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1、(10)授权公告号 CN 101466379 B (45)授权公告日 2012.10.31 CN 101466379 B *CN101466379B* (21)申请号 200780021677.1 (22)申请日 2007.06.12 60/813,247 2006.06.12 US A61K 31/47(2006.01) (73)专利权人 泰华制药工业有限公司 地址 以色列佩塔迪克瓦 (72)发明人 苏拉美帕塔尼克 丹尼尔里奇 艾德里安吉尔伯特 (74)专利代理机构 上海天翔知识产权代理有限 公司 31224 代理人 刘粉宝 US 2005/0192315 A1,2005.09.01, US。
2、 2005/0192315 A1,2005.09.01, CN 85107838 A,1986.07.09, CN 1298393 A,2001.06.06, US 2005/0271717 A1,2005.12.08, US 2004/0247673 A1,2004.12.09, US 6802422 B2,2004.10.12, (54) 发明名称 稳定的拉喹莫德的制剂 (57) 摘要 本发明涉及一种药学组合物， 包括 N- 乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟 基 -5- 氯 -1- 甲 基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐、 N- 甲基葡萄糖胺， 以及。
3、一种药学上可接受的载 体。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.12.11 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2007/013721 2007.06.12 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/146248 EN 2007.12.21 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 沈小春 权利要求书 2 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 9 页 1/2 页 2 1. 一种药学组合物， 包括 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2。
4、- 氧 喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐， N- 甲基葡萄糖胺， 和一种药学上可接受的载体， 其中 N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1， 2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲 酰胺的药学可接受盐的重量比值介于 13 1 和 18 1 之间。 2. 如权利要求 1 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、 钠盐 或钙盐。 3. 如权利要求 1 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述 N- 乙基 -N- 苯基 -。
5、1， 2- 二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐是 N- 乙基 -N- 苯 基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的钠盐。 4. 如权利要求 1-3 任一项所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物是固 态。 5. 如权利要求 1-3 任一项所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物包含 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的一种药学上 可接受的盐、 甘露醇和 N- 甲基葡萄糖胺。。
6、 6. 如权利要求 5 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物包含占药学组 合物总重 0.2的 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲 酰胺的药学上可接受的盐、 占药学组合物总重 95.6的甘露醇和占药学组合物总重 3.2 的 N- 甲基葡萄糖胺。 7. 如权利要求 1-3 任一项所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物进一 步包括一润滑剂。 8. 如权利要求 7 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸 钠。 9. 如权利要求 8 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 。
7、所述硬脂酰醇富马酸钠与 N- 乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的 盐的重量比介于 9 1 和 7 1 之间。 10. 如权利要求 7 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物包括一 N- 乙 基-N-苯基-1， 2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学可接受的盐、 甘露醇、 N- 甲基葡萄糖胺和硬脂酰醇富马酸钠。 11. 如权利要求 10 所述的一种药学组合物， 其特征在于， 所述药学组合物包括占药学 组合物总重0.2的N-乙基-N-苯基-1， 2-二氢-4-羟基。
8、-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲 酰胺的药学可接受盐、 占药学组合物总重 95.6的甘露醇、 占药学组合物总重 3.2的 N- 甲基葡萄糖胺、 占药学组合物总重 1.0的硬脂酰醇富马酸钠。 12.如权利要求1-3任一项所述的一种药学组合物， 其特征在于， 暴露在0.15的双氧 水中40分钟， 1.0或者更少的N-乙基-N-苯基-1， 2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲基-2-氧 喹啉 -3- 甲酰胺的药学可接受盐发生降解。 13. 制备如权利要求 1-12 任一项所述的一种药学组合物的工艺， 包括获得 N- 乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基。
9、 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受 盐、 N- 甲基葡萄糖胺和一药学上可接受载体， 该工艺还包括通过湿制粒法使 N- 乙基 -N- 苯 权 利 要 求 书 CN 101466379 B 2 2/2 页 3 基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受盐、 N- 甲基 葡萄糖胺和一药学上可接受载体成为颗粒。 14. 一种包括权利要求 1-12 任一项所述的一种药学组合物的密封包装。 15. 如权利要求 14 所述的一种密封包装， 其特在在于， 所述包装进一步包括一干燥剂。 16. 如权利要求 15 所述的一种密封包装， 。
10、其特在在于， 所述干燥剂是硅胶。 17.如权利要求14-16任一项所述密封包装， 其特征在于， 在40温度和75的相对湿 度下储存 3 个月后， 包含有小于 3的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 18. 一包含有药学组合物的密封包装， 所述药学组合物包括 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的钠盐、 N- 甲基葡萄糖胺和至少一种药 学上可接受的载体， 其中该密封包装的渗湿性不大于 15mg/d/L， 以及其中 N- 甲基葡萄糖胺 与 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 。
11、-2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学可 接受盐的重量比值介于 13 1 和 18 1 之间。 19. 如权利要求 18 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述密封包装是泡状包装， 其中 最大渗湿性不大于 0.005mg/day。 20. 如权利要求 18 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述密封包装是一种瓶。 21. 如权利要求 20 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述瓶通过衬垫的热感应而封 闭。 22. 如权利要求 18-21 任一项所述的密封包装， 其特征在于， 药学上可接受的载体是碱 性试剂。 23. 如权利要求 22 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述密封包装进一步包。
12、括一润 滑剂。 24. 如权利要求 23 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸 钠。 25. 如权利要求 24 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述密封包装在 40温度和 75的相对湿度下暴露 3 个月后， 包含有小于 3的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 26. 如权利要求 24 所述的一种密封包装， 其特征在于， 所述密封包装在 40温度和 75的相对湿度下暴露 3 个月后， 包含有小于 1的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 27.如权利要求18或20或21任一项所述的密封包装， 其特征在于， 所述密封包装包括 一高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶。 28. 如权利要求 27。
13、 所述的密封包装， 其特征在于， 所述密封包装进一步包括一干燥剂。 29. 如权利要求 28 所述的密封包装， 其特征在于， 所述干燥剂是硅胶。 30. 将权利要求 1-12 任一项所述的药学组合物用于制备一种治疗或减缓多发性硬化 症状的药剂的用途。 权 利 要 求 书 CN 101466379 B 3 1/9 页 4 稳定的拉喹莫德的制剂 0001 本发明参考了各个出版物、 公开的专利申请以及专利。参考的这些文件整体被整 合到本发明， 以便更加充分地描述本发明所属领域的状态。 0002 背景技术 0003 拉喹莫德 (Laquinimod) 是一种已经被证明在急性试验性自身免疫性脑脊髓炎 模。
14、型中有效的化合物 ( 美国专利号 6,077,851)。它的化学名是 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺 (N-ethyl-N-phenyl-1， 2， -dihy dro-4-hydroxy-5-chloro-l-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide)， 其化学登记号为 248281-84-7。拉喹莫德的合成工艺和其钠盐的制备工艺记载在美国专利号为 6,077,851 的专利中。拉喹莫德的另一合成工艺记载在美国专利号为 6,875,869 的专利中。 0004 包括拉喹莫德钠盐。
15、的药学组合物记载在 PCT 国际申请号为 WO 2005/074899 的专 利中。 0005 发明内容 0006 本发明提供了一种药学组合物， 包括 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟 基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或者它的药学上可接受的盐， N- 甲基葡糖糖胺， 和一种药学上可接受的载体。 0007 本发明还提供一种包含这里所述的药学组合物的密封包装。 0008 本发明还提供一种包含药学组合物的密封包装， 所述药学组合物包括 N- 乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲。
16、酰胺， 或者它的药学上 可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体， 其中密封包装渗湿性不大于 15mg/d/L( 毫克 / 天 / 升 )(mg/day perliter)。 0009 本发明还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法， 该方法包括向所述 患者施用所述药学组合物， 以治疗该患者。 0010 本发明还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法， 该方法包括向患者施用所述药学组合物， 因此减缓患者的多发性硬化症状。 0011 发明详述 0012 本发明提供了一种药学组合物， 包括 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟 基 -5- 氯 -1- 。
17、甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或者它的一种药学上可接受的盐， N- 甲基葡萄糖 胺， 和一种药学上可接受的载体。 0013 在 药 学 组 合 物 的 一 个 实 施 方 式 中， N- 乙 基 -N- 苯 基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟 基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺是一种药学上可接受的盐。 0014 在药学组合物另一实施方式中， N-乙基-N-苯基-1， 2-二氢-4-羟基-5-氯-1-甲 基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐是一种锂盐、 钠盐或钙盐。 0015 在 药 学 组 合 物 的 又 一 实 施 方 式 中， N- 乙 基。
18、 -N- 苯 基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟 基-5-氯-1-甲基-2-氧喹啉-3-甲酰胺的药学上可接受的盐是N-乙基-N-苯基-1， 2-二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的钠盐。 0016 在一个实施方式中， 药学组合物是固态。 说 明 书 CN 101466379 B 4 2/9 页 5 0017 在药学组合物的另一个实施方式中， N-甲基葡萄糖胺与N-乙基-N-苯基-1， 2-二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学盐的重量比值介于 13-1 和 15-1 之间或者介于 13-1 和 18-1。
19、 之间。 0018 在又一实施方式中， 所述药学组合物进一步包括一润滑剂， 润滑剂可以选自硬脂 酸镁、 硬脂酰醇富马酸钠、 滑石粉和氢化植物油。 0019 在药学组合物的又一实施方式中， 所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。 0020 在药学组合物的另一实施方式中， 所述硬脂酰醇富马酸钠与 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学上可接受的盐的重量比介于 9-1 和 7-1 之间。 0021 在进一步的实施方式中， 所述药学组合物包括一 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 。
20、甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学可接受的盐、 甘露醇、 N- 甲基葡 萄糖胺、 硬脂酰醇富马酸钠。 0022 在又一进一步的实施方式中， 药学组合物包括占药学组合物总重 0.2的 N- 乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺的药学可接受盐、 占药学组合物总重 95.6的甘露醇、 占药学组合物总重 3.2的 N- 甲基葡萄糖胺、 占药学 组合物总重 1.0硬脂酰醇富马酸钠。 0023 本发明还提供一种药学组合物， 其特征是暴露在0.15的双氧水中40分钟， N-乙 基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟。
21、基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或者它的药学可接 受盐降解 1.0或者更少。所述药学组合物的特征还可以是， 暴露在 0.15的双氧水中 40 分钟， N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或它的 药学上可接受盐降解低于 0.9、 0.8、 0.7 .， 或者 0.1。 0024 本发明还提供一种制备药学组合物的工艺， 该工艺包括获得 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或者它的药学上可接受盐、 N- 甲基 葡萄。
22、糖胺和一药学上可接受载体， 该工艺还包括通过湿制粒法使 N- 乙基 -N- 苯基 -1， 2- 二 氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或它的药学上可接受盐、 N- 甲基葡萄糖 胺和一药学上可接受载体成为颗粒。 0025 本发明还提供一种包括这里所述的药学组合物的密封包装。 0026 在一个实施方式中， 所述密封包装进一步包括有一干燥剂。该干燥剂可以选自过 氯酸镁、 氯化钙、 硅胶、 硫酸钙、 活性氧化铝和分子筛。 0027 在所述密封包装的另一实施方式中， 所述干燥剂为硅胶。 0028 在权利要求13-15任一条所述密封包装的又一实施方式中， 它在40温。
23、度和75 的相对湿度下储存3个月后， 包含有小于3的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 所述密封包装 的特征还可以在于其含有小于 2.9、 2.8、 2.7 .， 或者 0.1的硬脂酰醇富马酸钠的 降解物。 0029 本发明还提供一含有药学组合物的密封包装， 所述药学组合物包括N-乙基-N-苯 基 -1， 2- 二氢 -4- 羟基 -5- 氯 -1- 甲基 -2- 氧喹啉 -3- 甲酰胺或者它的药学上可接受的一 种盐和至少一种药学上可接受的载体， 其中该密封包装的渗湿性不大于 15mg/d/L。 0030 在一实施方式中， 所述密封包装是泡状包装， 其中最大渗湿性不大于 0.005mg/ day。 说。
24、 明 书 CN 101466379 B 5 3/9 页 6 0031 在另一实施方式中， 所述密封包装是一种瓶， 在另一实施方式中， 该瓶通过衬垫的 热感应而封闭。 0032 在密封包装的另一实施方式中， 药学上可接受载体是碱性试剂。 0033 在另一实施方式中， 所述密封包装进一步包括一润滑剂。 0034 在密封包装的另一实施方式中， 所述润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。 0035 在密封包装的另一实施方式中， 所述密封包装在 40温度和 75的相对湿度下 暴露3个月后， 密封包装包含有小于3的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。 所述密封包装的特 征还可以在于其含有小于 2.9、 2.8、 2.7 .， 。
25、或者 0.1的硬脂酰醇富马酸钠的降解 物。 0036 在密封包装的另一实施方式中， 所述密封包装在 40温度和 75的相对湿度下 暴露 3 个月后， 密封包装包含有小于 1的硬脂酰醇富马酸钠的降解物。所述密封包装的 特征还可以在于其含有小于 0.9、 0.8、 0.7 .， 或者 0.1的硬脂酰醇富马酸钠的降 解物。 0037 在另一实施方式中， 所述密封包装包括一高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶。 0038 在另一实施方式中， 所述密封包装进一步包括一干燥剂。 0039 在密封包装的另一实施例中， 所述干燥剂是硅胶。 0040 本发明还提供一种治疗患有一种多发性硬化症的患者的方法， 该方法包括。
26、向所述 患者施用所述药学组合物， 以治疗该患者。 0041 本发明还提供一种减缓患有一种多发性硬化症的患者的多发性硬化症状的方法， 该方法包括向患者施用药学组合物， 因此减缓患者的多发性硬化症状。 0042 本发明提供一种这里所述的药学组合物， 该药学组合物用来治疗或减缓一种多发 性硬化症状。 0043 本发明还提供用来制备治疗或减缓一种多发性硬化症状的药剂的药学组合物的 用途。 0044 本发明用到的拉喹莫德的一药学上可接受的盐包括锂盐、 钠盐、 钾盐、 镁盐、 钙盐、 锰盐、 铜盐、 锌盐、 铝盐和铁盐。 0045 一 “碱性试剂” 是指任何一种药学上可接受的赋形剂， 其提高了采用该赋形剂。
27、的药 学组合物的 pH 值。如果药学组合物是固态， 其 pH 值可以通过将之溶解在一定量水每一定 量组合物中来测量， 然后使用常规方法测量 pH 值， 如在 4g 去离子水中溶解 2g 的组合物， 然 后测量生成的浆液的 pH。 0046 1- 脱氧 -1-( 甲氨基 )-D- 山梨醇 (1-Deoxy-l-(methylamino)-D-glucitol)， 又名 为N-甲基葡萄糖胺或葡甲胺， 是从右旋糖和甲胺制备而来(Merck Index， 12th ed.(1996)， page1038)。葡甲胺和酸生成盐， 以及和金属生成混合物。Id。 0047 多发性硬化症是一种慢性的、 中枢神经。
28、系统炎性疾病， 其病理学特征是在脑和脊 髓里发生脱髓鞘。多发性硬化症主要有 5 种形式 ： 1) 良性多发性硬化症 ； 2) 复发 - 缓解型 多发性硬化症 (RR-MS) ； 3) 继发进展型多发性硬化症 (SP-MS) ； 4) 原发进展型多发性硬化 症 (PP-MS) ； 5) 进展 - 复发型多发性硬化症 (PR-MS)。多发性硬化症状包括复发的频率、 临 床恶化的频率或者躯体残疾的积累。 0048 实验细节 说 明 书 CN 101466379 B 6 4/9 页 7 0049 例 1 ： 包含碳酸钠的拉喹莫德钠盐胶囊 0050 对应于每一胶囊含 0.3mg 的拉喹莫德酸 (LA) 。
29、和每一胶囊含 0.6mg 的拉喹莫德酸 的两种类型胶囊， 应用如表 1 所示的下列赋形剂来制备。 0051 表 1 0052 组分0.3mg LA/ 胶囊0.6mg LA/ 胶囊 拉喹莫德钠盐0.320.64 甘露醇美国药典 (USP)151.08302.16 无水碳酸钠美国药典 (USP)4.559.10 硬脂酰醇富马酸钠 NF1.63.2 总重157.55315.1 0053 所述胶囊按照以下方法制备 ： 0054 1. 甘露醇和占所需总用量 99的无水碳酸钠一起放进高切应力制粒混合机中， 混合 30 秒。 0055 2. 拉喹莫德钠盐溶液、 占所需总用量 1的无水碳酸钠和纯净水放进混合机。
30、搅 拌， 直到溶解。 0056 3. 将步骤 2 得到的溶液加入到步骤 1 的高切应力制粒混合机内的物质中， 混合成 一合适的颗粒。 0057 4. 该颗粒在流化床干燥器中干燥， 其进气孔气温 50， 出气孔气温 40。 0058 5. 干燥的颗粒用 0.8mm 筛来筛分， 然后用硬脂酰醇富马酸钠调和。 0059 6. 步骤 5 得到的混合物填充 1 号硬明胶胶囊 ( 体积为 0.5mL) 中， 以得到含有 0.6mg剂量的拉喹莫德酸， 步骤5得到的混合物填充3号硬明胶胶囊(体积为0.3mL)中， 以 得到含有 0.3mg 剂量的拉喹莫德酸。 0060 例 2 ： 包含葡甲胺的拉喹莫德钠盐胶囊。
31、 0061 对应于每一胶囊含 0.3mg 的拉喹莫德酸 (LA) 和每一胶囊含 0.6mg 的拉喹莫德酸 的两种类型胶囊， 应用如表 2 所示的下列赋形剂来制备。 0062 表 2 0063 组分0.3mg LA/ 胶囊0.6mg LA/ 胶囊 拉喹莫德钠盐0.320.64 甘露醇美国药典 (USP)151.08302.16 葡甲胺美国药典 (USP)5.010.0 硬脂酰醇富马酸钠 NF1.63.2 总重158316 0064 所述胶囊按照以下方法制备 ： 0065 1. 甘露醇和占所需总用量 90的葡甲胺一起放进高切应力制粒混合机中， 混合 30 秒。 0066 2. 拉喹莫德钠盐溶液、 。
32、占所需总用量 10的葡甲胺和纯净水放进混合机搅拌， 直 到溶解。 0067 3. 将步骤 2 得到的溶液加入到步骤 1 的高切应力制粒混合机内的物质中， 混合成 一合适的颗粒。 0068 4. 该颗粒在流化床干燥器中干燥， 其进气孔气温 50， 出气孔气温 40。 说 明 书 CN 101466379 B 7 5/9 页 8 0069 5. 干燥的颗粒用 0.8mm 筛来筛分， 然后用硬脂酰醇富马酸钠调和。 0070 6. 步骤 5 得到的混合物填充进 1 号硬明胶胶囊 ( 体积为 0.5mL) 中， 以得到含有 0.6mg剂量的拉喹莫德酸， 步骤5得到的混合物填充进3号硬明胶胶囊(体积为0.。
33、3mL)中， 以得到含有 0.3mg 剂量的拉喹莫德酸。 0071 例 3a ： 包装的水蒸气穿透性测试 0072 针对以下包装物进行测试 ： 0073 A. 圆形高密度聚乙烯 (HDPE)40mL 的包装物 (40cc W/M Rd， 由 Drug Plastics & Glass Co.， 生产， Lot 009213)， 用 33mm 的铝热感应衬垫的盖 (Caps)(CL， Argus-Loc， 33mm， 400， white， .020 WLP/SG-529 Top Tab E.O.S. Red-Manufactured by Owens-Brockway Plastics-Bro。
34、okville， PA) 来密封。 0074 B. 泡状包装使用软铝 ( 铝薄带样板 45 微米， 韧度适中， 平整， 暗边漆分层为 25 微 米的 OPA 薄膜， 明亮边漆分层为 60 微米的 PVC 薄膜， 其由德国的 Alcan， Singen 生产 )， 还 使用银铝片 (Blisterfoil reel ： 151mm， stove lacquer LD2000， aluminum hard temper foil， heatseal coating LX4DP， manufactured by Hueck Folien Pirkrnuhle.)。 0075 C.HDPE50mL 的。
35、包装物 ( manufactured by Superfos Phartna Pack， Vaelose， Denmark.Article No.035050-300)， 由聚丙烯盖 (28mm 有 2g 的硅胶， 由丹麦的 SuperfosPharma Pack， Vaelose 生产， 商品号 02829D-300T) 密封。 0076 D.HPDE30mL 的 包 装 物 ( 由 Quality Container， Ypsilanti， MI. 生 产，商 品 号 W.0030B33400WH09T) 由 儿 童 安 全 盖 (33mm)(33mm Saf-Cap III-A with。
36、 pulp and polyexprimary liner， and secondary liner PS-22 0.002 Eva Wax Type Pressure Sensitive AdhesiveCoated on a 0.020 Tekni-Foam Printed SFYP ， manufactured by Van Blarcom， Closures， Inc.Brooklyn， NY.) 所密封。 0077 包装物 A、 C、 和 D 0078 包装物 A、 C、 和 D 的渗湿性根据美国药典第 29 版、 美国药典 ( 用于胶囊和片 剂的多剂量包装 ) 测试如下 ： 007。
37、9 干燥剂的制备 ： 一定数量的 4-8 筛目， 无水氯化钙放进一浅的包装物中， 仔细地去 除任何细粉， 然后在 110下干燥 1 小时， 接着在干燥器中冷却。 0080 步骤 ： 选出同一尺寸和种类的 12 个包装物， 其封闭表面用无棉绒的布清洁， 每个包装物均开和关 30 次。关闭包装物时， 每次关闭器上施的力稳定而一致。螺旋盖 (Screw-capped) 的包装物用表 3 阐述的紧缩范围内的力矩来关闭。将干燥剂加入的 10 个 指定的测试包装物中， 将每部分装进 13mm 直径的闭合器中。在加入干燥剂后， 每个包装物 立即关闭， 当关闭了螺旋盖的包装物时， 施加表 3 所指明的力矩。对。
38、于指定为对照组的剩余 两个包装物中的每一个， 往其中加入一足够数量的玻璃珠， 以获得一与测试组中的每个包 装物大致相同的重量， 当其关闭螺旋盖包装物时， 施加表 3 所指明的力矩来关闭它。这种方 法制备的单个包装物的重量记录到最近的mg， 然后在753的相对湿度、 232的 温度下储存。在 3361 小时 (14 天 ) 后， 单个包装物的重量以同样的方法记录。将与测试 用包装物相同尺寸和类型的 5 个的空的包装物完全灌满水或灌入不可压缩 的， 自由流动 的固体如填塞较好的精致玻璃珠， 一直灌到恰好在关闭器表面标明的水平线。每个包装物 的内含物转移到刻度量筒， 包装物的平均体积以毫升确定。渗湿。
39、性比率单位为毫克每天每 说 明 书 CN 101466379 B 8 6/9 页 9 升， 其计算公式如下 ： 0081 (100/14V)(TFTI)(CFCI) 0082 其中， V 代表包装物的体积， 单位 mL ； (TFTI) 是每个测试包装物的最终与起始 重量的差值， 单位 mg ； 和 (CFCI) 是 2 个对照组包装物的最终平均重量与起始平均重量 的差值， 单位 mg。由于包装物是用来包装配在处方上药品的， 因此所述测试包装物都是气 密性包装物， 10 个测试包装物中的其中最多有一个渗湿性超过 100mg/d/L(mg per dayper liter)， 而所有的包装物的渗。
40、湿性都没有超过 200mg/d/L。 0083 表 3 0084 关闭直径 1(mm) 建议人工施加的力矩的紧固范围 2( 英寸 - 磅 ) 05 106 138 155-9 187-10 208-12 229-14 2410-18 2812-21 3013-23 3315-25 3817-26 4317-27 4819-30 5321-36 5823-40 6325-43 6626-45 7028-50 8332-65 8640-65 8940-70 10045-70 11045-70 12055-95 13260-95 0085 标号 1 下一个较大关闭器直径而指定的力矩将被施加在具有一位。
41、于所列出的直径 值中间的关闭器直径的测试包装物上。 0086 标号 2 本发明所指力矩值， 不是移动关闭器。 0087 包装物 B 0088 包装物 B 的渗湿性根据美国药典第 29 版、 美国药典 方法 II( 用于胶囊和片 剂的单元包装物和单元剂量包装物 ) 测试如下 ： 0089 干燥剂的制备 ： 在用之前先将合适的干燥剂小球在 110下干燥 1 小时。使用的 每个小球的重量大约 400mg， 其直径大约 8mm。 0090 步骤 ： 封闭足够量的包装， 这样不小于 4 个包装和总共不小于 10 个单元剂量的包 装物或泡状包装被测试， 其中每单元有一个小球干燥剂。 一相应数量的空包装被封。
42、闭， 每个 说 明 书 CN 101466379 B 9 7/9 页 10 包装包含相同数量的测试包装用到的单元剂量的包装物或泡状包装物， 以提供对照。所有 包装物在753的相对湿度和232温度下储存。 24小时后， 在它的每个多重中， 来自腔室的包装移除， 使之平衡大约 45 分钟。各个包装的重量被记录， 然后放回腔室。对 照包装作为一个单元称重， 其总重除以对照包装的数量， 以获得空包装的平均重量。 渗湿性 平均比率， 单位是毫克每天， 每个包装中的每单元剂量包装物或泡状包装物采用以下公式 计算 ： 0091 (1/NX)KWF-WI)-(CF-CI) 0092 其中， N 是测试期间的期。
43、满天数 ( 从初始 24 小时平衡期后开始计 ) ； X 是每包装 独立密封单元数量 ； (WF-WI) 是每测试包装的最终重量与最初重量的差值， 单位是 mg ； 和 (CF-CI) 是对照包装的最终平均重量与最初平均重量差值， 单位是 mg。比率计算至两位有 效数字。 0093 结果 0094 下面是每个包装物的渗透性测试结果。每个包装物的 R 值 ( 渗湿性比率 ) 以 mg/ L/day 单位方式描述在表 4 中。 0095 表 4 0096 0097 种类 A、 C、 D 的 10 个包装物的渗湿性算术平均值用 mg/L/day 单位表示， 检测分别 为 11.4、 0.351、 2。
44、8.7。 0098 包装种类 B 根据 USP 方法 II 测试。测试的包装的渗湿性没有超过 0.5mg 每 天， 因此根据 USP 方法 II， 包装种类 B 被划分为种类 A。 0099 例 3b ： 在不同包装里的拉喹莫德的钠盐胶囊的性状 0100 根据例 1 和例 2 制备的拉喹莫德钠盐胶囊 (0.3mg 的 LA/ 胶囊 )， 如例 3a 所描述那 说 明 书 CN 101466379 B 10 8/9 页 11 样， 包装在包装物 A( 每个包装物有 35 个胶囊 )、 包装物 B( 每个泡状包装物有 7 个胶囊， 每 个胶囊独立密封 )、 包装物 C( 每个包装物有 35 个胶囊。
45、 ) 和包装物 D( 每个包装物有 40 个胶 囊 )。密封包装物储存在 40温度和 75相对湿度下。 0101 每一时间点打开包装物 A、 C 和 D 的 1 到 2 个包装物， 每一时间点打开包装物 B 的 5 个泡状包装物 (35 个胶囊 )。只有密封了的包装物才能在每个时间点被测试。 0102 所有胶囊在零点时的性状正常。表 5 列出了在不同的时间点的胶囊的性状。 0103 表 5 0104 时间 ( 月 ) 包装物例 1例 2 1D正常有污点 2D有污点无数据 3D没有数据变质 3A、 B 和 C 正常正常 4D变质无数据 0105 这些结果显示包装物 D 不适合储存例 1 和例 2。
46、 中的胶囊。 0106 例 3c ： 不同包装物内的拉喹莫德钠盐胶囊的稳定性 0107 例 1 和例 2 中的胶囊 ( 每个胶囊含 0.3mg 的 LA) 包装在包装物 A、 B 和 C 中。 0108 封闭的包装储存在 40温度和 75相对湿度下。 0109 每一时间点打开包装物 A、 C 和 D 的 1 到 2 个包装物， 每一时间点打开包装物 B 的 5 个泡状包装物 (35 个胶囊 )。只有密封了的包装物才能在每个时间点被测试。 0110 在某时间点， 一些胶囊的色谱分析中观察到被识别为富马酸的高峰。硬脂酰醇富 马酸钠降解才会导致富马酸存在于组分中。 硬脂酰醇富马酸钠降解百分比基于富马。
47、酸存在 的量而被计算。硬脂酰醇富马酸钠降解百分比 (W/W， 降解的硬脂酰醇富马酸钠 / 初始硬脂 酰醇富马酸钠 ) 列在表 6 中。 0111 表 6 0112 时间 ( 月 ) 包装物 例 1( 降解百分比 )例 2( 降解百分比 ) 0无0.20.1 1A10.50.4 1B5.20.3 1C0.10.2 2A21.31.3 2B9.00.7 2C0.10.1 3A39.22.8 3B12.71 3C0.20.1 0113 例 4 ： 拉喹莫德钠盐的被动降解 0114 根据例 1 和例 2 制备的拉喹莫德钠盐胶囊暴露在 0.15的双氧水中 40 分钟。 0115 在暴露后每个胶囊中的拉喹。
48、莫德钠盐的量通过色谱分析测试， 下降的百分比列在 下面 ： 0116 例 1 的组分 ： 28.5的下降。 0117 例 2 的组分 ： 0.7的下降。 0118 结果 说 明 书 CN 101466379 B 11 9/9 页 12 0119 葡甲胺作为赋形剂应用在拉喹莫德钠盐中可以防止拉喹莫德钠盐在被动环境下 的氧化相关降解。 0120 讨论 0121 例 2 中的组分中的葡甲胺的应用抑制了硬脂酰醇富马酸钠在 40温度和 75相 对湿度下的降解， 这样与没有葡甲胺的类似组分相比， 3 个月后发生 10或更少的降解。这 说明葡甲胺在拉喹莫德钠盐中的应用提高了稳定性。 0122 进一步， 葡甲胺的应用减少了在一组分中的拉喹莫德钠盐的降解。 具体地讲， 当暴 露于0.15的双氧水40分钟时， 例2中的含有葡甲胺的组分与相同环境下没有葡甲胺的类 似组分相比， 出现小于 2.5的 L 拉喹莫德钠盐降解。 0123 另外， 从 3 个月后的结果可以看出， 拉喹莫德钠盐组合物包装在干燥剂如硅胶存 在条件下， 提高了组分的稳定性。具体地讲， 在包装物中存在干燥剂， 导致与相同环境下相 同时间间隔的没有干燥剂的包装物相比， 有 20或更少。