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1、(10)授权公告号 CN 101480437 B (45)授权公告日 2012.05.30 CN 101480437 B *CN101480437B* (21)申请号 200810000990.3 (22)申请日 2008.01.11 A61K 9/00(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 36/736(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61K 33/06(2006.01) (73)专利权人 曾雄辉 地址 331200 江西省樟树市药都南大道 158 号 (72)发明人 曾雄辉 段富津 . 麻黄杏仁甘。
2、草石膏汤 .方剂 学 （供中医药类专业用） . 上海科学技术出版 社 ,1997,30-32. 中华人民共和国药典委员会 . 止嗽定喘口服 液 .中国药典一部 （2000 年版） .2000,395. 张燕平， 等 . 中药流化床制粒技术的应用 与发展 .中国药物应用与监测 .2006,( 第 2 期 ),42-45. (54) 发明名称 一种麻杏石甘汤制剂的制备方法 (57) 摘要 本发明属于中药技术领域， 具体公开了一种 麻杏石甘汤制剂的制备方法。为了更好体现传统 中医的精髓， 本发明提出了将麻杏石甘汤制剂按 照 “遵古” 的指导思想， 用水提取药物， 结合现代的 浓缩、 制粒工艺， 总结。
3、出了与麻杏石甘汤制剂最为 匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保 留了传统医药的经验积累， 而又能适应现代社会 快节奏的， 如散剂、 滴丸剂、 颗粒剂、 片剂和胶囊等 制剂形式。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 魏永燕 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种麻杏石甘汤制剂的制备方法， 其组方组成为 ： 石膏 100g， 杏仁、 麻黄各 40g， 甘草 20g， 其特征在于称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮3次， 每次2小时， 加水量为药材的8 倍， 合并水。
4、提液， 滤过， 滤液用截留分子量为 6000 的氰乙基醋酸纤维素膜超滤， 过滤方式采 用错流过滤， 超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为 0.1 兆帕， 超滤的出液口压力比 进液口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压， 在超滤过程中， 采用周期性压力波动， 压力波动 差为0.1兆帕 ； 超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理， 其中纳 滤加水量控制在原超滤液的 0.8 倍， 得流浸膏， 比重为 1.25-1.30， 加入辅料在流化床内沸 腾制粒， 装胶囊， 即得。 权 利 要 求 书 CN 101480437 B 2 1/7 页 3 一种麻杏石甘汤制剂的制备方法。
5、 【技术领域】 0001 本发明属于中药技术领域， 具体涉及一种麻杏石甘汤制剂的制备方法。 【背景技术】 0002 近几十年来， 中草药的生产实现了一定程度的机械化和半机械化。传统中药往往 被认为有效成分含量低、 杂质多、 质量不稳定， 因此用药多建立在经验的基础上， 不能与现 代医学接轨。 为解决这个问题， 中药必须走提取和纯化的道路。 中药的提取包括浸出、 澄清、 过滤和蒸发等许多的单元操作。 0003 麻杏石甘汤为我国传统古方之一， 出自东汉张仲景所著的 伤寒论 ， 是临床应用 的有效方剂。因其组方精当， 疗效显著， 故为历代医家所重视。麻杏石甘汤由麻黄 6g、 杏仁 50g、 石膏 1。
6、8g、 甘草 9g 组成。本方依邪热在肺之理， 导清气宣肺之法， 重用石膏为君药， 以 其辛甘大寒专清气分实热， 臣以麻黄清宣入肺， 领石膏清热之力飞腾上焦， 清宣肺热以平喘 逆， 杏仁苦降， 宣肺下气定喘， 甘草调和诸药， 配杏仁以止嗽， 其为佐药， 合之有清热宣肺之 功。适用于外感风邪， 风热袭肺， 身热不解， 咳逆气急， 鼻煽口渴， 有汗或无汗， 舌苔薄白或 黄， 脉滑而数者。 0004 麻杏石甘汤临床应用非常广泛， 包括 ： 0005 1. 肺炎麻杏石甘汤治疗 32 例婴幼儿病毒性肺炎， 服药 3 剂治愈 19 例， 4 6 剂治 愈 11 例， 好转 2 例， 治愈率 93.7， 总。
7、有效率 100。麻杏石甘汤治疗 6 月 2 岁病毒感染 所致的小儿喘憋性肺炎， 退热时间平均为 2 天， 咳嗽消退时间平均为 4.5 天， 喘憋消退时间 平均为 3.5 天， 肺部 音消退时间平均为 5.5 天， 血液指标转阴时间平均为 4.5 天， X 线检 查转阴时间平均为 6 天。本方加味治疗流行性哮喘型肺炎 43 例， 在 4 天内治愈。本方加味 治疗大叶性肺炎 60 例， 体温复常大约为 3.8 天， 咳嗽、 咳痰消失时间为 9 天， 胸痛消失时间 大约为 8 天， 白细胞复常时间平均为 8 天。本方加减对小儿哮喘、 嗜酸粒细胞增多性肺炎、 小儿麻疹肺炎等均有很好的疗效。将 200 。
8、例小儿迁延性肺炎随机分成两组， 在用抗生素治 疗的基础上， 治疗组加用中药加味麻杏石甘汤， 疗程均为 20 天。结果治疗组在平喘、 止咳、 肺部湿 音消失及缩短疗程方面明显优于单用抗生素的对照组。 0006 2. 肺心病麻杏石甘汤治疗 250 例肺心病急性发作， 显效 156 例， 好转 71 例， 无效 23 例， 无效病例包括死亡病例 21 例， 总有效率为 90.8。本方加味治疗肺心病 ( 肺肾虚外 感偏热型 )58 例， 对心动过速、 左室内径以及血气分析中 pH、 氧分压、 二氧化碳分压都具有 显著疗效， 表明本方具有改善呼吸功能、 调节酸碱平衡和缓解心脏病变等作用。 0007 3.。
9、 风热感冒麻杏石甘汤治疗小儿风热型、 痰热型咳嗽和肺炎喘嗽病 102 例。服药 2 天痊愈者 18 例， 服药 3 天痊愈者 42 例， 服药 5 天痊愈者 33 例， 其余 9 例好转。本方加味 治疗风热型感冒 152 例， 获满意疗效。本方治疗小儿风热型感冒 40 例， 12h 热退至正常者 39 例， 有效率 97.5。 0008 4. 急、 慢性气管、 支气管炎本方加味治疗急性气管炎 9 例， 每 4h 服药 1 次， 每次 40 60ml， 一般 2 3 剂可治愈。本方加味治疗老年慢性气管炎 172 例， 其中对喘息型、 燥 说 明 书 CN 101480437 B 3 2/7 页 。
10、4 热型疗效为佳， 结果治愈 34 例， 显效 62 例， 好转 63 例。本方加味治疗慢性气管炎急性发作 28 例， 基本控制 22 例， 显著好转 4 例， 好转 1 例， 无效 1 例。治疗小儿急性支气管炎 50 例治 愈率 74， 有效率 88。本方治疗小儿风痰哮喘 178 例， 治愈 140 例， 有效 20 例， 总有效率 为 94.9。中西医结合治疗小儿反复呼吸道感染 163 例， 在西医常规治疗基础上加麻杏石 甘汤加味口服， 总有效率98.76。 治疗后机体血红蛋白和免疫球蛋白与治疗前比较有显著 改善。以麻杏石甘汤加减治疗喘证 31 例， 结果治愈 11 例， 好转 18 例，。
11、 无效 2 例， 总有效率 93.5。 0009 5. 荨麻疹麻杏石甘汤加味治疗荨麻疹 10 例， 一般服用 3 剂后症状缓解， 4 6 剂 痊愈。麻杏石甘汤治疗顽固性荨麻疹 ( 风湿热型 )36 例， 疗效显著。麻杏石甘汤治疗皮肤 划痕症 150 例， 疗效满意。 0010 6. 百日咳麻杏石甘汤加味治疗百日咳 228 例， 痊愈 195 例， 25 例好转， 总有效率 96.47。 0011 7. 其它本方还可治疗咽喉炎、 小儿痉挛性喉炎、 扁桃体炎、 鼻窦炎、 痔、 结肠炎等疾 病。 0012 作为甘草中最重要的活性成分， 甘草甜素具有解毒、 抗龋齿、 抗炎症等功能。甘草 甜素无溶血作用。
12、， 因为它可以通过红细胞表面吸收溶血素从而阻止溶血素向红细胞靠近。 甘草次酸则有溶血作用， 同时也具有抗炎症、 抗过敏、 抗消化道溃疡等功能。甘草甜素是本 方中发挥作用的最重要的成分之一。 【发明内容】 0013 本发明的目的是提供一种新的麻杏石甘汤制剂的制备方法。 0014 本发明的麻杏石甘汤制剂， 其处方组成为 ： 石膏10重量份， 杏仁、 麻黄各4重量份， 甘草 2 重量份， 本发明的制备方法为 ： 将上述的石膏、 杏仁、 麻黄和甘草加水煎煮 2-4 次， 每 次 0.5-3 小时， 合并水煎液， 过滤后浓缩得流浸膏， 加入辅料后用流化床制粒后， 制备药物 制剂。 0015 上述流浸膏的。
13、比重为 1.12-1.30， 优选 1.20-1.30。 0016 上述水煎液可以先进行离心沉淀， 得澄清的水煎液， 离心的转速为 1500-20000 转 / 分钟， 优选 1500-10000 转 / 分钟， 更优选 2000-8000 转 / 分钟， 最优选 3000-5000 转 / 分 钟。 0017 上述水煎液可以采用膜过滤的方法过滤。 0018 上述膜过滤包括采用超滤和纳滤的过滤方法之一或将超滤和纳滤结合使用。 0019 上述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、 三醋酸纤维素膜、 氰乙基醋酸纤维素膜、 聚砜 膜、 磺化聚砜膜、 聚醚砜膜、 磺化聚醚砜膜、 聚砜酰胺膜、 酚酞侧基聚芳砜膜、 。
14、聚偏氟乙烯膜、 聚丙烯腈膜、 聚酰亚胺膜、 纤维素膜、 甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、 聚丙烯腈-二醋酸 纤维素共混膜， 动态形成的超滤膜， 以及上述膜的改性膜之一， 其分子截留量为 6000-10000 以下。 0020 上述超滤的滤膜孔径为 ： 0.22-0.45 微米。 0021 上述超滤所采用的膜超滤器可以是商用的中空纤维或平板型超滤膜分离器。 0022 上述纳滤膜分子截留量为 500-2000， 优选 500-1000， 更优选 700-1000。 说 明 书 CN 101480437 B 4 3/7 页 5 0023 上述膜过滤的过程优选将水煎液先经过超滤， 再进行纳滤。 002。
15、4 上述辅料选自微晶纤维素、 粉末状纤维素、 甘露糖醇、 淀粉、 乳糖、 明胶、 甲基纤维 素、 糊精、 预胶化淀粉、 微粉硅胶、 羟丙甲基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 聚 乙二醇、 木糖醇、 乳糖醇、 葡萄糖、 甘氨酸、 甘露醇、 酒石酸， 二氧化硅， 硬脂酸钙和硬脂酸镁 中的一种或多种。 0025 上述药物制剂包括颗粒剂、 片剂、 胶囊、 散剂、 滴丸剂。 0026 目前所用的中药提取工艺多采用一定浓度的乙醇提取中药的复方， 这样有利于回 收溶剂和减少杂质， 但是采用醇提的方法背离了中国传统医学 3000 年以来的治疗疾病的 经验积累， 在 “中药现代化” 的指导思想下为。
16、了能够较为简单地到达 “质量可控” 的目的而 忽略了 “有效性” 甚至 “安全性” 。 0027 综上所述， 中药提取分离工艺发展的滞后成为传统中医药发展和生存的瓶颈， 必 须对原有工艺进行优化、 革新和强化。 化工分离和传质的强化技术将为此提供有力的保证， 实现中医药学科与化学工程的交叉， 将有利于实现中药生产装备的现代化。将化学工程的 概念、 理论引人中药提取分离过程。利用已有的研究成果， 结合中药生产的具体情况， 从基 本影响因素的研究人手， 对工艺流程、 生产设备、 操作条件作全面改造和细致摸索， 给出了 可行的方案。 0028 为了回归传统医药治疗疾病的精髓， 本发明提出了将麻杏石甘。
17、汤制剂经典方按照 “遵古” 的指导思想， 用水提取药物， 结合现代的浓缩、 制粒工艺， 总结出了与麻杏石甘汤制 剂最为匹配的制剂工艺参数和适用辅料。最大限度地保留了传统医药的经验积累， 而又能 适应现代社会快节奏的如片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂、 滴丸剂等制剂形式。 0029 本发明中确保了甘草甜素的含量稳定， 为制剂的规范化生产奠定了基础。通过本 发明的实现， 可以在将麻杏石甘汤制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下， 降低提取 物中杂质如鞣质、 多酚、 树脂、 蛋白质、 粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除， 保留本发 明中药制剂中的药效成分， 为口服药物制剂的制备提供了便利。 【具体实。
18、施方式】 0030 下面实施例进一步描述本发明， 但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发 明。以下实施例中石膏 100 克， 杏仁、 麻黄各 40 克， 甘草 20 克。 0031 实施例 1 0032 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 2 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 12 倍， 合并水提液， 滤过， 减压回收溶剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.12-1.18)， 加入辅料在流化床内沸 腾制粒， 即得本发明的颗粒制剂。 0033 实施例 2 0034 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 3 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 8 倍， 合 并水提液， 滤过， 减压回收溶。
19、剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.12-1.21)， 加入辅料在流化床内沸腾 制粒， 装胶囊， 即得到本发明的胶囊制剂。 0035 实施例 3 0036 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 3 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 10 倍， 合并水提液， 滤过， 减压回收溶剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.15-1.19)， 加入辅料在流化床内沸 说 明 书 CN 101480437 B 5 4/7 页 6 腾制粒， 加入辅料压片， 即得到本发明的片剂。 0037 实施例 4 0038 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 2 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 8 倍， 合 并水提液，。
20、 离心 ( 转速为 2000 转 / 分钟 )， 滤过， 滤液用截留分子量为 6000 的三醋酸纤维 素膜超滤， 过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为 0.1 兆 帕， 超滤的出液口压力比进液口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用周 期性压力波动， 压力波动差为 0.1 兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.12-1.25)， 加入辅料在流化床内沸腾制粒， 即得本发明的颗粒制剂。 0039 实施例 5 0040 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 3 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 8 倍， 合 并水提液， 。
21、离心 ( 转速为 2500 转 / 分钟 )， 滤过， 滤液用截留分子量为 8000 的氰乙基醋酸 纤维素膜超滤， 过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为 0.1 兆帕， 超滤的出液口压力比进液口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用 周期性压力波动， 压力波动差为 0.1 兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.20-1.24)， 加入辅料在流化床内沸腾制粒， 装胶囊， 即得到本发明的胶囊制剂。 0041 实施例 6 0042 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 2 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 8 倍， 合 。
22、并水提液， 离心 ( 转速为 5000 转 / 分钟 )， 滤过， 滤液用截留分子量为 6000 的聚砜膜超滤， 过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为 0.1 兆帕， 超滤的 出液口压力比进液口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用周期性压力波 动， 压力波动差为 0.1 兆帕。超滤所得滤液减压回收溶剂， 得流浸膏 ( 比重为 1.20-1.25)， 加入辅料在流化床内沸腾制粒， 加入辅料压片， 即得到本发明的片剂。 0043 实施例 7 0044 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 2 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 6 倍， 合。
23、 并水提液， 滤过， 滤液用截留分子量为 8000 的三醋酸纤维素膜超滤， 过滤方式采用错流过 滤。 超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为0.1兆帕， 超滤的出液口压力比进液口压 力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用周期性压力波动， 压力波动差为 0.1 兆帕。超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为 500 的卷式纳滤器中处理， 其中纳滤加水 量可控制在原超滤液的 0.85 倍左右， 得流浸膏 ( 比重为 1.18-1.25)， 加入辅料在流化床内 沸腾制粒， 即得本发明的颗粒制剂。 0045 实施例 8 0046 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 3 次， 每。
24、次 2 小时， 加水量为药材的 8 倍， 合 并水提液， 滤过， 滤液用截留分子量为 6000 的氰乙基醋酸纤维素膜超滤， 过滤方式采用错 流过滤。 超滤工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为0.1兆帕， 超滤的出液口压力比进液 口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用周期性压力波动， 压力波动差为 0.1兆帕。 超滤所得滤液经过系统选用截留分子量为500的卷式纳滤器中处理， 其中纳滤加 水量可控制在原超滤液的0.8倍左右， 得流浸膏(比重为1.25-1.30)， 加入辅料在流化床内 沸腾制粒， 装胶囊， 即得到本发明的胶囊制剂。 0047 实施例 9 说 明 书 CN。
25、 101480437 B 6 5/7 页 7 0048 称取处方量的药材粉碎， 用水提取煎煮 3 次， 每次 2 小时， 加水量为药材的 6 倍， 合 并水提液， 滤过， 滤液用截留分子量为 10000 的聚砜膜超滤， 过滤方式采用错流过滤。超滤 工艺的操作条件为 ： 超滤的进液口压力为 0.1 兆帕， 超滤的出液口压力比进液口压力低 0.5 千帕， 超滤时逐步升压。在超滤过程中， 采用周期性压力波动， 压力波动差为 0.1 兆帕。超 滤所得滤液经过系统选用截留分子量为 500 的卷式纳滤器中处理， 其中纳滤加水量可控制 在原超滤液的0.75倍左右， 得流浸膏(比重为1.28-1.30)， 加。
26、入辅料在流化床内沸腾制粒， 加入辅料压片， 即得到本发明的片剂。 0049 实验例 1- 本发明干浸膏的量的确定 0050 将本发明中的实施例 1-9 的流浸膏， 不加辅料， 直接冷冻干燥得到干浸膏， 数据如 下 ： 0051 表 1 本发明干浸膏的量的数据 0052 实施例 干浸膏的量 ( 克 ) 实施例 1 22.0 实施例 2 21.9 实施例 3 21.9 实施例 4 18.0 实施例 5 16.8 实施例 6 15.0 实施例 7 12.2 实施例 8 11.9 实施例 9 12.5 0053 通过本发明的实现， 可以在将本发明麻杏石甘汤制剂中的有效成分最大限度地提 取的前提下， 降。
27、低提取物中杂质如鞣质、 多酚、 树脂、 蛋白质、 粘液质等大分子物质和固体微 粒有效去除， 保留药物的药效成分， 为口服药物制剂的制备提供了便利。 0054 实验例 2- 以高效液相色谱仪进行麻杏石甘汤制剂的液相分析研究 0055 一、 材料与方法 0056 ( 一 )、 实验药品 0057 本研究使用的标准品甘草甜素购自中国药品生物制品检定所。 0058 ( 二 )、 仪器设备及实验条件 0059 1. 仪器设备 0060 液相泵 ： Applied Biosystems(ABI)4002 0061 进样阀 ： Rheodyne Type 7125(10L loop) 说 明 书 CN 10。
28、1480437 B 7 6/7 页 8 0062 流动相控制器 ： ABI 自动梯度控制器 0063 检测器 ： ABI 1000s 光二极管阵列检测器 0064 2. 分析条件 0065 预柱 ： -Bondapak TMC18(Millipore， Milford， MA， USA) 0066 色谱柱 ： Cosmosil 5C18-MS， 5m， 25cm4.6mm(Nacalai Tesque， Kyoto， Japan) 0067 流动相 ： (A)0-50 毫摩尔 / 升 KH2PO4， 以 5 H3PO4 调整至 pH 2.5-6.5(B)H2O/ CH3CN ： 30/70-1。
29、0/90(V/V) 0068 流速 ： 1.0 毫升 / 分钟 0069 检测波长 ： 230nm 0070 梯度洗脱程序 ： 如表 2 0071 ( 三 )、 实验方法 0072 1. 不同盐类浓度的流动相的探讨 0073 以最适当的色谱柱， 在流动相 (A) 中， 分别使用 0、 10、 20、 30、 40 及 50 亳摩尔 / 升 的磷酸二氢钾溶液， 以表 1 的梯度洗脱程序进行分析， 各组重复二次注射。 0074 表 2 分析麻杏石甘汤制剂的梯度洗脱程序 0075 时间 ( 分钟 ) 流速 ( 毫升 / 分钟 ) 流动相 A( ) 流动相 B( ) 起始 1.0 100 0 5 1.。
30、0 95 5 25 1.0 80 20 45 1.0 75 25 50 1.0 55 45 70 1.0 40 60 80 1.0 35 65 90 1.0 35 65 0076 实验例 3- 本发明制剂指标物质含量测定 0077 将实施例 1-9 流浸膏， 不加辅料， 直接冷冻干燥得到干浸膏按照以上测试条件检 测含量， 所得甘草甜素含量如下 ： 0078 表 3 样品中有效成分甘草甜素考察 0079 实施例 称样量 ( 克 ) 峰面积 含量 ( 毫克 / 克 ) 实施例 1 0.2561 146956 45.5 说 明 书 CN 101480437 B 8 7/7 页 9 实施例 2 0.2。
31、646 147959 45.8 实施例 3 0.2584 147456 45.6 实施例 4 0.2569 179884 55.6 实施例 5 0.2571 192676 59.6 实施例 6 0.2603 215682 66.7 实施例 7 0.2605 264342 81.8 实施例 8 0.2573 270950 83.8 实施例 9 0.2562 259593 80.3 0080 结论 ： 本发明中确保了甘草甜素的含量稳定， 为制剂的规范化生产奠定了基础。 通 过本发明的实现， 可以在将麻杏石甘汤制剂中的有效成分最大限度地提取的前提下， 降低 提取物中杂质如鞣质、 多酚、 树脂、 蛋白质、 粘液质等大分子物质和固体微粒有效去除， 保留 本发明中药制剂中的药效成分， 为口服药物制剂的制备提供了便利。 说 明 书 CN 101480437 B 9 。