓度 (MBC)。
     对于某些实施例， 包括上述实施例中的任一者， 优选多价阳离子型抗菌剂为二双 胍或聚二双胍。 对于这些实施例中的某些实施例， 多价阳离子型抗菌剂为氯己定或 PHMB。 对 于这些实施例中的某些实施例， 多价阳离子型抗菌剂为 PHMB。 或者， 对于这些实施例中的某 些实施例， 多价阳离子型抗菌剂为氯己定。 多价阳离子型抗菌剂可以游离碱存在， 但优选以 可溶性盐存在。例如， 氯己定可以游离碱存在， 但优选以醋酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳酸盐、 甲硫 酸盐 (CH3OSO3 ) 或其组合的二盐形式存在。这些盐在水中的溶解度极限均超过 1g/100ml。 例如， 二葡萄糖酸盐的溶解度极限是 20g/100ml， 二醋酸盐的溶解度极限是 1.9g/100ml。对 于这些实施例中的某些实施例， 优选多价阳离子型抗菌剂为二葡萄糖酸氯己定 (CHG)。 在一 种替代形式中， 优选多价阳离子型抗菌剂为 PHMB 的盐酸盐。
     将多价阳离子型抗菌剂溶解于水性载体 ( 例如水或水与醇 )、 非水性载体或其组 合中并且蔽光。 蔽光和使用非水性载体可有助于降低易受影响的抗菌剂化合物随时间的降 解。当用于包含小于约 20 重量％水的组合物中时， 这些抗菌剂优选与使抗菌剂增溶的亲水 性载体一起进行配制。用于许多多价阳离子型抗菌剂 ( 包括葡萄糖酸氯己定 ) 的合适溶 剂的例子包括二醇 ( 每个分子具有至少两个羟基的化合物 )， 如分子量低于 2000、 优选低 于 1000、 并且最优选低于约 800 道尔顿的 PEG ； 甘油和聚甘油、 丙二醇、 双丙甘醇、 三丙二醇、 聚丙二醇、 环氧乙烷 / 环氧丙烷的无规或嵌段共聚物、 三羟甲基丙烷、 季戊四醇、 山梨醇、 泛 醇、 葡萄糖醛酸内酯、 葡萄糖酸等， 以及其他极性溶剂， 如 N- 甲基吡咯烷酮、 碳酸丙二酯、 丁 内酯等。 当配制氯己定以及其他多价阳离子型抗菌剂化合物时必须小心， 以避免通过将其 约束在胶束中而钝化， 所述胶束可通过引入表面活性剂和 / 或乳化剂 ( 例如， 某些非离子表 面活性剂 ) 而形成。可使用的制剂的一些例子包括亲水性膏剂 ； 用聚合物增稠剂增稠的水 溶液， 所述的聚合物增稠剂不含表面活性剂或者含有不降低 CHG 活性的表面活性剂， 如某 些泊洛沙姆 ； 和包含主要量的疏水性组分和优选还包含亲水性组分的膏剂。
     诸如氯己定之类的多价阳离子型抗菌剂很具碱性并且能够与阴离子材料形成多 个离子键。 为此， 多价阳离子型抗菌剂组合物、 以及与抗菌剂组合物联合使用的保湿剂或亲 和性保湿剂组合物和其他组合物优选不含有可导致抗菌剂沉淀的阴离子化合物。另外， 增 稠剂体系 ( 如果存在的话 ) 优选基于非离子和 / 或阳离子型聚合物或乳化剂。还可能需要 避免例如适合用作润湿剂的阴离子表面活性剂。某些水溶性很强的两性离子、 或非沉淀的 阴离子乳化剂和表面活性剂也是可用的。尽管此前认为卤化物盐可导致 CHG 沉淀， 但现已 发现诸如氯化钠之类的盐类可以高达组合物的 0.2 重量％的含量使用。因此， 如果体系包 括 CHG 或其他多价阳离子型抗菌剂， 并且需要包含用于稳定性或其他目的的盐时， 应评估 该盐与多价阳离子型抗菌剂的相容性。例如， 对于诸如 PHMB 之类的聚胍而言某些试剂如盐 或阴离子的抑制水平可不同于 CHG 并且需要进行测试。然而， 诸如葡萄糖酸三乙醇胺或葡 萄糖酸钠之类的葡萄糖酸盐可与 CHG 一起使用。另外， 如果在组合物中引入另外的抗菌剂， 则其优选为非离子型或阳离子型的。 如果其为阳离子型， 则抗衡离子应与两种抗菌剂相容， 以确保两者的溶解度。当将潜在抑制性化合物用于制剂中时， 应注意 pKa、 pH、 酸当量和所 考虑聚合物的溶解度。然而， 这些标准可能不足以确定当阳离子型抗菌剂与保湿剂或亲和
     性保湿剂一起使用时是否可获得足够的杀死效果。
     对于某些实施例 ( 包括上述实施例中的任一者 )， 多价阳离子型抗菌剂以足够的 浓度并入组合物中， 使得当以足够的时间、 足够的频率和足够的剂量施用至哺乳动物组织 时， 抗菌剂可对来自口腔组织的至少一种微生物提供至少是 2 的对数的减少， 去集落化或 将其清除。对于这些实施例中的某些实施例， 所述浓度为至少 0.05 重量％ (wt％ )。例如， 对于某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含 0.05 重量％的多价阳离子型抗菌剂 作为防腐剂。对于这些实施例中的某些实施例， 所述浓度为至少 0.1 重量％。对于这些实 施例中的某些实施例， 多价阳离子型抗菌剂以不大于 2 重量％、 不大于 1 重量％、 不大于 0.5 重量％、 不大于 0.4 重量％或不大于 0.20 重量％的浓度并入组合物中。对于这些实施例 中的某些实施例， 多价阳离子型抗菌剂并入组合物中， 所述组合物包含 0.05 重量％至 0.4 重量％的多价阳离子型抗菌剂的溶液。对于这些实施例中的某些实施例， 多价阳离子型抗 菌剂并入组合物中， 所述组合物包含 0.1 重量％至 0.2 重量％的多价阳离子型抗菌剂的溶 液。 对于这些实施例中的某些实施例， 多价阳离子型抗菌剂并入组合物中， 所述组合物包含 0.12 重量％的多价阳离子型抗菌剂于水和醇中的溶液。在一个实例中， 所述组合物可以商 品名 PERIDEX(0.12 重量％葡萄糖酸氯己定， 3M Health Care(St.Paul， MN)) 商购获得。 多价阳离子型抗菌剂可单独使用或与其他抗菌剂联合或一起使用， 以有效杀死口 腔组织上的微生物。 与多价阳离子型抗菌剂一起使用的另外的抗菌剂包括如美国专利申请 公开 No.2006/0051384 A1 中所提供的过氧化物、 抗微生物天然油及其相容的组合 ； 美国专 利申请公开 No.2006/0052452 A1 中提供的二苯醚、 酚、 卤代酚、 双酚、 间苯二酚及其衍生物、 酰替苯胺以及它们的组合。另外， 还可使用抗微生物类脂抗菌剂。此类抗微生物类脂包括 多元醇的 (C7-C14) 饱和脂肪酸酯、 多元醇的 (C8-C22) 不饱和脂肪酸酯、 多元醇的 (C7-C14) 饱和脂肪族醚、 多元醇的 (C8-C22) 不饱和脂肪族醚及其烷氧基化衍生物或其组合、 其中所 述烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇具有小于 5 摩尔的醇盐 ； 前提条件是对于除了蔗糖之 外的多元醇， 所述酯包括单酯， 并且所述醚包括单醚， 而对于蔗糖， 所述酯包括单酯、 二酯 或其组合， 并且所述醚包括单醚、 二醚或其组合。此类可用的抗菌剂在美国专利申请公开 No.2005/0058673 中有进一步描述。如本文所用， 术语 “脂肪” 是指来自 C6-C18 的具有奇数 或偶数个碳原子的烷基和亚烷基烃链。
     或者， 抗微生物类脂可为 (C2-C8) 羟基羧酸的 (C8-C12) 脂肪醇酯 ( 还通常称为 (C8-C12) 脂肪醇的 (C2-C8) 羟基羧酸酯 )、 (C2-C8) 羟基羧酸的 (C8-C22) 单 - 或多 - 不饱 和脂肪醇酯 ( 还通常称为 (C8-C22) 单 - 或多 - 不饱和脂肪醇的 (C2-C8) 羟基羧酸酯 ) 或 其烷氧基化衍生物。烷氧基化衍生物中每摩尔多元醇或羟酸具有小于 5 摩尔的醇盐。羟基 羧酸部分可包含脂族和 / 或芳族基团。例如， 水杨酸的脂肪醇酯是可以的。
     如本文所用， “脂肪醇” 是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能醇， 而 “脂肪酸” 是具有偶数或奇数个碳原子的烷基或亚烷基单官能羧酸。
     阳离子型抗菌剂组合物可具有持久的苦味。 现已发现某些非离子甜味化合物可与 多价阳离子型抗菌剂一起使用， 以显著减轻该苦味而不会显著降低抗菌剂活性。我们已发 现此前在这些组合物中采用的阴离子甜味剂 ( 如糖精钠 ) 可使阳离子活性物质 ( 如葡萄糖 酸氯己定 ) 沉淀。我们认为这对于许多阳离子型抗菌剂而言是成立的。对于某些实施例 ( 包括本文所述的方法或口腔护理套件实施例中的任一者 )， 包含多价阳离子型抗菌剂的
     组合物还包含选自下列的甜味剂 ： 三氯蔗糖、 天冬甜素、 糖和糖醇， 包括 ( 但不限于 ) 木糖、 蔗糖、 麦芽糖、 甘露糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 赤藓糖醇、 麦芽糖醇、 乳糖醇及 其组合。
     对于某些实施例， 包含多价阳离子型抗菌剂的组合物还包含至少一种选自下列的 附加组分 ： 增强剂、 表面活性剂、 亲水性化合物、 疏水性化合物以及它们的组合。
     用于本发明的方法和套件的组合物可用药签、 布、 海绵、 泡沫和非织造品和纸制品 ( 例如纸巾和擦巾 ) 来施用， 例如， 它们用于将相当部分的抗菌剂组合物递送至口腔组织。 所谓 “相当部分” 是指当以一定剂量、 一定频率和足以减少或清除组织上或组织内的微生物 的量施用时， 足够的组合物被施用并使得保留在组织上。
     用于本发明的方法和套件的组合物是物理稳定的。 在此定义的 “物理稳定的” 组合 物为在 25℃下储存至少 3 个月、 并且优选至少 6 个月而不会由于基本的沉淀、 结晶、 相分离 等而显著改变其初始状态的组合物。特别优选的组合物是完全物理稳定的， 如果将 10 毫升 (10ml) 的组合物样品置于 15ml 圆锥形带刻度塑料离心管 (Corning) 中并使用由 Heraeus Sepatech GmbH(Osterode， West Germany) 生产的 2650 型 Labofuge B 或离心力在 2275×g 的类似离心机在约 2275×g( 例如 3,000 转 / 分钟 (rpm)) 下离心 10 分钟， 在离心管的底部 或顶部没有可见的相分离。小于 0.5ml 的相分离也被认为是稳定的， 只要在样品中没有其 他的物理分离的迹象即可。
     用于本发明的方法和套件的组合物表现出良好的化学稳定性。 化学稳定性对于可 水解或经历热降解和 / 或光降解的化合物 ( 例如氯己定 ) 而言是令人关注的。最优选的组 合物， 在 25℃下经历初始 5 天的平衡时段后， 在 40℃下在密封容器中老化 4 周后， 平均保持 至少 97％的抗菌剂组分。 保留百分比应理解为是指保留的抗菌剂组分的重量百分比。 通过 比较保留在于密封容器中老化 ( 即， 在初始 5 天的平衡时段之后的老化 )( 不引起降解 ) 的 样品中的量与同样制备 ( 优选来自同一批 ) 并且允许在 25℃下静置五天的样品中实际测量 的含量来确定所述保留百分比。优选使用气相色谱法或高效液相色谱法， 使用适当的标准 物和对照物来测定抗菌剂组分的含量。
     在本发明的方法中， 将多价阳离子型抗菌剂以包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组 合物来施用。对于某些实施例， 溶液为抗菌剂的水溶液或水 / 醇溶液。
     如上所述， 将多价阳离子型抗菌剂并入包含多价阳离子型抗菌剂溶液的组合物 中， 并且对于某些实施例， 所述溶液为抗菌剂的水溶液或水 / 醇溶液。所述组合物可另外包 含多种本文所述的其他材料。还可以想到可供选择的组合物， 其中多价阳离子型抗菌剂溶 解于非水性亲水性材料中或与其混合。
     可以多种形式使用或提供保湿剂或亲和性保湿剂组合物， 包括 ( 例如 ) 疏水性膏 剂、 水包油乳液、 油包水乳液、 增稠的含水凝胶和亲水性凝胶。
     疏水性组合物包含疏水相或媒介物 ( 例如凡士林、 不溶性油、 增稠或胶化的水不 溶性油等 )， 并且可包含少量的水溶性相， 其将包含多价阳离子型抗菌剂 ( 如果存在的话 )。 还可包含可接受的盐、 表面活性剂、 乳化剂、 湿润剂和 / 或其他组分。必须注意确保组合物 不会降解或负面影响用于通气的气管内导管或其他接触或靠近粘膜组织的医疗器材。 某些 疏水性组分可降解通常用作气管内导管材料的增塑 PVC。优选组合物不会对天然橡胶胶乳 或腈类手套造成负面影响。水包油乳液组合物包括疏水性组分的不连续相和包含水以及任选的一种或多种 极性亲水性载体的连续水相， 其中任意一个相或两个相包含多价阳离子型抗菌剂 ( 如果存 在的话 )。还可包含可接受的盐、 表面活性剂、 乳化剂、 湿润剂和 / 或其他组分。这些乳液可 包含可接受的水溶性或水可溶胀性聚合物以及帮助稳定乳液的一种或多种乳化剂。
     油包水乳液组合物包括疏水性组分的连续相和包含水以及任选的一种或多种极 性亲水性载体以及可接受的盐或其他组分的水相， 其中所述多价阳离子型抗菌剂 ( 如果存 在的话 ) 在任意一个相或两个相中。还可包含可接受的盐、 表面活性剂、 乳化剂、 湿润剂和 / 或其他组分。这些乳液可包含油溶性或油溶胀性聚合物和帮助稳定乳液的一种或多种乳 化剂以及无机盐 ( 如硫酸镁 )。
     增稠的含水凝胶组合物包括已经增稠以达到上述足够高的粘度 ( 例如， 至少 10cps， 并且优选至少 20cps 的粘度 ) 的水相 ( 其可包含多价阳离子型抗菌剂 ( 如果存在的 话 ))。至少 50cps、 至少 100cps、 至少 250cps 或至少 500cps 的粘度也可以是优选的。粘 度使用本文所述的粘度测试测定。这些组合物通过如下所述的合适的天然的、 经改性的天 然或合成的聚合物来增稠。增稠的含水凝胶还可使用有效增稠组合物的诸如烷基醇之类 的合适乳化剂和多乙氧基化的烷基链表面活性剂进行增稠。例子包括得自 Croda Inc 的 Polawax、 Behenyl TMS、 Crodaphos CES、 Cosmowax 和 Crothix 体系。
     亲水性凝胶组合物包括由除了水之外的至少一种水溶性亲水性组分构成的连续 相。制剂可包含高达 90 重量％的水。更高的浓度可适用于一些组合物中。下文以标题 “亲 水性组分” 对合适的亲水性组分进行了描述。 对于某些实施例， 合适的亲水性组分包括一种 或多种二醇 ( 如甘油、 丙二醇、 丁二醇等 )、 聚乙二醇 (PEG)、 环氧乙烷、 环氧丙烷和 / 或环氧 丁烷的无规或嵌段共聚物、 每分子具有一个或多个疏水部分的多烷氧基化表面活性剂、 硅 氧烷共聚多元醇， 以及它们的组合。 本领域的技术人员将认识到， 乙氧基化度应该足以使得 亲水性组分在 23℃下水溶或水分散。
     如上所述， 本发明的方法和套件在抗微生物功效以及患者所需的保湿剂组合物施 用灵活性方面提供了显著的改进。 因为保湿剂或亲和性保湿剂组合物保持多价阳离子型抗 菌剂的抗微生物功效， 所以可在抗菌剂存在的情况下在任何时间施用保湿剂。对于某些实 施例 ( 包括上述方法实施例中的任一者 )， 在施用阳离子型抗菌剂之后施用保湿剂或亲和 性保湿剂组合物。 或者， 对于这些实施例中的某些实施例， 在施用阳离子型抗菌剂之前施用 保湿剂或亲和性保湿剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例， 将保湿剂或亲和性保湿 剂组合物和多价阳离子型抗菌剂彼此在 12 小时内被施用。对于这些实施例中的某些实施 例， 将保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌剂在彼此的 4 小时内进行施用。 对于这些实施例中的某些实施例， 优选将保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗 菌剂在彼此的小于 120 分钟、 60 分钟或 30 分钟内进行施用。 对于这些实施例中的某些实施 例， 在施用多价阳离子型抗菌剂的同时施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物。对于这些实施 例中的某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物包含多价阳离子型抗菌剂， 并且保湿剂 和抗菌剂同时施用。
     已发现用于治疗通气患者的某些市售的口腔保湿产品包含具有成膜性质的组分， 该组分往往当产品在其施用的组织上干燥时会留下可剥离、 未被吸收的膜。这对于用于医 院环境中通气患者的口腔保湿剂而言尤其是个问题， 其中口腔保湿剂同时用于患者口腔内部和嘴唇上。已经发现的是由于此类保湿剂干燥并且被反复施用， 残留物的积聚可使得嘴 唇的外观干燥、 起皮。这可能给例如医院探视者的表现或印象是患者未得到妥善护理。此 外， 一旦膜皱裂和剥离， 可能会失去保湿 “屏障” 。
     现在还已发现， 此类保湿剂在干燥时会在很大的程度上收缩。据信收缩会促成不 良外观。 对于某些实施例 ( 包括上述方法和套件实施例中的任一者 )， 将与多价阳离子型抗 菌剂相容的增稠剂、 湿润剂和赋形剂的含量和组合结合以使得将通过保湿剂或亲和性保湿 剂组合物的可剥离膜成形作用最小化， 并且使产品在口腔组织如嘴唇上干燥时在美观上更 令人满意。对于这些实施例中的某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物在环境条件下 干燥 2 小时时的收缩率低于 10％。对于某些实施例， 环境条件包括 22-25℃和 30％至 50％ 的相对湿度。对于某些实施例， 环境条件包括 25℃和 30％的相对湿度。收缩率可这样容易 地测定 ： 对已知面积的基底进行涂覆， 使组合物干燥， 并测量干燥组合物的面积 ( 例如根据 测试方法 D)。可使用厚度为至少 50 微米并且优选不超过 350 微米的干燥膜。收缩率测定 应在这样的表面上进行， 该表面会使得组合物脱粘 ( 如果其在干燥时倾向于这样的话 )。 这 通常意味着测定应在表面能最低的基底上进行， 该基底允许在不脱湿的情况下铺放均匀的 涂层。
     对于这些实施例中的某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物在表面 ( 例如透 光塑料培养皿的表面 ) 上干燥时不会形成自支承膜， 即， 其不能以单个膜片从表面剥离。对 于这些实施例中的某些实施例， 干燥保湿剂或亲和性保湿剂组合物不能以膜片从表面剥 离， 该膜片的尺寸大于干燥保湿剂或亲和性保湿剂组合物的 30％的面积。 对于某些实施例， 自支承意味着当组合物在合适的表面 ( 如具有适当低表面能的隔离衬片 ) 上干燥时， 如此 形成的膜可以单个膜片从隔离衬片移除并且该膜能够支承其自身重量。 对于此类特性的评 估可使用下述测试方法 D 来进行。通常施用足够的涂层以确保干燥膜的厚度为至少 50 微 米， 并且优选不超过 350 微米。
     以足够覆盖易于变得过度干燥和失能的口腔组织的量施用保湿剂或亲和性保湿 剂组合物。对于某些实施例 ( 包括上述方法实施例中的任一者 )， 以每次施用 1 至 10 克的 量施用保湿剂或亲和性保湿剂。如果余量被移除的话， 则可施用更多的量。
     如上所述， 此类口腔组织包括 ( 例如 ) 嘴唇、 粘膜组织、 舌头和牙齿。对于某些实 施例 ( 包括上述实施例中的任一者 )， 口腔组织为口腔粘膜组织。 对于这些实施例中的某些 实施例， 口腔粘膜组织选自齿龈、 口腔粘膜、 口腔底、 硬腭、 软腭、 舌背、 舌侧、 舌腹、 口咽表面 以及它们的组合。
     可受益于本方法的受试者包括具有干燥口腔组织病症的任何受试者。然而， 机械 通气患者 ( 如处于医院环境中的那些机械通气患者 ) 可接受显著改善的护理。对于某些实 施例 ( 包括上述方法实施例中的任一者 )， 受试者为重症监护室中的患者。 对于这些实施例 中的某些实施例， 受试者为机械通气患者。
     对于口腔护理套件的某些实施例 ( 包括上述套件实施例中的任一者 )， 口腔护理 套件包括至少一剂量的多价阳离子型抗菌剂组合物。 一剂量为足以施用覆盖受试者口腔组 织的至少一部分， 优选受试者的所有口腔粘膜组织的量。对于某些实施例， 一剂量为 1 至 15mL 抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例， 套件包括至少 15mL 多价阳离子型 抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例， 套件包括至少 30mL 多价阳离子型抗菌剂组合物。对于这些实施例中的某些实施例， 套件包括至少两个 15mL 单位剂量的多价阳离子 型抗菌剂组合物容器。尽管量以毫升为单位表示， 但是应理解这些量包括其质量当量。例 如， 1mL 多价抗菌剂组合物等于 0.9 至 1.1 克的量， 这取决于具体的制剂密度。就呈泡沫形 式的组合物而言， 以克为单位的量可能低于此量。
     对于某些实施例， 口腔护理套件包括保湿剂或亲和性保湿组合物， 该保湿剂或亲 和性保湿组合物以足以覆盖受试者口腔组织的至少一部分， 优选受试者的所有口腔粘膜组 织， 更优选还包括嘴唇的量提供。 对于这些实施例中的某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿组 合物以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用 ( 每次施用 1 至 10 克 ) 的量提供。对 于这些实施例中的某些实施例， 保湿剂或亲和性保湿组合物以足够对受试者的口腔组织进 行至少 4 次施用 ( 每次施用 1 至 10 克 ) 的量提供。对于这些实施例中的某些实施例， 保湿 剂或亲和性保湿组合物以至少 4 单位剂量包装 ( 每包装 1 至 10 克 ) 提供。
     在受试者需要另外施用的任何时候， 口腔护理套件均提供施用保湿剂组合物的显 著改善的灵活性。例如， 一些患者具有显著干于其他人的口腔并可从更频繁地施用保湿剂 或亲和性保湿剂组合物受益。对于某些实施例 ( 包括上述口腔护理套件实施例中的任一 者 )， 优选保湿剂或亲和性保湿组合物以单个容器提供。对于这些实施例中的某些实施例， 以单个容器提供的保湿剂或亲和性保湿组合物的量为足以对受试者的所有口腔粘膜组织 和嘴唇进行至少 4 次单独施用的量。
     如上所述， 在某些实施例中， 保湿剂或亲和性保湿剂组合物和多价阳离子型抗菌 剂可同时施用。这可通过在施用抗菌剂之前或之后立即施用保湿剂来进行。然而， 对于某 些实施例 ( 包括上述保湿剂和抗菌剂同时施用的实施例中的任一者 )， 优选保湿剂或亲和 性保湿剂组合物包含多价阳离子型抗菌剂的溶液。
     不能清洁其口腔组织的受试者 ( 如通气患者 ) 需要进行定期口腔组织清洁。这可 使用清创组合物如过氧化氢组合物进行。口腔清创是指从牙齿移除牙斑和牙结石， 并且还 可有助于分解口腔中以其他方式难以清除的浓粘液。对于某些实施例 ( 包括上述方法实施 例中的任一者 )， 所述方法还包括施用包含过氧化氢的清创组合物。对于某些实施例 ( 包 括上述口腔护理套件实施例中的任一者 )， 所述套件还包括清创组合物， 该清创组合物在一 个实施例中包含过氧化氢。对于这些实施例中的某些实施例， 过氧化氢是稳定的。在某些 实施例中， 过氧化氢包含使清创组合物的 pH 保持在 2.5 至 4， 优选 2.8 至 3.8 的稳定组分， 并且其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述清创组合物基本上排除了在与用于多价阳离 子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分。 对于这些实施例 中的某些实施例， 过氧化氢通过选自下列的缓冲组分来稳定 ： 诸如单价烷基羧酸和烷基磷 酸之类的缓冲剂， 其中所述烷基任选包含由一个或多个 N、 O 或 S 原子取代或夹杂的碳链 ； 多烷氧基化衍生物， 如磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和 / 或丙氧基化烷基醇 ； α- 羟基 酸， 如乳酸、 葡萄糖酸、 柠檬酸 ( 在使得仅一个酸基离子化的 pH 下使用时 ) ； 氨基酸 ； 磷酸 ； 和硼酸。选择并以一定浓度使用这些缓冲组分， 使得缓冲组分与多价阳离子型抗菌剂混合 时不形成沉淀。这可根据测试方法 F 测定。优选的酸基本上仅具有在 pH 为 3.5 时至少部 分离子化的单个酸基团。例如， 磷酸是可用的， 因为其 pKa 值为 2.15、 7.2 和 12.35。因此， 在 pH 3.5 下， 主要为单离子化基团。优选， 缓冲剂的 pKa 小于 3.5， 并且如果其包含第二酸 官能团， 则该第二 pKa 大于 4.5， 如通过标准电位滴定所测定。对于这些实施例中的某些实施例， 清创组合物以足够对受试者的口腔组织进行至 少一次施用的量提供。对于这些实施例中的某些实施例， 清创组合物以至少 4 个单位剂量 容器提供， 每个单位剂量容器包含足以对受试者的口腔组织进行单次施用的量。对于这些 实施例中的某些实施例， 清创组合物以足以对受试者的口腔组织进行至少 4 次施用的量提 供在单个容器中。
     对于某些实施例 ( 包括上述包括清创组合物的方法和口腔护理套件实施例中的 任一者 )， 所述清创组合物还包含选自下列的甜味剂 ： 三氯蔗糖、 天冬甜素、 糖和糖醇， 包括 ( 但不限于 ) 木糖、 蔗糖、 麦芽糖、 甘露糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 赤藓糖醇、 麦芽糖醇、 乳糖醇及其组合。
     附加组合物可由口腔护理套件提供。对于某些实施例 ( 包括上述套件实施例中的 任一者 )， 所述口腔护理套件还包括选自下列的附加口腔护理组合物 ： 漱口液、 牙膏、 护唇 组合物、 口腔护理组合物以及它们的组合。口腔护理组合物可包括止痛药、 愈伤膏、 牙齿护 理组合物或其他口腔组合物。
     如上所述， 通过口腔护理套件提供的组合物可用多种施用装置进行施用。通过提 供多种施用工具并以显示符合治疗方案的方式， 口腔护理套件在上述组合物的施用灵活性 方面提供了显著的改进。因此， 对于某些实施例 ( 包括上述套件实施例中的任一者 )， 所述 口腔护理套件还包括用于对受试者的口腔组织施用至少一种组合物的多种施用工具。 对于 这些实施例中的某些实施例， 所述多种施用工具选自药签、 抽吸药签、 牙刷、 抽吸牙刷以及 它们的组合。对于这些实施例中的某些实施例， 将多种施用工具的至少一部分包装为使得 多种施用工具的至少一部分的使用显示符合用于治疗受试者口腔组织的方案的至少一部 分。例如， 套件的特定部分中工具的移除指示在特定的时间范围内对特定组合物进行了施 用。对于这些实施例中的某些实施例， 多种施用工具的至少一部分包装有施用构成套件的 至少一种组合物的至少一个时间范围的指示。对于这些实施例中的某些实施例， 该指示为 色码、 符号、 图片或印刷数字。
     对于某些实施例 ( 包括上述包括多种施用工具的套件的实施例中的任一者 )， 所 述口腔护理套件包括多个包装， 其中每个包装包含选自下列的至少一种套件组件 ： 施用工 具、 锡克式抽吸霉管 (suction yankaeur)、 抽吸导管、 Y 型连接器、 真空转接器柄、 多价阳离 子型抗菌剂组合物、 保湿剂或亲和性保湿组合物、 清创组合物、 其他口腔护理产品以及它们 的组合。对于这些实施例中的某些实施例， 包装为袋子、 盒子、 托盘或其组合。
     对于某些实施例 ( 包括上述套件实施例中的任一者 )， 所述套件包括具有多个口 袋的套件包装， 每个口袋包含至少一种口腔护理套件的组件。参见图 1、 示出了用于治疗通 气患者的本文所述口腔护理套件 10 的一个实施例的透视图。口腔护理套件 10 包括具有多 个口袋 30 的套件包装 20。口袋 30 的尺寸可相同， 或多个口袋中的一者或多者的尺寸可与 其他口袋的尺寸不同， 如下部口袋 35 所示。 口腔护理套件 10 被示出具有延伸翼 40， 延伸翼 40 可包括开口或开孔 ( 未示出 )， 所述开口或开孔用于将口腔护理套件 10 悬挂在方便用于 治疗患者的位置 ( 例如靠近患者病床的位置 ) 处的挂钩或其他悬挂装置上。或者， 口腔护 理套件 10 可简单设置在一表面上， 在这种情况下不必使用或甚至不存在翼 40。
     对于某些实施例， 构成套件包装 20 的每个口袋的尺寸设定为容纳至少一种要容 纳在口袋内的套件组成元件。例如， 口袋 30 中的每一者的尺寸设定为容纳至少一个施用工具包装 60。对于某些实施例， 优选口袋 30 中的每一者容纳足够数目的施用工具包装 60， 使 得上文所述并且为治疗方案所需的组合物的所有施用可根据该方案使用施用工具包装 60 内包含的施用工具、 在规定的时间段进行施用， 所述施用工具包装 60 容纳在指定用于特定 时间段的特定口袋中。例如， 对于某些实施例， 口腔护理套件 10 提供覆盖规定时间段的治 疗方案， 并且口袋 31、 32 和 33 各被指定用于规定时间段内的单独的施用时间段。对于某些 实施例， 口腔护理套件 10 提供了 24 小时治疗方案， 并且口袋 31、 32 和 33 各被指定用于单 独的施用时间， 例如， 分别在 0 小时和 12 小时、 在 4 小时和 16 小时、 以及在 8 小时和 20 小 时。可使用可供选择的规定时间段 ( 如 12 小时、 36 小时、 48 小时等 )。此外， 可提供可供选 择的施用时间， 如在 2 小时、 6 小时、 10 小时等。例如， 口袋 31、 32 和 33 可指定用于单独的 施用时间， 分别在 0、 6、 12 和 18 小时 ； 2、 8、 14 和 20 小时 ； 以及 4、 10、 16 和 22 小时。此外， 口腔护理套件中可包括一个或多个附加口袋或其他容器， 以提供用于附加施用保湿剂或亲 和性保湿剂组合物、 清创组合物、 和 / 或其他患者所需口腔护理组合物的附加施用工具。通 过使用口袋 31、 32 和 33 的每一者内容纳的施用工具包装 60 中包含的施用工具可显示或证 明符合治疗方案。例如， 使用口袋 31、 32 和 33 中所有的施用工具包装 60 可显示符合 24 小 时治疗方案。 图 1 示出待容纳在每个口袋 30 中的至少一种施用工具包装 60。施用工具包装 60 各容纳至少一种施用工具。对于某些实施例， 所述至少一种施用工具选自药签、 抽吸药签、 牙刷、 抽吸牙刷以及它们的组合。 对于这些实施例中的某些实施例， 所述至少一种施用工具 为抽吸药签。施用工具包装 60 可为图 1 所示的模制托盘。然而， 可使用盒子、 袋子或其他 包装和 / 或保护装置。对于某些实施例， 优选施用工具包装 60 的至少一部分足够透明以允 许目视观察和识别施用工具包装 60 的内容物而不打开这些包装。
     图 1 示出的下部口袋 35 容纳通过口腔护理套件 10 提供的各种组合物。保湿剂或 亲和性保湿剂组合物容器 70 设置在子口袋 36 内， 子口袋 36 又容纳在下部口袋 35 内。下 部口袋 35 还可容纳附加的口腔护理组合物容器， 如多价阳离子型抗菌剂组合物容器、 清创 组合物容器等。对于某些实施例， 优选下部口袋 35 容纳至少一个保湿剂或亲和性保湿剂组 合物容器 70、 至少一个多价阳离子型抗菌剂组合物容器 ( 图 1 中示出 ) 和至少一个清创组 合物容器 80。对于某些实施例， 由下部口袋 35 容纳的所有组合物可通过观察下部口袋 35 来简单地目视观察。
     参见图 2， 示出了用于治疗机械通气患者的口腔护理套件 100 的透视图。口腔护 理套件 100 包括具有多个口袋 130 的套件包装 120， 如上针对图 1 的口袋 30 所述。每个口 袋 130 容纳两个施用工具包装 160。施用工具包装 160 如上针对图 1 的施用工具包装 60 所 述。口腔护理套件 100 被示出具有延伸翼 140， 如上针对图 1 的延伸翼 40 所示。
     对于某些实施例， 口腔护理套件 100 提供了覆盖规定时间段的治疗方案， 并且口 袋 131、 132 和 133 各被指定用于规定时间段内的单独的施用时间。对于某些实施例， 口腔 护理套件 100 提供了 24 小时治疗方案， 并且口袋 131、 132 和 133 被指定用于单独的施用时 间， 例如分别为 0 小时和 12 小时、 4 小时和 16 小时、 以及 8 小时和 20 小时。可使用可供选 择的规定时间段 ( 如 12 小时、 36 小时、 48 小时等 )。此外， 如上针对图 1 所述， 可提供可供 选择的施用时间。此外， 口腔护理套件 100 可包括一个或多个附加口袋或其他容器， 以提供 用于附加施用保湿剂或亲和性保湿剂组合物、 清创组合物、 和 / 或其他患者所需或治疗方
     案所需口腔护理组合物的附加施用工具。通过使用口袋 131、 132 和 133 的每一者内容纳的 施用工具包装 160 中包含的施用工具可显示或证明符合治疗方案。例如， 使用口袋 131 中 所有的施用工具包装 160 可显示符合 0 和 12 小时的治疗方案所需的施用 ； 或使用口袋 131、 132 和 133 中所有的施用工具包装 160 可显示符合整个 24 小时治疗方案。
     图 2 示出的下部口袋 135 容纳通过口腔护理套件 100 提供的各种组合物。保湿剂 或亲和性保湿剂组合物容器 170 设置在子口袋 137 内， 子口袋 137 又容纳在下部口袋 135 内。下部口袋 135 还容纳子口袋 139 内的多价阳离子型抗菌剂组合物容器 190。下部口袋 135 还容纳至少一个清创组合物容器 ( 未示出 )。附加口腔护理组合物 ( 未示出 ) 可容纳 在下部口袋 135 或口腔护理套件 100 内的其他部位， 例如在附加口袋 ( 未示出 ) 中。
     下部口袋 135 还容纳用于包含结合抽吸施用工具施用的附加抽吸组分的辅助性 包装 162。例如， 辅助性包装 162 可包括锡克式抽吸霉管、 抽吸导管、 Y 型连接器、 真空转接 器柄或其组合中的至少一者。辅助性包装 162 可为图 2 中所示的盒子或可为模制托盘、 袋 子等， 优选为盒子或袋子。辅助性包装 162 的至少一部分可足够透明以允许目视观察容纳 在其中的组件。在可供选择的实施例中， 口腔护理套件 100 包括用于容纳辅助性包装 162 的附加口袋 ( 未示出 )。
     图 3 和 4 与图 1 和 2 相同， 不同的是施用工具包装 60 和 160 分别被旋转 180 度。 在此类实施例中， 用户可观察施用工具包装 60 和 160 的现在暴露的扁平侧面上的任何印刷 图形或其他图形， 而无需旋转这些包装。
     对于某些实施例 ( 包括上述包括保湿剂组合物的方法或口腔护理套件实施例中 的任一者 )， 所述保湿剂组合物优选为亲和性保湿剂组合物。
     保湿剂或亲和性保湿剂组合物以及包含上述多价阳离子型抗菌剂的组合物可包 含至少一种选自下列的附加组分 ： 增强剂、 表面活性剂、 亲水性化合物、 疏水性化合物以及 它们的组合。
     增强剂组分 ：
     本发明的方法和套件中包括的组合物可包含增强剂以增强抗微生物活性。 活性增 强对于对抗革兰氏阴性细菌， 如大肠杆菌 (E.coli) 和假单胞菌 (Psuedomonas sp) 特别有 用。所选择的增强剂优选影响细菌的细胞外被膜。尽管未受理论束缚， 但是目前据信， 增强 剂通过允许抗菌剂更容易地进入细胞的细胞质和 / 或通过促进细胞外被膜分裂而起作用。 增强剂组分可包括酚类化合物 ( 如某些抗氧化剂和对羟基苯甲酸脂 )、 (C1-C10) 一羟基醇 或乙二醇醚 ( 即， 醚二醇 )。如果需要， 可使用增强剂的各种组合。
     在一些实施例中， 其他增强剂也可能有用， 例如 2004 年 9 月 8 日提交的名称为 “Antimicrobial Compositions and Methods” 的美国序列号 10/936,949 中所述的含铁细 胞和铁结合蛋白 ( 如果它们被配制来使得多价阳离子型抗菌剂与含铁细胞或铁结合蛋白 之间发生最小的相互作用或无相互作用的话 ) ； 和 2005 年 3 月 10 日提交的名称为 “Methods of Reducing Microbial Contamination” 的美国序列号 60/660,830 中所述的糖和 / 或醇。
     可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种增强剂 以产生期望的结果。对于某些实施例， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们以大于 0.01 重量％、 优选大于 0.1 重量％、 更优选大于 0.2 重量％、 甚至更优选大于 0.25 重量％、 并 且最优选大于约 0.4 重量％的总量存在。在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们存在的总量为不大于 20 重量％。这些浓度通常适用于酚醛、 醚二醇和 (C5-C10) 一羟基醇。通常， (C1-C4) 一羟基醇需要更高的浓度， 如以下更详细地描述。按 重量计， 增强剂组分的总浓度相对于抗菌剂组分的总浓度优选在 10 ∶ 1 至 1 ∶ 300 的范围 内。
     当使用增强剂时， 另外的一个考虑是在组合物中的溶解度和物理稳定性。本文所 述的许多增强剂在疏水性组分 ( 如疏水性酯、 矿物油或凡士林 ) 中是不溶的。已经发现的 是， 添加微量 ( 通常小于 30 重量％、 优选小于 20 重量％、 并且更优选小于 12 重量％ ) 的亲 水性组分不仅有助于使组合物溶解和物理稳定， 并且还提高了抗微生物活性。 或者， 增强剂 可以超过溶解度极限的量存在， 前提条件是该组合物是物理稳定的。这可通过使用足够粘 稠的组合物来实现， 所述组合物使抗菌剂不明显出现分层 ( 例如沉降或膏化 )。
     酚类化合物增强剂通常为具有以下通式结构 ( 包括至少一个通过氧与环连接的 基团 ) 的化合物 ：
     其中 ： o 为 0 至 3( 特别为 1 至 3)， m 为 1 至 3( 特别为 1 至 2)， 各 R5 独立地为由链 ( 例如羰基 ) 内或链上的 O 或由链上的 OH 任选取代、 多达 12 个碳原子 ( 特别是多达 8 个碳 6 原子 ) 的烷基或链烯基， 并且各 R 独立地为 H， 或者由链 ( 例如羰基 ) 内或链上的 O 或由链 上的 OH 任选取代、 多达 8 个碳原子 ( 特别是多达 6 个碳原子 ) 的烷基或链烯基， 但如果 R6 为 H， 则 o 优选为 1 或 2。
     酚类增强剂的例子包括 ( 但不限于 ) 丁化羟基茴香醚， 例如， 3(2)- 叔丁基 -4- 甲 氧基苯酚 (BHA)、 2， 6- 二叔丁基 -4- 甲基苯酚 (BHT)、 3， 5- 二叔丁基 -4- 羟基苄基苯酚、 2， 6- 二叔丁基 -4- 六苯酚、 2， 6- 二叔丁基 -4- 辛基苯酚、 2， 6- 二叔丁基 -4- 癸基苯酚、 2， 6- 二 叔丁基 -4- 乙基苯酚、 2， 6- 二叔丁基 -4- 丁基苯酚、 2， 5- 二叔丁基 - 丁基苯酚、 3， 5- 二叔丁 基 - 丁基苯酚、 4， 6- 二叔丁基 - 间苯二酚、 对羟基苯甲酸甲酯 (4- 羟基苯甲酸甲酯 )、 对羟 基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 对羟基苯甲酸丁酯、 2- 苯氧基乙醇及它们的组合。优选 的一组酚类衍生化合物为具有上面所示的通式结构的苯酚系， 其中 R6 ＝ H， 并且其中 R5 为 多达 8 个碳原子的烷基或链烯基， 并且 o 为 1、 2 或 3， 特别地， 其中至少一个 R5 为丁基， 尤其 为叔丁基， 并且特别优选为其无毒成员。一些优选的酚类衍生增强剂为 BHA、 BHT、 对羟基苯 甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯、 对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯以及它们的组合。
     可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种酚类衍 生化合物以产生期望的结果。基于组合物的总重量， 在医药级组合物中的酚类化合物的浓 度可以差别很大， 但低至 0.001 重量％， 并且在上述的酯类存在于上述范围内时会是有效 的。在某些实施例中， 基于所述即用型组合物计， 它们存在的总量为至少 0.01 重量％， 更优 选至少 0.10 重量％， 并且甚至更优选至少 0.25 重量％。在一个优选的实施例中， 基于所述 即用型组合物计， 它们存在的总量为不大于 8 重量％， 更优选不大于 4 重量％， 并且甚至更 优选不大于 2 重量％。优选的是， 按重量计， 酚类的总浓度与抗菌剂组分的总浓度的比率在 10 ∶ 1 至 1 ∶ 300 的范围内。
     通常要遵守酚类衍生增强剂的上述浓度， 除非希望使用要随后稀释的浓缩制剂。
     另一方面， 用来提供抗微生物效果的酚类和抗菌剂的最小浓度会随着特定应用而改变。
     (C1-C10) 一羟基醇增强剂包括低级 ( 即， C1-C4) 一羟基醇 ( 例如甲醇、 乙醇、 异丙 醇和丁醇 ) 以及长链 ( 即， C5-C10) 一羟基醇 ( 例如， 异丁醇、 叔丁醇、 辛醇和癸醇 )。在某 些优选的实施例中， 可用于本发明的方法和套件中包括的组合物中的醇选自甲醇、 乙醇、 异 丙醇及其混合物。
     可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种醇以产 生期望的结果。在一个实施例中， 基于即用型组合物的总重量， 短链 ( 即， C1-C4) 醇存在的 总量为至少 5 重量％， 甚至更优选为至少 10 重量％， 甚至更优选为至少 15 重量％， 并且甚 至更优选为至少 20 重量％。在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 所 述 (C1-C4) 醇存在的总量为不大于 50 重量％， 更优选不大于 40 重量％， 并且甚至更优选不 大于 30 重量％。
     对于某些应用， 低级醇由于强烈的气味和潜在的刺痛和刺激性可能不是优选的。 这尤其在较高含量时发生。在顾虑刺痛或灼烧感的应用中， (C1-C4) 醇的浓度优选低于 20％， 更优选低于约 15％。
     在某些实施例中， 基于所述即用型组合物计， 长链 ( 即， C5-C10) 醇存在的总量为 至少 0.1 重量％， 更优选至少 0.25 重量％， 并且甚至更优选至少 0.5 重量％， 并且最优选至 少 1.0％。 在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 所述 (C5-C10) 醇存在 的总量为不大于 10 重量％， 更优选不大于 5 重量％， 并且甚至更优选不大于 2 重量％。
     醚二醇增强剂包括下式所示的那些 ：
     R′ -O-(CH2CHR″ O)p(CH2CHR″ O)H
     其中 R′＝ H、 (C1-C8) 烷基、 (C6-C12) 芳基或 (C6-C12) 芳烷基或 (C6-C12) 烷芳 基； 并且每个 R″独立地为 H、 甲基或乙基 ； 并且 p ＝ 0-5， 优选为 1-3。例子包括 2- 苯氧基 乙醇、 双丙甘醇、 三甘醇、 可以商品名 DOWANOL DB( 二 ( 乙二醇 ) 丁基醚 )、 DOWANOL DPM( 二 ( 丙二醇 ) 单甲醚 ) 和 DOWANOL TPnB( 三 ( 丙二醇 ) 单丁醚 ) 获得的系列产品以及许多得 自 Dow Chemical(Midland MI) 的其他产品。这些化合物中的一些不适用于口腔环境， 但可 用于其他粘膜组织。
     可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种醚二醇 以产生期望的结果。 在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们存在的 总量为至少 0.01 重量％。在一个优选的实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们 存在的总量不大于 20 重量％。
     表面活性剂 ：
     本发明的方法和套件中包括的组合物可包含一种或多种表面活性剂以使组合物 乳化和用于帮助组合物润湿表面和 / 或有助于接触微生物。如本文所用， 术语 “表面活性 剂” 表示两亲物 ( 具有共价键合的极性区和非极性区两者的分子 )， 其能够降低水的表面张 力和 / 或水与不混溶液体之间的界面张力。表面活性剂可以是阳离子的、 非离子的或两性 的。如果需要， 可采用表面活性剂的组合。
     在某些实施例中， 可用于本发明的方法和套件中包括的组合物中的表面活性剂优 选选自某些泊洛沙姆 ( 聚环氧乙烷 / 聚环氧丙烷嵌段共聚物 ) 表面活性剂、 阳离子表面活 性剂、 两性离子表面活性剂， 以及它们的混合物。 阳离子、 两性和非离子表面活性剂， 以及特别是某些环氧乙烷 / 环氧丙烷表面活性剂 ( 如泊洛沙姆 ) 是优选的。
     可在本发明的方法和套件中包括的组合物中以适宜的量使用一种或多种表面活 性剂以产生期望的结果。 在某些实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们存在的总 量为至少 0.01 重量％， 优选 0.1 重量％， 更优选至少 0.5 重量％， 并且甚至更优选至少 1.0 重量％。在其中 ( 例如 ) 涉及刺激性的某些实施例中， 基于所述即用型组合物的总重量， 它们存在的总量为不大于 10 重量％， 更优选不大于 5 重量％， 并且甚至更优选不大于 2 重 量％。 表面活性剂的总浓度与抗菌剂的总浓度的的比率优选在 5 ∶ 1 至 1 ∶ 100 的范围内。
     示例性阳离子表面活性剂包括 ( 但不限于 ) ： 任选聚氧亚烷基化的伯、 仲或叔脂 肪胺的盐 ； 季铵盐， 如四烷基铵、 烷基酰胺基烷基三烷基铵、 三烷基苄基铵、 三烷基羟基烷基 铵、 或具有兼容的阴离子型抗衡离子 ( 如卤化物 ( 优选氯化物或溴化物 ) 或烷基硫酸盐 ( 如 甲硫酸盐和乙硫酸盐 ) 以及其他阴离子型抗衡离子 ) 的烷基吡啶鎓 ； 咪唑啉衍生物 ； 阳离 子性的胺氧化物 ( 例如， 在酸性 pH 下 )， 以及它们的混合物。
     在某些优选的实施例中， 可用于本发明的方法和套件中的阳离子表面活性剂选自 四烷基铵、 三烷基苄基铵和烷基吡啶鎓卤化物， 以及它们的混合物。
     还特别优选的是下式所示的包括烷基和烷基酰胺基烷基二烷基胺氧化物的胺氧 化物表面活性剂 ：
     (R14)3-N → O
     其中 R14 为 (C1-C30) 烷基 ( 优选 (C1-C14) 烷基 ) 或 (C6-C18) 芳烷基或烷芳基， 其中这些基团的任何者可以任选由含 N-、 O- 或 S- 的基团 ( 如酰胺基、 酯基、 羟基等 ) 在链 14 14 内或链上取代。假如至少一个 R 基团包括至少八个碳， 则各 R 可以相同或不同。任选地， 14 R 基团可以连接形成带有氮的杂环以形成表面活性剂 ( 例如烷基吗啉、 烷基哌嗪等的胺氧 14 14 化物 )。优选地， 两个 R 基团为甲基且一个 R 基团为 (C12-C16) 烷基或烷基酰氨基丙基。 氧化胺表面活性剂的例子包括 Stepan 公司 (Northfield， IL) 的商品名为 AMMONYX LO、 LMDO 和 CO 的那些市售产品， 其分别为十二烷基二甲基氧化胺、 十二烷基酰胺丙基二甲基氧化胺 及十六烷基氧化胺。
     两性表面活性剂包括可被质子化的具有叔胺基的那些， 以及包含季胺的两性离子 表面活性剂。例子包括 ：
     羧酸铵两性表面活性剂， 其可由下式表示 ： 17 18 + 19
     R -(C(O)-NH)a-R -N (R )2-R20-COO
     其中 ： a＝0或1 ； R17 为 (C7-C21) 烷基 ( 饱和的直链、 支链或环状基团 )、 (C6-C22) 17 芳基或 (C6-C22) 芳烷基或烷芳基 ( 饱和的直链、 支链或环状烷基 )， 其中 R 可任选被一 个或多个 N、 O 或 S 原子取代， 或被一个或多个羟基、 羧基、 酰胺基或胺基取代 ； R19 为 H 或 (C1-C8) 烷基 ( 饱和的直链、 支链或环状基团 )， 其中 R19 可任选被一个或多个 N、 O 或 S 原子 取代， 或被一个或多个羟基、 羧基、 胺基、 (C6-C9) 芳基或 (C6-C9) 芳烷基或烷芳基取代 ； 并 18 20 且 R 和 R 各自独立地为 (C1-C10) 亚烷基， 其可相同或不同， 并且可任选被一个或多个 N、 O 或 S 原子取代， 或被一个或多个羟基或胺基取代。
     更优选地， 在上式中， R17 为 (C1-C18) 烷基， R19 为优选被甲基或苄基取代的并且最 优选被甲基取代的 (C1-C2) 烷基。要理解， 当 R19 为 H 时， 在较高的 pH 值下的表面活性剂可 以作为带有阳离子型抗衡离子 ( 如 Na、 K、 Li) 的叔胺或季铵基团的形式存在。此类两性表面活性剂的例子包括 ( 但不限于 ) ： 某些甜菜碱， 如椰油基甜菜碱和 椰油酰氨基丙基甜菜碱 ( 可以商品名 MACKAM CB-35 和 MACKAM L 从 McIntyre Group Ltd. (University Park， IL) 商购获得 ) ； 单醋酸盐， 如 N- 月桂酰胺基乙基 -N- 羟乙基乙酸钠 ； 二 醋酸盐， 如 N- 月桂酰胺基乙基 -N- 羟乙基二乙酸钠 ； 氨基丙酸盐和烷基氨基丙酸盐， 如月桂 基氨基丙酸 ( 分别可以商品名 MACKAM 1L、 MACKAM 2L 和 MACKAM 151L 从 Mclntyre Group Ltd. 商购获得 )。
     磺酸铵两性表面活性剂通常被称为 “磺基甜菜碱 (sultaines)” 或 “磺基甜菜碱 (sulfobetaines)” ， 并且可由下式来表示 ： 17
     R -(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3
     其中 R17-R20 和 “a” 为如上文所定义。例子包括椰油酰氨基丙基羟基磺基甜菜碱 (cocamidopropylhydroxysultaine)( 可以商品名 MACKAM50-SB 从 McIntyre Group Ltd. 商 购获得 )。由于磺酸根将在非常低的 pH 值下保持离子化， 所以磺基两性表面活性剂相对于 羧化物两性表面活性剂是优选的。
     示例性的非离子表面活性剂包括 ( 但不限于 ) ： 烷基葡糖苷、 烷基聚葡糖苷、 多羟 基脂肪酸酰胺、 蔗糖酯、 脂肪酸和多元醇的酯、 脂肪酸烷基醇酰胺、 乙氧基化脂肪酸、 乙氧基 化脂族酸、 乙氧基化脂肪醇 ( 例如， 可以商品名 TRITON X-100 从 Sigma(St.Louis， MO) 获 得的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇和可以商品名 NONIDET P-40 从 Sigma(St.Louis， MO) 获得 的壬基苯氧基聚 ( 乙烯氧基 ) 乙醇 )、 乙氧基化和 / 或丙氧基化脂族醇 ( 例如， 可以商品 名 Brij 从 ICI 获得 )、 乙氧基化甘油酯、 乙氧基化 / 丙氧基化嵌段共聚物 ( 如， 得自 BASF 的 Pluronic 和 Tetronic 表面活性剂 )、 乙氧基化环状醚加合物、 乙氧基化酰胺和咪唑啉加 合物、 乙氧基化酰胺加合物、 乙氧基化硫醇加合物、 具有烷基苯酚的乙氧基化冷凝物、 乙氧 基化氮基疏水物、 乙氧基化聚氧丙烯、 聚合物型硅氧烷、 氟化表面活性剂 ( 例如， 可以商品 名 FLUORAD-FS 300 从 3M 公司 (St.Paul， MN) 以及以商品名 ZONYL 从 Dupont de Nemours Co.(Wilmington， DE) 获得的那些 ) 和可聚合 ( 反应型 ) 表面活性剂 ( 例如， 可以商品名 MAZON 从 PPG Industries， Inc.(Pittsburgh， PA) 获得的 SAM211( 烷撑聚烷氧基硫酸盐 ) 表面活性剂 )。 在某些优选的实施例中， 可用于本发明组合物中的非离子表面活性剂选自泊 洛沙姆 ( 如得自 BASF 的 PLURONIC)、 山梨糖醇脂肪酸酯以及它们的混合物。
     亲水性组分 ：
     本发明的方法和套件的组合物可包含亲水性组分或水溶性组分以帮助使抗菌剂 组分和 / 或增强剂组分在组合物中增溶和 / 或物理稳定， 和 / 或增强抗微生物功效和 / 或 抗微生物功效的速度。 在诸如护唇组合物之类的应用中使用的疏水性膏剂中引入足够量的 亲水性组分得到在杀死速度和杀死程度两个方面具有显著更优的抗微生物活性的组合物。 尽管不希望受理论的束缚， 但据信亲水性组分的引入在应用期间可使表面上获得更多的抗 菌剂， 或使抗菌剂更迅速地扩散到膏剂的表面。某些组合物可为溶液、 乳液 ( 分散在另一液 体 / 凝胶 / 糊剂中的一种液体 / 凝胶 / 糊剂 )， 或分散体 ( 液体 / 糊剂 / 凝胶中的固体 )。 通常， 对于改善的抗微生物活性， 总的亲水性组分与总的疏水性组分 ( 水不溶性成分 ) 的比 率应为至少 5 ∶ 95wt/wt， 优选至少 10 ∶ 90wt/wt， 更优选至少 15 ∶ 85wt/wt， 并且最优选 至少 20 ∶ 80wt/wt。总的亲水性组分对总的疏水性组分 ( 水不溶性成分 ) 高达 30 ∶ 70、 40 ∶ 60、 50 ∶ 50wt/wt 的水平或更高水平可适于某些组合物。亲水性材料通常是 23℃时的水中溶解度为至少 7 重量％， 优选至少 10 重量％， 更 优选至少 20 重量％， 甚至更优选至少 25 重量％， 并且甚至更优选至少 40 重量％的化合物。 最优选地， 亲水性组分在 23℃下可与水无限混溶。
     示例性亲水性组分包括 ( 但不限于 ) ： 水、 多元醇、 低级烷基醚 ( 即具有足够少量 的碳原子以符合上述的溶解度极限 )、 N- 甲基吡咯烷酮、 烷基酯 ( 即具有足够少量的碳原子 以符合上述的溶解度极限 ) 和上述作为增强剂的低级一羟基醇以及其组合。因此， 低级一 羟基醇既可以用作亲水性化合物又可以用作增强剂。 优选地， 亲水性组分包括多元醇、 低级 烷基醚和短链酯。更优选地， 亲水性组分包括多元醇。
     合适的多元醇 ( 即， 具有不止一个羟基的有机化合物 ) 的分子量小于 500， 优选小 于 400， 并且更优选小于 200。多元醇的例子包括 ( 但不限于 ) ： 甘油、 丙二醇、 双丙甘醇、 三 丙二醇、 聚丙二醇、 聚乙二醇、 二甘醇、 季戊四醇、 三羟甲基丙烷、 三羟甲基乙烷、 三羟甲基丁 烷、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 木糖醇、 泛醇、 多元醇的乙二醇加合物、 多元醇的环氧丙烷加合物、 1， 3- 丁二醇、 双丙甘醇、 二甘油、 聚甘油、 赤藓醇、 山梨糖醇、 糖 ( 如， 蔗糖、 葡萄糖、 果糖、 甘 露糖、 木糖、 蔗糖、 海藻糖 )、 糖醇等。 某些优选的多元醇包括二醇类 ( 即， 包含两个羟基的那 些 )， 其包括甘油和丙二醇。某些其他优选的多元醇包括木糖醇、 甘露糖醇、 山梨糖醇、 蔗糖 和聚甘油。
     醚包括以下材料， 例如二甲基异山梨醇、 聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇、 环氧乙烷和 环氧丙烷的嵌段和无规共聚物， 以及月桂基聚氧乙烯醚 -4。烷基酯包括 ： 甘油三乙酸酯、 乙 酸甲酯、 多乙氧基化乙二醇的酯， 以及它们的组合。
     在某些优选的实施例中， 可用于本发明组合物中的亲水性组分包括选自二醇的那 些， 特别是甘油、 木糖醇和丙二醇以及它们的混合物。
     如果组合物中的组分可以用羟基多官能的亲水性组分酯化， 则选择条件以最小化 这种发生率。例如， 所述组分在一起加热不持续延长的时间， 尽可能使 pH 维持接近中性等。
     可在本发明的方法和套件的组合物中以适宜的量使用一种或多种亲水性材料以 产生期望的结果。在还包含作为以最大量使用的组分 ( 其可称为 “媒介物” ) 的疏水性组分 的某些实施例中， 基于即用型组合物的重量， 亲水性组分存在的总量为至少 0.1％， 优选至 少 1 重量％， 更优选至少 4 重量％， 并且甚至更优选至少 8 重量％。在某些实施例中， 亲水 性组分存在的总量为至少 10 重量％， 至少 20 重量％或至少 25 重量％。在某些实施例中， 基于即用型组合物计， 亲水性组分存在的总量为不大于 70 重量％， 不大于 60 重量％或不大 于 50 重量％。当亲水性组分以最大量存在时， 其被称为 “媒介物” 。
     对于某些应用， 可能有利的是将这些抗菌剂配制在包含亲水性组分媒介物的组合 物中， 该亲水性组分媒介物使用可溶性、 溶胀性或不溶性 ( 例如， 不溶的 ) 有机聚合增稠剂 或无机增稠剂来增稠， 这些增稠剂例如为 ： 二氧化硅、 热解法二氧化硅、 沉淀二氧化硅、 二氧 化硅气凝胶等 ； 其他粒子填料， 如碳酸钙、 碳酸镁、 高岭土、 滑石、 二氧化钛、 硅酸铝、 硅藻土、 氧化铁和氧化锌、 粘土等 ； 陶瓷微珠或玻璃微珠 ； 陶瓷微珠， 如以商品名 “ZEOSPHERES” 或 “Z-LIGHT” 从 3M 获得的那些。上述的填料可单独使用或组合使用。优选地， 无机增稠剂与 多价阳离子型抗菌剂相容。对于某些实施例， 优选无机增稠剂极具不溶性。
     对于某些实施例， 可以使用大量水 ( 例如至少 20 重量％ )， 甚至水可以作为主要 组分， 只要组合物为高度粘稠的。优选地， 此类高度粘稠的组合物的粘度为至少 20cps， 优选 50 厘泊 (cps)， 更优选至少 100cps， 甚至更优选至少 1000cps， 甚至更优选至少 2000cps， 甚至更优选至少 5000cps， 甚至更优选至少 7500cps， 甚至更优选至少 10,000cps， 至少 25,000cps 或高达约 50,000cps 或 1,000,000cps 或更高。 粘度可以在如下所述的粘度测试 中测量。最优选的组合物， 甚至在加热到 32℃或甚至 35℃或高达 37℃之后， 仍满足这些粘 度值， 以确保在接触哺乳动物组织时， 这些组合物保留固着性。
     疏水性组分 ：
     本发明的方法和套件的某些优选组合物还包含一种或多种疏水性材料。 疏水性材 料通常为有机化合物， 其在 23℃下为液体、 凝胶状物质、 半固体或固体， 并且其水中溶解度 为低于 5 重量％， 优选低于 1 重量％， 更优选低于 0.5 重量％， 并且甚至更优选低于 0.1 重 量％。这些材料包括在化妆品领域中通常被认为是缓和剂的化合物。
     一般的缓和剂的例子包括 ( 但不限于 ) ： 甘油和丙二醇的 C6-C22 烷基单酯、 二酯 和三酯、 植物油、 长链 ( 即， C8-C36) 的直链或支链烷基或烯基醇或酸和醇的多乙氧基化 衍生物的短链 ( 即， C1-C6) 烷基酯或 (C6-C12) 芳基酯 ； 任选在可取代位置被 -OH 取代的 (C4-C12) 二元酸或 (C4-C12) 二醇的短链 ( 即， C1-C6) 烷基酯或 (C6-C 12) 芳基酯 ； 甘油、 季戊四醇、 乙二醇、 丙二醇以及这些的多乙氧基化衍生物的 (C2-C18) 烷基酯或 (C6-C12) 芳基酯 ； 聚丙二醇的 (C12-C22) 烷基酯或 (C12-C22) 醚 ； 聚丙二醇 / 聚乙二醇共聚物的 (C12-C22) 烷基酯或 (C12-C22) 醚 ； 以及聚醚聚硅氧烷共聚物。 疏水性组分的其他例子包括 环状聚二甲基硅氧烷， 包括挥发性环状有机硅， 例如 D3 和 D4、 聚二烷基硅氧烷、 聚芳基 / 烷 基硅氧烷、 硅氧烷共聚多元醇， 长链 ( 即， C8-C18) 的直链或支链烷基或烯基醇或酸的长链 ( 即， C8-C36) 烷基酯和烯基酯， 长链的直链或支链 ( 即， C8-C36) 烷基或烯基胺或酸的长链 ( 即， C8-C36) 烷基酰胺和烯基酰胺 ； 包括直链和支链烷烃和烯烃的烃类， 如异链烷烃 ( 例 如异辛烷、 异十二烷、 异十八烷等 )， 角鲨烯和矿物油， 聚硅氧烷聚亚烷基共聚物， 二烷氧基 二甲基聚硅氧烷 ； (C12-C22) 烷基醇和 (C12-C22) 烯基醇， 和石油衍生的烷烃如异链烷烃、 矿脂、 矿脂 USP， 以及精炼天然油 ( 特别是 NF 或 USP 级 ) 如橄榄油 NF、 棉子油、 花生油、 玉米 油、 芝麻油、 红花油、 大豆油等， 以及它们的共混物。
     在某些优选的实施例中， 可用于本发明的方法和套件的组合物中的疏水性组分包 括选自以下的那些 ： 植物油、 甘油和丙二醇的 C6-C22 烷基单酯、 二酯和三酯， 矿脂 USP 和长 链 ( 即， C8-C36) 的直链或支链烷基或烯基醇或酸和醇的多乙氧基化衍生物的短链 ( 即， C1-C6) 烷基酯或 (C6-C12) 芳基酯 ； 任选在可取代位置被 -OH 取代的 (C4-C12) 二元酸或 (C4-C12) 二醇的短链 ( 即， C1-C6) 烷基酯或 (C6-C12) 芳基酯 ( 如己二酸二异丙酯、 癸二酸 二异丙酯 ) ； 甘油、 季戊四醇、 乙二醇、 丙二醇的 (C1-C9) 烷基酯或 (C6-C12) 芳基酯 ( 如甘 油三辛酸酯 / 癸酸酯 ) ； 以及它们的混合物。对于某些实施例， 优选疏水性组分选自一种或 多种植物油， 甘油和丙二醇的 C6-C22 烷基单酯、 二酯和三酯， 以及它们的组合。
     可在本发明的方法和套件的组合物中以适宜的量使用一种或多种疏水性材料以 产生期望的结果。 在某些实施例中， 基于即用型组合物计， 疏水性组分存在的总量为至少 30 重量％， 优选至少 50 重量％， 更优选至少 60 重量％， 并且甚至更优选至少 70 重量％。在 这些实施例的某些实施例中， 基于即用型组合物计， 疏水性组分存在的总量为不大于 99 重 量％， 更优选不大于 95 重量％， 并且甚至更优选不大于 92 重量％。当疏水性组分以最大量 存在时， 其被称为 “媒介物” 。 如果疏水性组分和亲水性组分以相同的浓度存在， 则将连续相视为 “媒介物” 。在诸如亲水性溶液和凝胶以及乳液之类的其他实施例中， 组合物可通用于 口腔中。如果涉及将组合物抽吸到肺中 ( 如， 通过机械通气对患者进行治疗 )， 则可能有利 的是限制疏水性组分的量， 以便防止类脂性肺炎。 在这些应用中， 疏水性组分可以低于组合 物的 10 重量％或低于组合物的 5 重量％或低于 3 重量％或甚至低于 2 重量％存在。在某 些实施例中， 口腔护理组合物可基本上不含水不溶性或疏水性组分。
     可选的添加剂 ：
     本发明的方法和套件的组合物可另外采用药物组合物中常规使用的助剂组分， 其 以其本领域所确立的方式以及其本领域所确立的量使用。 因此， 例如， 这些组合物可包含其 他联合治疗用的药学相容性活性物质 ( 如补充性抗菌剂、 抗寄生虫剂、 止痒剂、 收敛剂、 局 部麻醉剂、 类固醇、 非甾族抗炎剂或其他抗炎剂 )， 抗齿斑剂、 抗龈炎剂， 或可包含对物理配 制本发明的各种剂型有用的材料， 如赋形剂、 风味剂、 维生素、 染料、 香料、 芳香剂、 润滑剂、 增稠剂、 稳定剂、 组织促渗剂、 防腐剂或抗氧化物。
     技术人员将会认识到， 对于本文所述的需要的或可选的组分， 所选择的含量或范 围将取决于是配制用于直接使用的组合物， 或者是使用前需稀释的浓缩物， 以及所选择的 具体组分， 组合物的最终用途， 以及技术人员所熟知的其他因素。
     在需要乳液的那些应用中， 可使用乳化剂。如本文所用， “乳化剂” 是指在单独使 用或与其他乳化剂或组分组合使用时能够有助于使乳液稳定的小分子或聚合物型两亲性 化合物。 本文使用的乳化剂包括公开的多种表面活性剂， 但还可包括许多其他两亲性分子。 正如通过离心和 / 或冻融研究测得， 可检测到存在乳化剂的乳液比不存在乳化剂的乳液更 加稳定。
     还可以理解的是， 可包括和考虑另外的防腐剂、 消毒剂或抗生素。这些包括 ( 例 如 )， 添加金属 ( 如银、 铜、 锌)； 碘和碘伏 ； “唑类” 抗真菌剂， 包括克霉唑、 咪康唑、 益康唑、 酮康唑、 甲硝唑， 以及其盐 ； 等等。还可包括抗生素， 如妥布霉素、 克林霉素、 四环素、 硫酸新 霉素、 杆菌肽、 莫匹罗星、 四环素、 多粘菌素等。然而， 优选的组合物由于可能形成耐药性而 不含抗生素。
     如上所指出， 本文中还提供了一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方 法， 其中与阳离子型抗菌剂相容的保湿剂组合物与用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍的气管内 导管联合使用。 此外， 在另一个实施例中， 提供了一种套件， 其包括用于施用至口腔组织、 气 管内导管或者口腔组织和气管内导管两者的保湿剂组合物 ； 和至少一种气管内导管 ； 其中 所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍 ； 其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述 保湿剂组合物基本上排除了在与阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ； 并且其中所 述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。在此， 保湿剂组合物可为本文所述保湿剂组合 物中的任何一种， 并且这些组合物中的任何一种均可如本文所述来施用。施用保湿剂组合 物可在插入气管内导管之前、 之间或之后进行。保湿剂组合物不仅为患者口腔组织提供保 湿效果， 还可充当润滑剂以方便插入气管内导管。 保湿剂组合物可施用至患者的口腔组织、 气管内导管的表面或者口腔组织和气管内导管两者， 而不会由于保湿剂组合物和气管内导 管之间的接触而显著降低与气管内导管相关的阳离子型抗菌剂的抗微生物活性。
     可用于上述方法中的气管内导管包括美国专利申请 No.2009/0032027 中描述的 那些。可用的气管内导管材料包括聚氨酯 (PU)、 低密度聚乙烯 (LDPE)、 茂金属聚烯烃 ( 如茂金属聚乙烯和茂金属聚丙烯 )、 有机硅 ( 如通过润湿或硅氢化作用固化的有机硅 )、 聚氯 乙烯 (PVC)、 聚酰胺 (PA) 或包括弹性聚酯在内的聚酯 ( 如 Hytrel 牌聚酯 )， 以及含氟聚合 物 ( 如特氟隆 ) 和含氟弹性体， 以及它们的共混物、 混合物和层合物或共挤出物， 以及它们 的组合。
     被涂覆的气管内导管可通过使用涂覆方法 ( 如， 浸涂、 挤压涂覆、 汽相淀积、 喷涂 等以及其组合 ) 将阳离子型抗菌剂组合物涂覆至气管内导管来制备。用于涂覆气管内导 管的阳离子型抗菌剂组合物包含至少一种如本文所述的阳离子型抗菌剂、 用于溶解或分散 抗菌剂的可选的合适载体， 以及可选的成膜聚合物。合适的阳离子型抗菌剂包括上述多价 阳离子型抗菌剂， 以及美国专利申请 No.2006/211533 中描述的其他阳离子型抗菌剂， 包括 ( 例如 ) 小分子季铵化合物如苯扎氯铵和烷基取代衍生物 ； 二长链烷基 (C8-C18) 季铵化合 物； 鲸蜡基吡啶鎓卤化物及其衍生物 ； 苄索氯铵及其烷基取代衍生物 ； 奥替尼啶以及它们 的组合。
     优选的载体不会分解或损害气管内导管的物理强度和结构完整性。 所述载体在涂 覆期间可能会暂时性侵蚀基底， 以便促进涂层的充分粘合。合适载体包括 ( 例如 ) 溶剂如 挥发性酯类、 酮类、 烷烃类、 醚类、 甲苯类、 二甲苯类以及水， 以及它们的组合。
     可选的成膜聚合物包括聚氨酯、 聚氯乙烯、 聚丙烯酸酯、 有机硅、 含氟聚合物、 聚烯 烃、 聚酰胺、 聚醚、 共聚物 ( 如乙烯基乙酸亚乙酯 )、 由烯键式不饱和单体制成的聚合物， 以 及它们的组合。所述成膜聚合物可为直链的、 支链的、 高支化的或交联的。参见例如美国专 利 No.6,949,958。
     用多价阳离子型抗菌剂浸渍的气管内导管可通过挤出或固化例如浸涂并随后引 发固化来制备。
     实施例列举
     以下为本文所述的某些实施例的列举 ：
     1. 一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至口腔组织， 以及
     将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与用于 所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组 分；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
     2. 根据实施例 1 所述的方法， 其中所述基本上排除的组分选自聚羧酸盐、 聚磺酸 盐、 聚硫酸盐及有机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺 酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 卤 化物盐 ； 以及它们的组合， 其中所述烷基的链长大于 6 个碳原子并且所述芳基具有 6 个或更 多个碳原子， 并且其中所述基本上排除的组分不存在或以低于组合物的 0.1 重量％的浓度 存在， 除了卤化物盐是不存在或以不大于组合物的 0.2 重量％的浓度存在。
     3. 根据实施例 1 或实施例 2 所述的方法， 其中根据测试方法 B， 当 106cfu 铜绿假单 胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 所述保湿剂组合物和包含 0.12 重 量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数减少。
     4. 一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且 6
     其中根据测试方法 B， 当 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 所述亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所述亲和性保湿剂组合物使得对活的细菌细 胞数目提供至少是 2 的对数减少。
     5. 根据实施例 3 或实施例 4 所述的方法， 其中所述保湿剂组合物使得对活的细菌 细胞数目提供至少 3 个对数减少。
     6. 根据实施例 4 或实施例 5 所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物基本上排 除了选自下列的组分 ： 聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合 剂； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧 酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷基的链长大 于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     7. 根据实施例 1 至 6 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物的 pH 为 3 至8。 8. 根据实施例 1 至 7 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物的粘度为至少 50 厘泊。
     9. 根据实施例 1 至 8 中任一者所述的方法， 其中所述多价阳离子型抗菌剂选自双 胍类、 二双胍类、 聚双胍类、 聚合物型季铵化合物， 以及它们的组合。
     10. 根据实施例 9 所述的方法， 其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定盐。
     11. 根据实施例 1 至 10 中任一者所述的方法， 其中将所述多价阳离子型抗菌剂并 入组合物中， 所述组合物包含 0.05 重量％至 0.4 重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的溶 液。
     12. 根据实施例 1 至 11 中任一者所述的方法， 其中将所述多价阳离子型抗菌剂并 入组合物中， 所述组合物还包含选自下列的甜味剂 ： 三氯蔗糖、 天冬甜素、 木糖、 蔗糖、 麦芽 糖、 甘露糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 赤藓糖醇、 麦芽糖醇、 乳糖醇及其组合。
     13. 根据实施例 1 至 12 中任一者所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物在施 用所述阳离子型抗菌剂之后施用。
     14. 根据实施例 1 至 12 中任一者所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物在施 用所述阳离子型抗菌剂之前施用。
     15. 根据实施例 1 至 14 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物和所述多价 阳离子型抗菌剂彼此在 12 小时内被施用。
     16. 根据实施例 13、 14 和 15 中任一者所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物 和所述多价阳离子型抗菌剂在彼此的 4 小时内进行施用。
     17. 根据实施例 13 至 16 中任一者所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物和所
     述多价阳离子型抗菌剂在小于彼此的 30 分钟内进行施用。
     18. 根据实施例 1 至 12 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物在施用所述 多价阳离子型抗菌剂的同时进行施用。
     19. 根据实施例 1 至 18 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物以每次施用 1 至 10 克的量进行施用。
     20. 根据实施例 1 至 19 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物在环境条件 下干燥 2 小时时的收缩率低于 10％。
     21. 根据实施例 1 至 20 中任一者所述的方法， 其中所述亲和性保湿剂组合物在环 境条件下于表面上干燥时不能以单个膜片从表面剥离。
     22. 根据实施例 1 至 21 中任一者所述的方法， 其中所述保湿剂组合物在环境条件 下于表面上干燥时不会形成自支承膜。
     23. 根据实施例 1 至 22 中任一者所述的方法， 还包括施用包含过氧化氢的清创组 合物。
     24. 根据实施例 23 所述的方法， 其中所述过氧化氢通过将清创组合物的 pH 保持在 2.5 至 4 的组分来稳定， 并且其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述清创组合物基本上排 除了在与用于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀 的任何组分。 25. 根据实施例 24 所述的方法， 其中所述过氧化氢通过选自下列的缓冲组分来稳 定： 单价烷基羧酸和烷基磷酸， 其中所述烷基任选包含由一个或多个 N、 O 或 S 原子取代或 夹杂的碳链 ； 磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和 / 或丙氧基化烷基醇 ； α- 羟基酸 ； 氨基 酸； 磷酸 ； 和硼酸 ； 其中选择并以一定浓度使用所述缓冲组分以使得所述缓冲组分与所述 多价阳离子型抗菌剂混合时不形成沉淀。
     26. 根据实施例 1 至 25 中任一者所述的方法， 其中所述口腔组织为口腔粘膜组织。
     27. 根据实施例 26 所述的方法， 其中所述口腔粘膜组织选自齿龈、 口腔粘膜、 口腔 底、 硬腭、 软腭、 舌背、 舌侧、 舌腹、 口咽表面以及它们的组合。
     28. 根据实施例 1 至 27 中任一者所述的方法， 其中所述受试者为重症监护室中的 患者。
     29. 根据实施例 1 至 28 中任一者所述的方法， 其中所述受试者为机械通气患者。
     30. 一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     保湿剂组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述多 价阳离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子。
     31. 根据实施例 30 所述的口腔护理套件， 其中所述基本上排除的组分选自聚羧酸 盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐及有机和无机聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸 盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子
     化合物 ； 卤化物盐 ； 以及它们的组合， 其中所述烷基的链长大于 6 个碳原子并且所述芳基具有 6 个或更多个碳原子， 并且其中除了卤化物盐不存在或以不大于组合物的 0.2 重量％的 浓度存在之外， 所述基本上排除的组分不存在或以低于组合物的 0.1 重量％的浓度存在。
     32. 根据实施例 30 或实施例 31 所述的口腔护理套件， 其中根据测试方法 B， 当 6 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC27853) 与 1.1g 所述亲和性保湿剂 组合物和包含 0.12 重量％所述多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的 混合物混合时， 所述保湿剂组合物使得对活的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数减少。
     33. 一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且 6
     其中根据测试方法 B， 当 10 cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 所述亲和性保湿剂组合物和包含 0.12 重量％所述多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 所述多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合时， 所述亲和性保湿剂组合物使得对活 的细菌细胞数目提供至少是 2 的对数减少。
     34. 根据实施例 33 所述的口腔护理套件， 其中所述亲和性保湿剂组合物使得对活 的细菌细胞数目提供至少 3 个对数减少。
     35. 根据实施例 33 或实施例 34 所述的口腔护理套件， 其中所述亲和性保湿剂组合 物基本上排除了选自下列的组分 ： 聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化 合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基羧酸 盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所述烷 基的链长大于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     36. 根据实施例 30 至 35 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿剂组合物的 pH 为 3 至 8。
     37. 根据实施例 30 至 36 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿剂组合物的 粘度为至少 50 厘泊。
     38. 根据实施例 30 至 37 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述多价阳离子型抗 菌剂选自双胍类、 二双胍类、 聚双胍类、 聚合物型季铵化合物以及它们的组合。
     39. 根据实施例 38 所述的口腔护理套件， 其中所述多价阳离子型抗菌剂为氯己定 盐。
     40. 根据实施例 30 至 39 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述多价阳离子型抗 菌剂组合物包含 0.05 重量％至 0.4 重量％的所述多价阳离子型抗菌剂的溶液。
     41. 根据实施例 30 至 40 中任一者所述的口腔护理套件， 其中将所述多价阳离子型 抗菌剂并入组合物中， 所述组合物还包含选自下列的甜味剂 ： 三氯蔗糖、 天冬甜素、 木糖、 蔗 糖、 麦芽糖、 甘露糖、 葡萄糖、 木糖醇、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 赤藓糖醇、 麦芽糖醇、 乳糖醇及其 组合。
     42. 根据实施例 30 至 41 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述套件包括至少一 剂量的所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
     43. 根据实施例 30 至 42 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述套件包括至少15mL 所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
     44. 根据实施例 30 至 43 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述套件包括至少 30mL 所述多价阳离子型抗菌剂组合物。
     45. 根据实施例 30 至 44 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述套件包括至少两 个 15mL 单位剂量的所述多价阳离子型抗菌剂组合物容器。
     46. 根据实施例 30 至 45 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿组合物以足 够对受试者的口腔组织进行至少一次施用 ( 每次施用 1 至 10 克 ) 的量提供。
     47. 根据实施例 30 至 46 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述亲和性保湿组合 物以足够对受试者的口腔组织进行至少 4 次施用 ( 每次施用 1 至 10 克 ) 的量提供。
     48. 根据实施例 47 所述的口腔护理套件， 其中所述保湿组合物以至少 4 个单位剂 量包装 ( 每个包装 1 至 10 克 ) 提供。
     49. 根据实施例 30 至 48 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿组合物以单 个容器提供。
     50. 根据实施例 30 至 49 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿剂组合物在 环境条件下干燥时的收缩率低于 10％。
     51. 根据实施例 30 至 50 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述亲和性保湿剂组 合物在环境条件下于表面上干燥时不能以单个膜片从表面剥离。
     52. 根据实施例 30 至 51 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述保湿剂组合物在 环境条件下于表面上干燥时不会形成自支承膜。
     53. 根据实施例 30 至 52 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述套件还包括清创 组合物。
     54. 根据实施例 53 所述的口腔护理套件， 其中所述清创组合物包含用将所述清创 组合物的 pH 保持在 2.5 至 4 的组分来稳定的过氧化氢， 并且其中当根据测试方法 F 进行测 试时， 所述清创组合物基本上排除了在与用于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的多价阳 离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分。
     55. 根据实施例 54 所述的口腔护理套件， 其中所述过氧化氢通过选自下列的缓冲 组分来稳定 ： 单价烷基羧酸和烷基磷酸， 其中所述烷基任选包含由一个或多个 N、 O或S原 子取代或夹杂的碳链 ； 磷酸酯或羧酸酯封端的多乙氧基化和 / 或丙氧基化烷基醇 ； α- 羟基 酸； 氨基酸 ； 磷酸 ； 和硼酸 ； 其中选择并以一定浓度使用所述缓冲组分以使得所述缓冲组分 与所述多价阳离子型抗菌剂混合时不形成沉淀。
     56. 根据实施例 53、 54 和 55 中任一者所述的口腔护理套件， 其中所述清创组合物 以足够对受试者的口腔组织进行至少一次施用的量提供。
     57. 根据实施例 56 所述的口腔护理套件， 其中所述清创组合物以至少 4 个单位剂 量容器提供， 每个单位剂量容器包含足以对受试者的口腔组织进行单次施用的量。
     58. 根据实施例 57 所述的口腔护理套件， 其中所述清创组合物以足以对受试者的 口腔组织进行至少 4 次施用的量提供在单个容器中。
     59. 根据实施例 30 至 58 中任一者所述的口腔护理套件， 还包括选自下列的附加口 腔护理组合物 ： 漱口液、 牙膏、 护唇组合物、 口腔护理组合物， 以及它们的组合。
     60. 根据实施例 30 至 59 中任一者所述的口腔护理套件， 还包括用于向受试者的口腔组织施用至少一种组合物的多种施用工具。
     61. 根据实施例 60 所述的口腔护理套件， 其中所述多种施用工具选自药签、 抽吸 药签、 牙刷、 抽吸牙刷， 以及它们的组合。
     62. 根据实施例 60 或实施例 61 所述的口腔护理套件， 其中所述多种施用工具的至 少一部分包装为使得所述多种施用工具的至少一部分的使用显示符合用于治疗受试者口 腔组织的方案的至少一部分。
     63. 根据实施例 62 所述的口腔护理套件， 其中所述多种施用工具的至少一部分包 装有施用构成套件的至少一种组合物的至少一个时间范围的指示。
     64. 根据实施例 63 所述的口腔护理套件， 其中所述指示为色码、 符号、 图片或印刷 数字。
     65. 根据实施例 60 至 64 中任一者所述的口腔护理套件， 包括多个包装， 其中每个 包装包含选自下列的至少一种套件组件 ： 施用工具、 锡克式抽吸霉管、 抽吸导管、 Y 型连接 器、 真空转接器柄、 多价阳离子型抗菌剂组合物、 亲和性保湿组合物、 清创组合物、 其他口腔 护理产品以及它们的组合。
     66. 根据实施例 65 所述的口腔护理套件， 其中所述包装为袋子、 盒子、 托盘或其组 合。
     67. 一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 根据测试方法 B， 当 106cfu 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 所述亲和性保湿剂组合物 和包含 0.12 重量％所述多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物 混合时， 所述阴离子化合物使得与所述亲和性保湿剂组合物组合的所述多价阳离子型抗菌 剂组合物实现活的细菌细胞数目的至少是 2 的对数减少 ； 并且
     其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离 子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基 羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所 述烷基的链长大于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     68. 一种对哺乳动物组织进行保湿同时去集落化的方法， 所述方法包括 ：
     将多价阳离子型抗菌剂组合物施用至组织， 以及
     将亲和性保湿剂组合物施用至同一组织的至少一部分 ；
     其中所述哺乳动物组织为受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 所述阴离子化合物使得大 于 40％的可溶于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂在所述多 价阳离子型抗菌剂组合物与所述亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶 ； 并且
     其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基 羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所 述烷基的链长大于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     69. 一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 根据测试方法 B， 当 106cfu 铜绿 假单胞菌 (Pseudomonas auerginosa)(ATCC 27853) 与 1.1g 所述亲和性保湿剂组合物和包 含 0.12 重量％所述多价阳离子型抗菌剂的 1.5g 多价阳离子型抗菌剂组合物的混合物混合 时， 所述阴离子化合物使得与所述亲和性保湿剂组合物组合的所述多价阳离子型抗菌剂组 合物实现活的细菌细胞数目的至少是 2 的对数减少 ； 并且
     其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离 子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基 羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所 述烷基的链长大于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     70. 一种口腔护理套件， 其包括 ：
     包含多价阳离子型抗菌剂的多价阳离子型抗菌剂组合物 ； 和
     亲和性保湿组合物 ；
     其中各组合物用于施用至受试者的口腔组织 ；
     其中所述多价阳离子型抗菌剂不同于金属离子 ； 并且
     其中当所述亲和性保湿剂组合物包含阴离子化合物时， 所述阴离子化合物使得大 于 40％的可溶于所述多价阳离子型抗菌剂组合物中的所述多价阳离子型抗菌剂在所述多 价阳离子型抗菌剂组合物与所述亲和性保湿剂组合物混合时保持可溶 ； 并且
     其中所述阴离子化合物选自聚羧酸盐、 聚磺酸盐、 聚硫酸盐和聚磷酸盐的聚阴离 子化合物 ； 螯合剂 ； 无机缓冲液 ； 烷基硫酸盐、 芳基硫酸盐、 烷基磺酸盐、 芳基磺酸盐、 烷基 羧酸盐、 芳基羧酸盐、 烷基磷酸盐、 芳基磷酸盐的阴离子化合物 ； 以及它们的组合 ； 其中所 述烷基的链长大于四个碳原子， 并且所述芳基包括至少 6 个碳原子。
     71. 根据实施例 67 或实施例 68 所述的方法或根据实施例 69 或实施例 70 所述的 口腔护理套件， 其中所述亲和性保湿剂组合物在干燥时不会形成自支承膜。
     72. 一种对需要插管的患者的口腔组织进行保湿的方法， 所述方法包括 ：
     将保湿剂组合物施用至口腔组织的至少一部分、 气管内导管或两者 ；
     插入气管内导管， 穿过患者口腔并进入患者气管中 ；
     其中将所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述阳 离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ； 并且
     其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
     73. 一种套件， 其包括 ：保湿剂组合物， 其用于对口腔组织、 气管内导管或两者进行施用 ； 和
     至少一根气管内导管 ；
     其中所述气管内导管用阳离子型抗菌剂涂覆或浸渍 ；
     其中当根据测试方法 F 进行测试时， 所述保湿剂组合物基本上排除了在与所述阳 离子型抗菌剂混合时引起沉淀的任何组分 ； 并且
     其中所述阳离子型抗菌剂不同于金属离子抗菌剂。
     下面的实例将进一步说明本发明的目的和优点， 但这些实例中列举的具体材料及 其量以及其他条件和细节不应被解释为是对本发明的不当限制。
     实例
     表 1 组分术语表
     表 2 市售口腔保湿剂的比较例
     表 3 保湿剂制剂实例
     测试方法 A- 粘度测试
     对于选择的实例， 在环境压力下在大约 22℃下， 使用配备 Brookfield LV 转子的 LVT 型 Brookfield 粘度计测量粘度。对于每个特定样品通常选择最小的转子和最低的速 度， 使得粘度计在其范围的中央操作。在测量前， 使所有样品于大约 22℃下平衡 24 小时。 优选地， 在可能最低的速度下进行， 但保持在粘度计范围的 10-90％内， 更优选在粘度计范
     围的 20-80％内取得粘度。在所有情况下， 对样品尺寸和容器的几何形状进行选择， 以确保 没有壁效应。所谓 “壁效应” 是指粘度值不受容器的影响， 而基本上与放在无限大的容器内 所取得的粘度相同。为此， 较低粘度的样品需要较大的样品尺寸， 以适应较大的转子。取得 到的最高的相对稳定的读数作为每个样品的粘度。
     表 4 粘度结果
     实例编号 C1 C2 C3 C4 Ex 1 Ex 2 Ex 3 Ex 4
     产品名称 ORALBALANCE 凝胶 KIMVENT 口腔保湿剂 TOOTHETTE 口腔保湿剂 Biotene 漱口水 实例 1 实例 2 实例 3 实例 4 粘度 ( 厘泊 ) ＞ 2,000,000 80,000 1,810,000 18 80,000 290,000 未测试 77,000测试方法 B- 抗微生物功效测试
     此测试方法通过用细菌铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 攻击混合物来 证明 PERIDEX 抗微生物漱口液与口腔保湿剂之间的相容性 ( 或不相容性 )。如果与保湿剂 混合的 PERIDEX 的活性未在统计学上低于单独的 PERIDEX 的活性， 则可称保湿剂与 PERIDEX 相容。选择 PERIDEX ： 保湿剂的比率来模拟实际的产品用途。当使用药签对通气患者施用 PERIDEX 时， 大约 1 至 2 克保留在口腔中。许多保湿剂以 2g 单位剂量包提供， 从该包中可施 用大约 1 至 2 克。在该检测中， 通过接种 1mL 具有细菌种菌的混合物来测试 PERIDEX 与保 湿剂的混合物的抗微生物活性。在规定的暴露时间， 添加 CHG 和过氧化氢的中和剂， 使管涡 旋， 连续稀释并铺板， 以对存活的细菌进行计数。
     抗微生物功效测试的样品制备
     以 2 种含量 (4.8g 或 6.4g) 的上述每种保湿剂与 9g PERIDEX 溶液制备测试混合 物。 PERIDEX 为 0.12％葡萄糖酸氯己定 (1， 11- 六亚甲基双 [5-( 对氯苯基 ) 双胍 ] 二 -D- 葡 糖酸 ) 于基料中的溶液， 该基料包含水、 11.6％醇、 甘油、 PEG-40 失水山梨醇二异硬脂酸酯、 风味剂、 糖精钠和可从 3M ESPE Dental Products(St.Paul， MN) 商购获得的 FD&C Blue No.1。 将所得混合物涡旋以剧烈混合 2 分钟的时间。 将混合物温育 15 分钟， 然后在 5000rpm 下离心 30 分钟。将样品离心以使得不溶性物质沉降。离心后， 将上清液小心转移到新的小 瓶中， 并送交进行抗微生物功效测试 ( 见表 5) 和 CHG 的 HPLC 回收测试 ( 见表 7)。
     用于抗微生物功效测试的测试生物体用 于 该 检 测 的 测 试 生 物 体 为 铜 绿 假 单 胞 菌 (Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27853)。通过将来自过夜胰酶大豆琼脂生长板的细菌菌落悬浮在磷酸盐缓冲水 (PBW) 中 来制备初始悬浮液。PBW 这样来制备 ： 向 500ml 去离子水中添加 0.34g 磷酸二氢钾。使用 10N 氢氧化钠将 pH 调节至 7.2。使用去离子水将内容物稀释至 1 升。将其过滤灭菌。使用 0.5McFarland 浊度标准液获得大约 1.5×108CFU/mL 的细胞密度。
     用于抗微生物功效测试的测试材料
     将每种保湿剂与 PERIDEX 以上述限定的比率混合。将 PERIDEX 和保湿剂称量并置 于玻璃小瓶中， 并通过涡旋 2 分钟的时间进行混合。 包含 CHG 的保湿剂样品不与 PERIDEX 混 合。用 1mL 混合物进行测试。用容积式移液管将双份 1mL 样品转移到 50mL 圆锥管中。用 于测试的对照物为 1mL PBW( 用于直接种菌计数 ) 和 1mL PERIDEX。
     抗微生物功效测试的种菌制备
     通过在 PBW 中将初始悬浮液稀释 10 倍来制备种菌。在测试期开始和结束时对种 菌悬浮液进行计数。最终计数在初始计数的 0.1log/mL 范围内。将每个 1mL 测试样品用大 约 5.8log 细菌接种。
     中和肉汤 ： D/E 肉汤为 Dey Engley 中和肉汤， 其以固体形式购买并根据 Difco Laboratories， Detroit Michigan 的说明书复水。临使用之前用过滤灭菌的过氧化氢酶 ( 来自牛肝脏， Calbiochem， 0.2 克 / 升肉汤 ) 补充 D/E 肉汤。 测试方法 B- 抗微生物活性的测定 ：
     将四十微升细菌种菌添加到 1mL 测试混合物中， 进行涡旋并在环境温度下静置。 一添加细菌就开始计时。2.5 分钟后， 添加 20mL 包含过氧化氢酶的 D/E 肉汤并进行剧烈涡 旋。
     在 PBW 中 制 备 稀 释 液， 并 将 1mL 稀 释 液 ( 一 式 两 份 ) 移 取 到 Aerobic Count Petrifilm Plates(3M Company) 中。 所 有 的 板 均 在 35 ℃ 下 温 育 43 小 时。 将 板 用 3M Petrifilm 板计数器进行计数并且手动确认。 对菌落形成单位 (CFU) 进行计数， 将两个板的 计数平均再乘以稀释因子得到 CFU/mL， 并乘以中和后的总测试体积 (21mL) 得到 CFU/ 测试 样品。将两份测试的 Log10CFU/ 测试进行平均， 并且由 PBW 对照物计算 log10 减少。
     根据上述抗微生物功效测试测试 PERIDEX 与比较例 C1、 C2、 C3 以及与实验实例 Ex 1、 Ex 2 和 Ex 3 的混合物。结果示于下表 5 中。PERIDEX 与 KIMVENT 口腔保湿剂、 3M 黄原 凝胶和 3M 瓜耳凝胶的混合物未显著影响 CHG 的抗微生物功效。所有表现均等效于在相同 条件下测试的 PERIDEX 漱口液。具有 0.12％ CHG 的 3M 瓜耳凝胶的表现也类似于 PERIDEX 对照物。相比之下， PERIDEX 与 ORALBALANCE 凝胶和 TOOTHETTE 口腔保湿剂的混合物显著 降低了 CHG 的抗微生物功效。ORALBALANCE 凝胶和 TOOTHETTE 保湿剂两者均获得细菌的小 于 2 个对数的减少。
     表 5 测试方法 B- 抗微生物功效测试的结果
     保湿剂实例编号 C1 PERIDEX(g) 1.5 保湿剂 (g) 0.8 对数减少 1.544CN 102458385 A C1 C3 C3 Ex 1 Ex 1 Ex 2 Ex 2 Ex 3 对照物 *
     说1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 0 1.5明书1.1 0.8 1.1 0.8 1.1 0.8 1.1 1.1 0 1.5 0.5 0.6 4.6 5.0 5.4 5.7 4.3 5.741/51 页* 对照物＝仅 PERIDEX
     根据抗微生物功效测试， 以增加的保湿剂 ： PERIDEX 比率测试了 TOOTHETTE 口腔保 湿剂 C3， 如上所述。结果在下表 6 中示出。当 PERIDEX 不受保湿剂 C3 抑制时， 用其实现了 细菌的几乎完全杀灭。然而， 少至 0.2 克的 TOOTHETTE 保湿剂影响 PERIDEX 的抗微生物功 效。随着保湿剂 C3 的含量增加， log 减少进一步降低。
     另外的测试混合物以一系列含量 (1.2g、 2.4g、 4.8g、 6.0g 和 6.4g) 的市售 C3 保 湿剂 (TOOTHETTE 口腔保湿剂 ) 制备， 各自被称取到容纳 9g PERIDEX 溶液的小瓶中。将所 得混合物涡旋 2 分钟的时间。将混合物温育 15 分钟， 然后在 5000rpm 下离心 30 分钟。离 心后， 将上清液小心转移到新的小瓶中， 并送交进行抗微生物功效测试 ( 见表 6) 和 CHG 的 HPLC 回收测试 ( 见表 8)。
     表 6 抗微生物功效测试结果
     增加 C3 保湿剂的量
     C3 保湿剂 (g) 0.2 0.4 0.8 1.0 1.1 对照物 0.0 PERIDEX(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 平均 Log 减少 1.9 1.3 0.5 0.6 0.6 5.7测试方法 C- 通过 HPLC 分析的 CHG 的回收百分率
     进行 HPLC 分析来估计未被保湿剂 “抑制” 的可用的 CHG 的量。 使用由二元 SL 泵、 孔 板自动取样机、 受热柱室和二极管阵列吸光度检测器 (DAD) 组成的 Agilent 1200 SLMSD 系 统对所提供的溶液 / 悬浮液进行反相梯度 HPLC 分析。 在下列色谱条件下进行分离。 样品注 射体积为 10μL。所使用的 HPLC 柱为 4.6mm×75mm， Zorbax 3.5μm SB-C18 柱 (Agilent)。 将柱温度保持在 35℃。流速为 0.5mL/min。流动相由 2 种溶剂混合物组成 ： 溶剂 A ＝ 100％ 水 +0.1 ％ v/v TFA， 溶剂 B ＝ 100 ％甲醇 +0.1 ％ v/v TFA。使用程序化线性梯度流动相 ： 90/10 溶剂 A/ 溶剂 B( 保持 0 分钟 ) 至 100％ B( 保持 5 分钟 )， 历经八分钟 ( 线性 )。返回 初始条件， 5 分钟再平衡。 氯己定的洗脱时间为大约 13.1 分钟。 通过 258nm( 基准＝ 450nm) 下的 UV-VIS 进行检测。采用 4 种含量的氯己定游离碱的体积标准溶液进行当量氯己定响 应的线性回归校准曲线。在样品注射之前和之后均运行标准液。对来自每个样品的两次注 射的吸光度数据进行平均， 重复样品和基于标准液确定的浓度也进行平均。基于 1.78 倍的 分子量差值来计算 CHG 的当量浓度。根据 HPLC， CHG 对照物 -PERIDEX 对照物计算为 0.133 重量％。
     在通过 HPLC 进行分析之前， 以下列方式制备样品。将 50-150mg 上述每种测试混 合物定量转移到小瓶中。将 5mL 量的萃取溶剂 (90/10 水 / 甲醇 +0.1％ v/v TFA) 添加到测 试混合物中。将所有样品进行短暂涡旋， 并在室温下于轨道式震荡器上萃取 / 溶解 4 小时 的时间。萃取 4 小时后， 将样品转移到 HPLC 小瓶中。样品准备用于 HPLC 分析。
     表 7 在存在不同类型保湿剂的情况下的 CHG 的 HPLC 回收百分率
     保湿剂 C1(ORALBALANCE) C2(KIMVENT) C3(TOOTHETTE) Ex 1( 黄原凝胶 ) Ex 2( 瓜耳凝胶 ) Ex 3( 瓜耳凝胶 +CHG) 对照物 ( 仅 PERIDEX)
     PERIDEX(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 保湿剂 (g) 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 0 CHG 回收百分率 33.3％ 104.4％ 26.7％ 97.8％ 106.7％ 100.0％ 100.0％使用使 CHG 增溶的 90％水 /10％甲醇 /0.1％ TFA 对可溶性 CHG 和对照物的回收百 分率进行比较。
     表 8 在存在不同含量保湿剂的情况下的 CHG 的 HPLC 回收百分率
     46CN 102458385 A C3 保湿剂 (g) 0.2 0.4 0.8 1.0 对照物 0.0
     说明书CHG 回收百分率 40.3％ 25.0％ 18.2％ 13.2％ 100.0％43/51 页PERIDEX(g) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5使用使 CHG 增溶的 90％水 /10％甲醇 /0.1％ TFA 对可溶性 CHG 和对照物的回收百 分率进行比较。
     用不同量的潜在抑制性试剂制备更多的测试混合物， 所述潜在抑制性试剂包括 ： 丙烯酸聚合物和氯化钠， 各自被称取到容纳等量 PERIDEX 溶液的小瓶中， 形成表 9 中所示的 1 ∶ 1 混合物。将所得混合物涡旋 2 分钟的时间。将混合物在环境条件下静置 15 分钟， 然 后在 5000rpm 下离心 30 分钟。离心后， 将上清液小心转移到新的小瓶中， 并送交进行测试 方法 C， CHG 的 HPLC 回收测试， 见表 9。
     样品描述 1％ Carbopol 954 ∶ PERIDEX 的 1 ∶ 1 溶液 10％ Carbopol 954 ∶ PERIDEX 的 1 ∶ 1 溶液 1％ NaCl ∶ PERIDEX 的 1 ∶ 1 溶液 10％ NaCl ∶ PERIDEX 的 1 ∶ 1 溶液 对照物 ( 仅 PERIDEX)
     CHG 回收百分率 17.91％ 17.91％ 38.91％ 28.36％ 100.00％表9： 在存在抑制性试剂的情况下的 CHG 的 HPLC 回收百分率使用使 CHG 增溶的 90％水 /10％甲醇 /0.1％ TFA 对可溶性 CHG 和对照物的回收百 分比进行比较。
     测试方法 D- 保湿剂膜成形和结块
     称取 0.2 克量的保湿剂并置于透光塑料培养皿 (15mm 一次性无菌聚苯乙烯塑料培 养皿 (Cat#25384-088， VWR West Chester， PA)) 上标记的 2.5cm×2.5cm(1 英寸 ×1 英寸 ) 方块的中央。将 0.2 克保湿剂均匀铺开， 以完全涂布透光塑料培养皿的 2.5cm×2.5cm(1 英 寸 ×1 英寸 ) 区域。将膜在室温下于露天环境下干燥 2 小时。2 小时后， 对每个干燥膜进行 目视和物理观察。目视观察仍被干燥膜所覆盖的区域比例。膜的特征通过物理方法进行表 征： 将膜从塑料培养皿剥离， 并且观察以单个膜片从培养皿上剥离的量以及牵拉时膜被撕 裂或破裂的容易程度。结果示于下表 10 中。表 10 保湿剂膜成形结果
     测试方法 E- 亲和性的证明
     亲和性测试方法概述 ：
     通 过 干 燥 保 湿 剂 样 品 从 人 工 皮 肤 表 面 ( 得 自 IMS Inc.(Portland， ME) 的 VITRO-SKIN) 洗去的容易程度来定义亲和性保湿剂组合物。保湿剂样品包括竞争性样品 C4、 实例 Ex4、 Ex4 于蒸馏水中的稀释液 ( 表示为重量％ Ex4) 以及作为对照物的单独的蒸馏 水。
     保湿剂样品的粘度测量 ：
     使用配备 Brookfield LV 转子的 LVT 型 Brookfield 粘度计测量每种保湿剂样品 或稀释保湿剂样品的粘度， 如粘度测试中所述。每种样品的粘度结果示出于表 11 中。
     用于亲和性测试的保湿剂样品的染色 ：
     在粘度测量后， 对每种样品进行染色以使得保湿剂样品在水中可被容易地看 到。对染料进行选择， 以确保其未将 VITRO-SKIN 染色。对于当前实例， 通过将 0.3 克 BETADINE(10％聚维酮碘， 得自 Purdue Products L.P.(Stamford， CT)) 添加到 5 克保湿剂 或稀释保湿剂样品中来对保湿剂染色。这样确认 VITRO-SKIN 是否染色 ： 将一滴 BETADINE 置于 VITRO-SKIN( 按下述制备 ) 的表面特征侧， 等待 1 分钟， 将其在蒸馏水中洗去， 然后目 视确认是否着色。对于与聚维酮碘不相容的保湿剂样品， 可使用同样不对 VITRO-SKIN 染色 的其他染料。
     用于亲和性测试的 VITRO-SKIN 的制备 ：
     将 VITRO-SKIN 在 75° F(24℃ ) 和 45％相对湿度 (RH) 的室中预水合。将预水合 的 VITRO-SKIN 切割成 2.5cm×2.5cm(1 英寸 ×1 英寸 ) 方块， 并用永久性黑色墨水标记物 标记 VITRO-SKIN 的边缘， 使其更易看见以进行操作。将 VITRO-SKIN 的方块在蒸馏水中浸 泡 5 秒钟以模拟润湿组织表面， 然后置于干燥 8 盎司玻璃广口瓶的底部， 其中表面特征 ( 无 磨损 ) 侧朝上。
     亲和性测试方法 ：
     将每种染色的样品 (0.5 克 ) 移取到位于 8 盎司玻璃广口瓶底部的准备好的 VITRO-SKIN 方块表面上。对样品与 VITRO-SKIN 之间的表面相互作用进行观察。将蒸馏水 (25mL) 按下述方式添加到广口瓶中 ： 小心地将水沿着广口瓶的侧面向下吸移以确保样品 与 VITRO-SKIN 之间的接触不受水流的干扰。1 分钟 ( 从水开始进入广口瓶中开始 ) 后， 使
     用镊子将 VITRO-SKIN 和任何接触、 染色的样品小心地从广口瓶中移除， 放置在清洁干燥的 纸巾上， 并拍照。 将样品小心地放回到广口瓶中并再次浸没在水中， 使样品在水中静置大约 1 小时 30 分钟。1 小时 30 分钟后， 再次使用镊子将 VITRO-SKIN 和任何接触、 染色的样品小 心地从广口瓶中移除， 放置在清洁干燥的纸巾上， 并拍照。 根据以下方面目视确定拍摄图像 的特征 ： 染色样品所覆盖的表面积的量、 染色样品的密度和留在 VITRO-SKIN 上的膜或染色 样品集合体的相对厚度。所测试保湿剂的亲和性结果汇总于表 11 中， 其中观察结果记录在 开始时， 1 分钟后和 1.5 小时后进行。
     表 11 亲和性的证明
     测试方法 F- 沉淀形成 评估 据信一些赋形剂 ( 非活性物质 ) 可形成 CHG 复合物， 其可以沉淀形式可见。因此，与赋形剂复合形成沉淀的 CHG 对于抗微生物功效而言不可用。沉淀形成测试的目的在于观 察在下列测试条件下赋形剂与 CHG 形成沉淀的可能性。
     通过用水稀释 18.6％ w/w CHG 原液来制备包含 3.72％ (w/w)CHG 的溶液。 根据下表 12-16， 用蒸馏水将样品赋形剂溶液制备成不同浓度的赋形剂。然后使用葡萄糖酸或 NaOH 将溶液的 pH 调节至低 pH 和高 pH。然后将 6mL 的各 pH 经调节的赋形剂样品溶液转移到单 独小瓶中， 并添加等量 (6mL) 的 3.72％ CHG 以形成 1 ∶ 1 混合物 ( 总共 12mL)。当 CHG 溶 液与赋形剂溶液合并后， 使小瓶混合物短暂打旋以进行混合。目视评价混合物在 30 分钟内 是否存在 / 形成沉淀。结果示出于表 P1-P5 中， 其中 “Y” 是指观察到沉淀 ； “N” 是指未观察 到沉淀 ； “*1” 是指不能测试该混合物， 因为在添加葡萄糖酸以降低 pH 时形成凝胶状物质 ； 以及 “*2” 是指不能测试该混合物， 因为在添加 NaOH 以升高 pH 时其开始变得粘稠。对于用 于评价沉淀形成的所有样品， CHG 的重量百分比均为 3.72％， 这相当于 0.22 克 CHG。由于 CHG 的分子量为 897.8 ； 各样品具有 0.245 毫摩尔 CHG， 这为 0.123 毫当量的 CHG。
     表 12
     P1 非活性物质 非活性物质重量％ 非活性物质 ( 克 ) 低 pH 在低 pH 下沉淀 高 pH 在高 pH 下沉淀
     P7 非活性物质 非活性物质重量％ 非活性物质 ( 克 ) 低 pH 在低 pH 下沉淀 苯甲酸钠 2.00 0.12 5.22 Y P8 苯甲酸钠 1.00 0.06 4.74 Y 51 P9 苯甲酸钠 0.50 0.03 4.50 Y P10 KCL 2.00 0.12 3.84 Y P11 KCL 1.00 0.06 3.80 Y P12 KCL 0.50 0.03 4.12 N 糖精钠 2.00 0.12 3.98 Y 6.94 Y P2 糖精钠 1.00 0.06 4.00 Y 6.90 Y P3 糖精钠 0.50 0.03 3.95 Y 7.05 Y P4 山梨酸钾 2.00 0.12 5.40 *1 6.91 Y P5 山梨酸钾 1.00 0.06 5.09 *1 6.71 Y P6 山梨酸钾 0.50 0.03 4.65 *1 6.95 Y表 13CN 102458385 A 高 pH 在高 pH 下沉淀
     P13 非活性物质 非活性物质重量％ 非活性物质 ( 克 ) 低 pH 在低 pH 下沉淀 高 pH 在高 pH 下沉淀
     NaCl 2.00 0.12 4.04 Y 6.94 Y P14 7.07 Y说7.11 Y明书7.18 Y 7.10 Y 7.21 Y48/51 页 7.09 N表 14P15 NaCl 0.50 0.03 4.13 Y 6.95 Y P16 H3PO4 2.00 0.12 4.25 Y 6.92 Y P17 H3PO4 1.00 0.06 4.12 Y 6.95 Y P18 H3PO4 0.50 0.03 4.21 Y 6.76 YNaCl 1.00 0.06 3.90 Y 6.90 Y表 15
     表 16
     表 17
     针对下列的样品制备 ：
     测试方法 B2- 第二种抗微生物功效测试
     测试方法 C2- 第二种通过 HPLC 分析的 CHG 的回收百分率
     制备附加样品以供 HPLC 和抗微生物功效检测。根据表 12-16 中所示的结果， 选择 这些附加样品来代表也引起沉淀的一些赋形剂。针对该实验选择的赋形剂 ( 非活性物质 ) 包括卡波姆、 NaCMC、 糖精钠、 聚甲基丙烯酸甘油酯。将这些赋形剂 ( 非活性物质 ) 制备成 0.5％ wt/wt 溶液， 并且将其调节至下表显示的 pH 值。在 pH 为 6 下制备 0.22％ wt/wt 的 CHG 溶液。所有 pH 调节均使用葡萄糖酸或氢氧化钠来进行。将上述赋形剂溶液 (5mL) 中 的每一种与等量 (5mL) 的 CHG 溶液 (0.22％ wt/wt) 混合。在环境条件下使这些混合物和 对照 CHG 溶液一起静置 15 分钟。将所有这些样品在 14,000g 下离心 15 分钟。离心后， 将 上清液小心转移到新的小瓶中， 并送交进行抗微生物功效测试 ( 测试方法 B2) 和 HPLC 测试 ( 测试方法 C2)， 见下文。
     测试方法 B2- 第二种抗微生物功效测试
     对于测试方法 B2， 遵循上述测试方法 B， 同时做出以下改变 ：
     1. 细菌为 MRSA( 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus))、 ATCC
     33592， 而非铜绿假单胞菌 (P.auruginosa)。
     2. 种菌含量为大约 6.2log， 而非 5.8log。
     3. 与 MRSA 的孵育时间为 4 分钟， 而非 2.5 分钟。
     4. 中和剂为中和缓冲液， 而非 D/E 中和肉汤。
     5.Petrifilm 板的温育时间为 38 小时， 而非 43 小时。
     HPLC 测试方法 C2- 第二种通过 HPLC 分析的 CHG 的回收百分率
     进行 HPLC 分析来估计未被保湿剂 “抑制” 的可用的 CHG 的量。使用由二元泵、 100 位自动取样机、 受热柱室和二极管阵列吸光度检测器 (DAD) 组成的 Agilent 1100 系统对所 提供的溶液 / 悬浮液进行反相梯度 HPLC 分析。在下列色谱条件下进行分离。样品注射体 积为 0.5μL。所使用的 HPLC 柱为 Agilent Zorbax 4.6mm×75mm、 3.5μm SB-C18 柱。将柱 温度保持在 40℃。流速为 0.5mL/min。流动相由 2 种溶剂混合物组成 ： 溶剂 A ＝ 100％水 +0.1％ v/v TFA， 溶剂 B ＝ 100％甲醇 +0.1％ v/vTFA。使用程序化线性梯度流动相 ： 70/30 溶剂 A/ 溶剂 B( 保持 2 分钟 ) 至 100％ B( 保持 2 分钟 )， 历经 15 分钟 ( 线性 )。返回初始 条件， 5 分钟再平衡。氯己定的洗脱时间为大约 12.7 分钟。通过 260nm( 基准＝ 550nm) 下 的 UV-VIS 进行检测。 通过 IA 的积分峰面积与对照样品的积分峰面积的比值 *100( 即， [(IA 的积分峰面积 / 对照物的积分峰面积 )*100]) 来计算每种抑制性试剂 (IA) 的回收百分率 值。CHG 的回收百分率结果记录于下表 18 中。
     表 18
     根据以下测试方法对实例 4 进行附加抗微生物功效测试。
     测试方法 B3- 抗微生物功效测试
     用于抗微生物功效测试方法 B3 的测试生物体
     用 于 该 检 测 的 测 试 生 物 体 为 铜 绿 假 单 胞 菌 (Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 27853)。通过将在羊血琼脂上过夜生长的细菌菌落悬浮在 0.3mM 磷酸盐缓冲水 (PBW) 中 来制备初始悬浮液。储备 PBW(0.25M) 这样来制备 ： 向 500ml 去离子水中添加 34g 磷酸二 氢钾。使用 10N 氢氧化钠将 pH 调节至 7.2。使用去离子水将内容物稀释至 1 升。将其过 滤灭菌。然后将 0.62 微升的储备液添加到 500mL 的 DI 水， 以制备 0.3mM PBW 溶液。使用 8 0.5McFarland 浊度标准液获得大约 1.5×10 CFU/mL 的细胞密度。在测试期开始时对悬浮 液进行计数。
     抗微生物功效测试 B3 的种菌制备
     通过在 PBW 中将初始悬浮液稀释 10 倍来制备种菌。 将每个测试样品用大约 5.5log 细菌接种。
     中和肉汤 ： D/E 中和肉汤以固体形式购买并根据 Difco Laboratories， Detroit Michigan 的说明书复水。
     用于抗微生物功效测试 B3 的测试材料
     测试混合物以 1mL PERIDEX 外加 1g 保湿剂 ( 实例 4)， 再加 0.5mL 磷酸盐缓冲水 (PBW) 的比率来制备并通过涡旋进行混合。在接种之前， 将混合物在环境温度下温育 5 分 钟。用于测试的对照物为 1mL PBW( 用于直接种菌计数 ) 和 1mL PERIDEX。
     测试方法 B3- 抗微生物活性的测定 ：
     将混合物和对照物每 mL 用四十微升的细菌种菌接种， 并且涡旋 20 秒。在环境温 度下 5 分钟之后， 将 1mL 的接种测试混合物或对照物添加到 20mL D/E 中和肉汤中并进行涡 旋。
     在 PBW 中 制 备 稀 释 液， 并 将 1mL 稀 释 液 ( 一 式 两 份 ) 移 取 到 Aerobic Count Petrifilm Plates(3M 公司 ) 中。所有的板均在 37℃下温育 48 小时。
     将板用 3M Petrifilm 板计数器进行计数， 并且手动确认。
     记录菌落形成单位 (CFU)， 将两个板的计数平均再乘以稀释因子得到 CFU/mL， 并 乘以中和后的总测试体积 (21mL) 得到 CFU/ 测试样品。将多份测试的 Log10CFU/ 测试进 行平均， 并且由 PBW 对照物平均值计算 log10 减少。比例为 1 ∶ 1 ∶ 0.5(Peridex ∶ 3M 保 湿 剂 ∶ PBW) 的 测 试 混 合 物 的 假 单 胞 菌 的 log10 减 少 为 4.4log 单 位。 比 例 为 1 ∶ 1 ∶ 0.5(Peridex ∶ PBW ∶ PBW) 的对照混合物的假单胞菌的 log10 减少为 4.5log 单 位。
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