技术领域
本发明涉及一种液体胶囊的制备方法，具体涉及一种治疗心脑血管疾 病的复方丹参液体胶囊的制备方法。
背景技术
心脑血管疾病是导致人类死亡的第一病种，随着社会生活水平的提高 以及人口的老龄化，心脑血管疾病药物的研究成为药物开发的热点。动脉 粥样硬化性心脏病，简称冠心病，其病因是由于一些不能渗进动脉的血脂 类物质如胆固醇、甘油三酯等，沉积在动脉内膜上形成“粥样斑快”后因液 中的钙质的沉淀，使得原来富有弹性的动脉变硬，随着动脉内膜上的粥样 斑块范围加大，导致血管腔变窄甚至阻塞，引起心肌缺血、缺氧或坏死。 缺血性脑中风(脑梗塞)，在急性发作期以及在中风前期和恢复期均是其 预防和治疗的重要时机。中医药在上述疾病的预防和治疗中发挥着重要的 作用，尤其是以丹参为主要原料的单方或复方制剂均有着确切的疗效，如 复方丹参片，这些制剂中丹参发挥着主要作用。
中华人民共和国药典2005版第一部527页、528页收载了复方丹参片、 复方丹参滴丸的质量标准，国家中成药标准汇编内科心系分册367页 收载了复方丹参胶囊的质量标准(WS-11008(ZD-1008)-2002)、中华人民 共和国药品监督管理局新药转正标准8册收载了复方丹参口服液质量标准 (WS3-143(Z-49)-95(Z))、新药转正标准15册11页收载了复方丹参气雾 剂(WS3-257(Z-049)-97(Z))、新药转正标准17册136页收载了复方丹参 颗粒(WS3-135(Z-125)-98(Z))。然而现有丹参制剂工艺的局限性表现为： 丹参酮类的不稳定性，在浓缩、干燥过程中损失较多，导致丹参酮类在制 剂中保留率低和含量重现性差；丹参酮类的溶解性差，制剂中溶出度低。 现有制剂未筛选适宜的辅料和工艺，以改善丹参酮类溶出度；水溶性丹酚 酸类的提取以丹参素为指标，醇沉精制工艺中丹参素等有效成分的损失较 大，在制剂中保留率低；丹参素体内吸收、代谢快，普通制剂难以保持口 服给药血药浓度的稳定性。因此在开发丹参制剂时，不但应根据处方功能 主治，提取保留其有效部位；而且应在成型工艺中施以制剂因素，改善有 效成分的释放和制剂的精制。因此，改进中药剂型制备工艺，提高中药制 剂的质量，保证中药制剂的疗效，是中药现代化的一个发展方向。其中， 从原药材中提取有效部位或有效成分，再制备成中药制剂，是目前提高中 药制剂质量、保证中药制剂疗效稳定发挥的重要手段，是中药二次创新的 重要途径。
专利申请号为03141739的中国发明专利公开了一种液体胶囊及其制 备方法，将药物活性成分用液体包裹起来，填充于胶囊外壳制得，具有生 物利用度高、密封性好、含量准确等特点，药物经与油混合，用油包覆其 表面现象，可增加其稳定性，液体胶囊省去了装胶囊前的许多步骤，所需 的设备投入少，同时省去了生产软胶囊时所必须的化胶、压制、干燥等设 备和工艺。且这种全透明液体胶囊剂具有良好的耐热、耐湿性以及坚韧度， 有良好的稳定性，尤其适用于味道或气味不佳的或易氧化变色的液体药 物、难溶性药物或保健品加工制成液体胶囊剂。但是，各种中药制剂成分 复杂，君药、臣药、辅料的选择及用量对药效均有直接影响，制成液体胶 囊是否能保持原有药效及能否长期保持稳定是各类中药制剂工艺的关键。
发明内容
本发明提供了一种服用量小、崩解时限小、质量稳定、可控、均一的 治疗心脑血管疾病的复方丹参液体胶囊及其制备方法。
一种复方丹参液体胶囊，由硬胶囊外壳和内容物组成，内容物由下列 重量份配比的原料组成：丹参405～495重量份，三七127～155重量份， 冰片7～9重量份，玉米油249～305重量份。
所述的内容物的重量份配比为：丹参450重量份，三七141重量份， 冰片8重量份，玉米油277重量份。
一种复方丹参液体胶囊的制备方法，包括以下步骤：
1)按所述重量份配比称取原料，将丹参切段，三七、冰片分别粉碎成 细粉；
2)提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到 一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相对 密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤液 和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液；合 并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密度 1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39的丹 参清膏；
3)将粉碎成细粉的三七，与步骤2)中制得的丹参清膏拌匀，干燥， 过120目药筛，得到混合药粉；
4)将粉碎成细粉的冰片溶于玉米油，并与3)所得混合药粉用均质机 混匀，灌装胶囊，封口，包装，即得。
本发明在现有复方丹参药物制备工艺的基础上，对原料配比、丹参提 取工艺及药用辅料的选择进行了实验。
复方丹参液体胶囊主要由丹参、三七、冰片三味中药制成，其中的丹 参的提取工艺相对成熟，但原标准中只对丹参提取的溶剂、提取次数及时 间做了规定，并没有对溶剂的量、药材的粉碎度作规定。本发明中分别以 出膏率、丹参酮IIA总量、丹酚酸B总量为考察指标，综合考虑并结合生 产省时节能的实际，确定了以丹参切段粉碎过20目筛，分三次提取，第 一次加95％乙醇8倍量回流提取1.5小时，第二次加50％乙醇8倍量回流 提取1.5小时，第三次加水8倍量煎煮2小时为优化工艺。
中药液体胶囊内容物一般是将药物细粉和适宜的辅料按照一定的比 例混合均匀，制成流动性好、测定沉降比高的内容物，而所用辅料大多为 植物油、聚乙二醇400等。因本发明中含有易于挥发性物质冰片，溶于玉 米油可以降低其挥发性，所以我们结合选用玉米油作为基质。
通过不同原料配比下的大量实验，以流动性、沉降比为考察指标，确 定了丹参提取物与三七的混合药粉与玉米油的配比为1∶1时，内容物 40℃温度下流动性好，粘度适宜，且沉降比λ＝100％。
本发明在现有工艺的基础上通过对复方丹参液体胶囊剂的配比、加工 工艺、辅料种类和用量的筛选，得到了复方丹参液体胶囊剂的最佳组成和 制备方法，本发明产品在胃肠道中崩解快、显效快、吸收好，同时采用液 体胶囊这一中药剂型，避免了软胶囊所产生的废胶皮和难于清洗的问题， 生产自动化程度高，材料成本低，具有储藏、携带、服用方便的优点，同 时质量更加稳定，又由于液体胶囊不含糖，可以适合更多的患者服用。
具体实施例
实施例1
A.原材料处理：将丹参405克切段，三七155克、冰片9克分别粉 碎成细粉；
B.提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得 到一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相 对密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤 液和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液； 合并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密 度1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39 的丹参清膏；
C.将粉碎成细粉的三七，与丹参清膏拌匀，干燥，过120目药筛， 得到混合药粉；
D.将粉碎成细粉的冰片，溶于249克玉米油中，并与混合药粉用均 质机混匀，灌装胶囊，封口，制成1000粒。
实施例2
A.原材料处理：将丹参405克切段，三七155克、冰片7克分别粉 碎成细粉。
B.提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得 到一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相 对密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤 液和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液； 合并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密 度1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39 的丹参清膏；
C.将粉碎成细粉的三七，与丹参清膏拌匀，干燥，过120目药筛， 得到混合药粉；
D.将粉碎成细粉的冰片，溶于305克玉米油中，并与混合药粉用均 质机混匀，灌装胶囊，封口，制成1000粒。
实施例3
A.原材料处理：将丹参495克切段，三七127克、冰片9克分别粉 碎成细粉。
B.提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得 到一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相 对密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤 液和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液； 合并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密 度1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39 的丹参清膏；
C.将粉碎成细粉的三七，与丹参清膏拌匀，干燥，过120目药筛，得 到混合药粉；
D.将粉碎成细粉的冰片，溶于249克玉米油中，并与混合药粉用均质 机混匀，灌装胶囊，封口，制成1000粒。
实施例4
A.原材料处理：将丹参495克切段，三七127克、冰片7克分别粉 碎成细粉。
B.提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得 到一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相 对密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤 液和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液； 合并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密 度1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39 的丹参清膏；
C.将粉碎成细粉的三七，与丹参清膏拌匀，干燥，过120目药筛， 得到混合药粉；
D.将粉碎成细粉的冰片，溶于305克玉米油中，并与混合药粉用均 质机混匀，灌装胶囊，封口，制成1000粒。
实施例5
A.原材料处理：将丹参450克切段，三七141克、冰片8克分别粉 碎成细粉。
B.提取：将上述切好的丹参加95％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得 到一次浓缩液和一次滤渣；将一次滤液回收乙醇后在55～60℃下浓缩至相 对密度1.30；将一次滤渣加50％乙醇8倍回流1.5小时，过滤得到二次滤 液和二次滤渣；将二次滤渣加水8倍回流2小时，过滤得到第三次滤液； 合并第二、三次滤液，回收乙醇后将混合滤液在55～60℃下浓缩至相对密 度1.40，与一次浓缩液合并，混匀，在55℃下制成相对密度1.35～1.39 的丹参清膏；
C.将粉碎成细粉的三七，与丹参清膏拌匀，干燥，过120目药筛， 得到混合药粉；
D.将粉碎成细粉的冰片，溶于277克玉米油中，并与混合药粉用均 质机混匀，灌装胶囊，封口，检查，制成1000粒。
复方丹参液体胶囊辅料效果及配比优选实验
中药液体胶囊内容物一般是将药物细粉和适宜的辅料按照一定的比 例混合均匀，制成流动性好，测定沉降比高的内容物，而所用辅料大多为 植物油、PEG400等。因本品中含有易于挥发性物质冰片，我们发现，溶 于玉米油可以降低其挥发性，因此结合选用玉米油作为基质，并优选了其 用量和药物细粉的配比。实验如下：
混合药粉的制备
丹参清膏和三七细粉制得的混合药粉27.2g，冰片0.8g，共计五份。
考察指标
流动性 肉眼观察内容物的流动性。
沉降比 沉降比测定方法：内容物置离心试管，刻度尺量取内容物的 高度(h1)，400转/min，离心30min后油/固分层，测量固体高度(h2)，
沉降比(λ)＝h2/h1×100％。
按以下配比，将冰片溶于玉米油，再将混合药粉加入，研磨研匀，比 较内容物状态，同时观察其流动性、测定沉降比。实验结果见表1。
表1辅料效果及配比优选实验 混合药粉 冰片 玉米油 混合药粉∶玉米油 实验结果 27.2g 0.8g 22.4g 1∶0.8 40℃温度下流动性差， 粘性较大，放冷后呈膏 状物，沉降比λ＝100％ 27.2g 0.8g 25.2g 1∶0.9 40℃温度下流动性较 好，粘性较大，放冷后 呈膏状物，沉降比 λ＝100％ 27.2g 0.8g 27.2g 1∶1 40℃温度下流动性好， 有一定粘性，放冷后呈 膏状物，沉降比 λ＝100％ 27.2g 0.8g 30.8g 1∶1.1 40℃温度下流动性好， 有一定粘性，放冷后呈 膏状物，沉降比λ＝96％ 27.2g 0.8g 33.6g 1∶1.2 40℃温度下流动性好， 有一定粘性，放冷后呈 膏状物，沉降比λ＝96％
结论：实验表明，当混合药粉与玉米油的重量配比为1∶1时，内容 物40℃温度下流动性好，粘度适宜，且沉降比λ＝100％。故本发明复方丹 参液体胶囊内容物的混合药粉与玉米油的重量配比选择为1∶1。
制备工艺效果实验
原料：丹参 450g 三七 141g 冰片 8g
以上三味，丹参切段，提取三次，第一次加乙醇8倍量回流1.5小时， 滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％ 乙醇8倍量回流1.5小时，滤过；第三次加水8倍量回流2小时，滤过， 合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与 第一次的浓缩液合并，混匀。将三七粉碎成细粉过120目筛，与丹参清膏 拌匀，干燥，粉碎，过120目药筛得到混合药粉，将冰片研细，溶于玉米 油(玉米油∶混合药粉＝1∶1)，并与混合药粉用均质机混匀，制得内容物， 灌装胶囊，封口，制成1000粒。以上述配方和制法为标准，进行七次小 试。结果见表2。
表2制备工艺效果实验 批号 200501 01 200501 02 200501 03 200501 04 200501 05 200501 06 200501 07 原料 投料量(g) 599 599 599 599 599 599 599 混合药粉 投料量(g) 275 272 274 280 276 281 275 玉米油(g) 275 272 274 280 276 281 275 丹参酮IIA的 含量 (mg/粒) 0.679 0.677 0.681 0.679 0.674 0.683 0.679 丹酚酸B的含 量(mg/粒) 7.091 7.084 7.000 6.976 7.030 7.128 7.103 胶囊理论产量 (粒) 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒 胶囊实际产量 (粒) 968粒 957粒 962粒 973粒 970粒 969粒 974粒 胶囊得率 97.8％ 95.7％ 96.2％ 97.3％ 97.0％ 96.9％ 97.4％
由上表可看出，按优选的制剂工艺重复七次实验，数据相差不明显， 表明在整个制剂工艺的研究中，半成品及成品的内在质量具有较好的可控 性，工艺路线稳定可行。
稳定性实验
1、稳定性加速效果实验
取实施例5制备的复方丹参液体胶囊，进行稳定性加速效果实验。
仪器：YSEI-SH-01N(C)型恒温恒湿试验箱。
条件：按照中国药典2005年版二部附录XIX C《药物稳定性试验指 导原则》的要求，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置，进行 本制剂加速实验。
将实施例5制备的复方丹参液体胶囊按上市药品包装后放入恒温恒 湿试验箱中6个月，分别于1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果 见表3、4、5。
表3：稳定性加速效果实验(20050301)
表4：稳定性加速效果实验(20050302)
表5：稳定性加速效果实验(20050303)
2、稳定性长期效果实验
将实施例5制备的复方丹参液体胶囊按市售包装(密封包装)，于温 度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。在实验期间，分 别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月末取样一 次，按稳定性考察项目进行检测，以考察制剂的稳定性。结果见表6、7、 8。
表6：稳定性长期效果试验(20050301)
装量差异 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 含 量 测 定 丹参酮IIA (C19H18O3) 0.69mg/ 粒 0.69mg/ 粒 0.69mg/ 粒 0.69mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.67mg/ 粒 丹酚酸B (C36H30O16) 7.01mg/ 粒 7.01mg/ 粒 7.01mg/ 粒 7.00mg/ 粒 6.96mg/ 粒 6.94mg/ 粒 6.92mg/ 粒 微 生 物 限 量 细菌总数 (个/克) 287 280 320 303 313 317 320 霉菌、酵母总 数(个/克) 17 20 30 27 33 27 30 大肠埃希菌 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
表7：稳定性长期效果试验(20050302)
(3)三七 薄层鉴别 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 崩解时限 26分钟 27分钟 26分钟 24分钟 25分钟 25分钟 25分钟 装量差异 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 含 量 测 定 丹参酮IIA (C19H18O3) 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.67mg/ 粒 0.66mg/ 粒 丹酚酸B (C36H30O16) 7.03mg/ 粒 7.04mg/ 粒 7.02mg/ 粒 7.02mg/ 粒 6.96mg/ 粒 6.93mg/ 粒 6.91mg/ 粒 微 生 物 限 量 细菌总数 (个/克) 290 283 327 310 317 313 323 霉菌、酵母总 数(个/克) 20 17 33 27 27 27 30 大肠埃希菌 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
表8：稳定性长期效果试验(20050303)
(2)冰片 薄层鉴别 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 供试品色 谱中，与 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑点 (3)三七 薄层鉴别 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 供试品色 谱中，在 与对照药 材色谱和 对照品色 谱相应的 位置上， 显相同颜 色的斑 点。 崩解时限 24分钟 25分钟 26分钟 26分钟 28分钟 26分钟 26分钟 装量差异 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 含 量 测 定 丹参酮IIA (C19H18O3) 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.68mg/ 粒 0.67mg/ 粒 0.67mg/ 粒 0.66mg/ 粒 丹酚酸B (C36H30O16) 7.01mg/ 粒 7.01mg/ 粒 7.01mg/ 粒 7.00mg/ 粒 6.96mg/ 粒 6.91mg/ 粒 6.90mg/ 粒 微 生 物 限 量 细菌总数 (个/克) 300 260 330 313 317 320 323 霉菌、酵母总 数(个/克) 20 10 30 30 27 30 30 大肠埃希菌 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 活螨 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出