技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体来说涉及一种含有培美曲塞的药物组 合物。
背景技术
培美曲塞是一种新型的基于吡咯[2，3-d]嘧啶的抗叶酸物质。化学名为 N-[4[2(氨基3，4二氢-4酮-1H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-羟基)乙基]-苯酰基]-L- 谷氨酸二钠盐，以吡咯环取代叶酸蝶啶部分中的吡嗪环，而桥接部分的苯甲 基氮则由甲基基团来替代。其无水物为类白色至淡灰绿色无定型粉末，具引 湿性，易吸水形成稳定的七水合物，外观为淡绿色至绿色的结晶状粉末。
目前已知某些抗叶酸代谢药物具有抗肿瘤作用，这些化合物通过抑制叶 酸代谢过程中依赖的酶转化达到抗肿瘤目的。培美曲塞属于这类药物，通过 非肠道给药方式可以有效作用于病变部位，目前已在美国进行临床研究。
培美曲塞能够抑制多个叶酸依赖性酶的活性，包括TS、二氧叶酸还原酶 (Dihydrofolate Reductase，DHFR)、甲酰甘氨酰核苷酸转移酶(Glycinamide Ribonicleotide Formytransferase，GARFT)和5-氨基咪唑-4-甲酰胺转移酶 (AICARFT)，从而抑制嘌呤及嘧啶的从头合成途径，进而影响DNA的合成 发挥抗癌作用。
临床前研究发现，培美曲塞对恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、大畅癌、 膀胱癌、头颈癌和乳腺癌具有抗癌活性。在TEICHER等的研究中，采用培美曲 塞和其他药物联合，治疗人类移植肿瘤，结果显示培美曲塞先于FU联合应 用所增加的抗肿瘤效应要优于MTX联合FU，在非小细胞肺癌移植肿瘤中， 培美曲塞与铂类化合物联合如顺铂或者奥沙利铂，比培美曲塞和环磷酰胺、 吉西他滨、多柔比星联合产生的协同作用更为明显，而且和放疗相结合能起 到增敏作用。培美曲塞单用，可用于治疗早期化疗后局部晚期和转移性非小 细胞肺癌。临床上使用时加入0.9％氯化钠注射液稀释后静脉滴注。
现在研究发现培美曲塞对光、热和湿度敏感，溶解度较差。单纯的培美 曲塞在等渗盐水溶液不稳定，容易析出晶体或降解形成对人体不利的相关物 质，增加不良反应的发生。一种稳定的可在室温下保存的制剂对于培美曲塞 来说比较理想，并且这种制剂最好不含有有机溶剂，水溶性较好，可以提供 简易安全的操作、储藏和分配，可以为治疗提供高安全性。此外稳定的、有 机溶剂使用少的、易于使用的制剂也容易被医生和患者所接受。
目前发现当培美曲塞制剂含有一些稳定剂的时候，可以制备药学上可接 受的稳定的制剂，改善培美曲塞对水的溶解度。CN01804441.7介绍了一种含 有培美曲塞液体制剂以期解决培美曲塞的氧化现象，但其使用的辅料在国内 非易得的，并且使用了大量的有机溶剂。此外，该抗氧剂对于提高培美曲塞 的水溶性没有明显效果。
发明内容
本发明的目的在于克服以上培美曲塞的不稳定、易降解、对光、热和湿 度敏感、溶解度较差的缺点，提供一种含培美曲塞的稳定的、可常温放置的 且辅料易得的药物组合物。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种含有培美曲塞的药物组合物，组合物中含有培美曲塞和稳定剂，其 重量比为5∶2～7。
本发明的目的具体可以通过以下措施达到：
一种含有培美曲塞的药物组合物，组合物中含有培美曲塞和稳定剂，其 重量比优选为5∶4～6，最优选为5∶5。
组合物中含有的培美曲塞是稳定的盐、酸或游离碱形式，优选培美曲塞 的二钠盐。
稳定剂为焦亚硫酸氢钠、VC、EDTA钠、硫酸氢钠、精氨酸、半胱氨酸、 蛋氨酸或甘氨酸中的一种或几种。
优选稳定剂为精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一种或几种。
这三种抗氧剂对于本发明所述的制剂具有独特效果，常规抗氧剂以及专 利CN0180441.7中使用的半胱氨酸等在本品制剂中无法达到理想的抗氧化作 用。
通常使用其中任一抗氧剂即可获得药学上可接受的合格产品，最优选的 抗氧剂为蛋氨酸或甘氨酸，尤其优选的抗氧剂为甘氨酸。
此外，这三种抗氧剂的联合形式也可应用与本发明。优选蛋氨酸和甘氨 酸的组合，用量优选重量比1∶4～4∶1，尤其优选重量比2∶2。
本发明中也可加入药学上可接受的赋形剂，如右旋糖苷、甘露醇或卵磷 脂等，优选赋型剂为甘露醇，其用量为与培美曲赛的重量比为0.5～1∶1， 优选0.7∶1。
组合物可用常规方法制成冻干粉针剂，真空冷冻干燥前配制的溶液PH 值为5.5～8.5，二钠制剂更优选PH约为6～8。
本发明提供的药物制剂适用于人体临床应用和兽医用于动物。与顺铂联 用治疗不可切除的或手术无效的恶性胸膜间皮瘤；单药可治疗早期化疗后局 部晚期和转移性非小细胞肺癌。
本发明所提供的冻干制剂辅料易得，不含其他有机溶剂，可在常温下放 置，用前以等渗盐水稀释即可获得，可用于非肠道给药。所述的抗氧剂包括 精氨酸、蛋氨酸或甘氨酸中的一种或几种的组合。培美曲塞与这些抗氧剂中 的一种或几种组合制备的冻干制剂才能具有在此所述的所需制剂特点。
本发明达到了对药学上稳定的可制备成非肠道给药的培美曲塞制剂的要 求，并同时具有颜色稳定、保存期长，最大限度避免了培美曲塞产生不利相 关物质的降解作用。最后，本发明所提供的制剂除了抗氧剂外无需加入任何 防腐剂。
具体实施方式
实施例1
培美曲塞二钠500g，精氨酸100g，甘露醇350g和注射用水制成 5.0L溶液，调节PH值约为5.5，去除热原，分装，冷冻干燥，即得。
实施例2
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸100g，甘氨酸300g，甘露醇250g和注 射用水制成5.0L溶液，调节PH值约为8.5，去除热原，分装，冷冻干燥， 即得。
实施例3
培美曲塞二钠500g，甘氨酸150g，甘露醇350g和注射用水制成5.0L 溶液，调节PH值约为6，去除热原，分装，冷冻干燥，即得。
实施例4
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸300g，甘氨酸100g，甘露醇250g和注 射用水制成5.0L溶液，调节PH值约为8，去除热原，分装，冷冻干燥，即 得。
实施例5
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸100g，甘氨酸400g，甘露醇200g和注 射用水制成5.0L溶液，调节PH值约为8，去除热原，分装，冷冻干燥，即 得。
实施例6
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸400g，甘氨酸100g，右旋糖苷350g和 注射用水制成5.0L溶液，调节PH值约为8，去除热原，分装，冷冻干燥， 即得。
实施例7
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸350g，甘氨酸350g，甘露醇500g和注 射用水制成5.0L溶液，调节PH值约为8，去除热原，分装，冷冻干燥，即 得。
实施例8
培美曲塞二钠500g，蛋氨酸400g，甘露醇250g和注射用水制成5.0L 溶液，调节PH值约为7，去除热原，分装，冷冻干燥，即得。
一、培美曲塞与稳定剂混合后的水溶性实验 成分 实验1 实验2 实验3 实验4 实验5 实验6 实验7 培美曲塞二钠 5g(按培美曲塞计) 半胱氨酸 1.5g -- -- -- -- -- 0.75 甘氨酸 -- 1.5g -- -- 0.75 -- -- 精氨酸 -- -- 1.5g -- 0.75 0.75 -- 蛋氨酸 -- -- -- 1.5g 0.75 0.75 注射用水 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 8h水溶液外观 稳定性 0.5h后 颗粒析 出 无颗粒 析出 无颗粒 析出 无颗粒 析出 无颗粒 析出 无颗粒 析出 无颗粒 析出
表1
二、本药物组合物的稳定性比较实验
按下列成分配比(表2)分别制备样品，每批制剂样品分别放置于60℃ 下10天和光照(4500±500LX)10天，比较制剂样品中培美曲塞含量及杂 质含量。通过后面的实验结果表(表3)可以看出，本发明所涉及的三种稳 定剂对主药的稳定有明显效果。 成分 实验8 实验9 实验10 实验11 培美曲塞二钠 5g(按培美曲塞计) 甘氨酸 3g -- -- -- 精氨酸 -- 3g -- -- 蛋氨酸 -- -- 3g -- 半胱氨酸 -- -- -- 3g
表2
实验结果表 序号 主药含量％ 杂质含量％ 实验8 0天 100.6 0.74 60℃10天 99.92 0.76 光照10天 100.2 0.78 实验9 0天 99.21 0.77 60℃10天 99.24 0.78 光照10天 98.05 0.80 实验10 0天 98.95 0.74 60℃10天 98.66 0.79 光照10天 98.09 0.82 实验11 0天 100.1 0.94 60℃10天 98.60 1.22 光照10天 100.3 1.00
表3