发明背景
本发明涉及包含头孢托仑匹伏酯的无定形抗菌组合物。
抗菌化合物头孢托仑是式(A)所示的头孢烯(cephem)化合物。
其化学名为(+)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨 基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑基-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0] 辛-2-烯-2-甲酸。在日本专利公报No.64503/1991中以化学名7-[2-甲氧基亚 氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-3-[2-(4-甲基噻唑基-5-基)乙烯基]-3-头 孢烯-4-甲酸(syn-异构体，cis-异构体)对该化合物进行了描述。
头孢托仑的新戊酰氧基甲基酯被称为头孢托仑匹伏酯，其中头孢烯化 合物2位上的羧酸基团被新戊酰氧基甲基酯化，目的是改善其口服施用时 通过消化道的吸收性(以下称为“口服吸收性”)。该前药化合物如式(B)所 示，
其化学名为(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨 基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛 -2-烯-2-甲酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯。一般认为该酯化合物与原始的酸 形式的药物相比显示出高口服吸收性。然而，头孢托仑的酯化并未必然地 使其口服吸收性增加或改善到令人满意的水平。
日本专利No.3413406公开了包含结晶学上稳定的无定形头孢菌素的 组合物和其制备方法，其指出可以通过使头孢菌素无定形化来改善其口服 吸收性。日本专利早期公开(laid-open)公报No.131071/2001公开了制备无 定形头孢托仑匹伏酯的方法，其中通过使头孢托仑匹伏酯无定形化可改善 其口服吸收性。另外，WO 02/87588公开了制备无定形组合物的方法，其 中将有机聚合物与头孢托仑匹伏酯晶体混合并将所得的混合物进行研磨。
另一方面，作为改善溶解性差的药物口服吸收性的手段，WO 96/19239 中公开了一种通过在聚合物基质和非离子型表面活性剂存在下使溶解性差 的药物无定形化而获得的固体组合物。其公开内容称当将上述组合物分散 在液体中时，形成直径小于1μm的微粒，因此使药物保持其无定形状态。 然而，对于药物与非离子型表面活性剂的组合而言，没有观察到这种无定 形态保持效果。此外，由于在所公开的固体组合物中，向药物中加入了0.5 至20重量份的聚合物基质和0.1至3重量份的非离子型表面活性剂，所得 到的药物制剂例如每片具有100mg效价的抗菌药物体积变大，因此同样使 药物片剂或颗粒剂体积变大，使得口服施用困难。
此外，作为改善头孢托仑匹伏酯口服吸收性的药物制剂，提出了一种 向头孢托仑匹伏酯中加入环糊精或为水溶性聚合物纤维素衍生物的羟丙基 纤维素的药物制剂(日本专利公报No.78234/1994和日本专利早期公开公报 No.17866/1995)。但是，向头孢托仑匹伏酯中加入环糊精极大地加重了头 孢托仑匹伏酯的苦味，并且加入羟丙基纤维素所获得的药物片剂或颗粒剂 体积变大，使得口服施用困难。
为了解决这些问题，最近提出了一种向头孢托仑匹伏酯中加入水溶性 酪蛋白酸盐的药物制剂(日本专利No.2831135)。但是，由于酪蛋白是乳源 蛋白质，因此不能对患有乳品过敏症的患者施用该制剂。
因此，需要能将头孢托仑匹伏酯安全施用于患者并且口服吸收性足够 好以确保发挥其预期药效的药物制剂。此外，在通过将药物溶解或混悬在 介质中而以适宜的分剂量进行口服施用的干糖浆和液体制剂例如糖浆剂 中，药物必须长时间保持其溶解状态。
发明内容
如现有技术所显示的那样，由于在溶液中无定形的头孢托仑匹伏酯易 于转变为结晶性状态，所以仍然需要改进包含无定形头孢托仑匹伏酯的组 合物。
因此，本发明的目的是提供一种头孢托仑匹伏酯组合物，所述组合物 能在混悬液中长时间保持可高口服吸收的无定形头孢托仑匹伏酯，从而可 用作药物制剂的原料。
本发明人现已发现：通过将包含头孢托仑匹伏酯和脂肪酸蔗糖酯 (sugar ester fatty acid)的固体分散体混悬在介质中可抑制混悬液中无定形 头孢托仑匹伏酯的结晶化。
本发明提供了一种固体分散体组合物(以下称为“本发明的组合物”)， 其包含至少0.1mg脂肪酸蔗糖酯，以相当于100mg效价的头孢托仑匹伏酯 的量为基准。
本发明的固体分散体组合物能使头孢托仑匹伏酯在混悬液中长时间保 持无定形状态。因此，本发明的固体分散体组合物可用作头孢托仑匹伏酯 药物制剂的原料，特别是，其开创了一种途径，从而可得到一种施用时可 通过将其混悬而进行施用的药物制剂。
本发明的最佳实施方式
用作本发明的固体分散体组合物的原料的头孢托仑匹伏酯可以是可商 购获得的产品或者可以根据已知方法制备。头孢托仑匹伏酯可以根据日本 专利公报No.64503/1991中所述的方法进行制备。而且，可以使用日本专 利No.3413406中所述的无定形头孢托仑匹伏酯和日本专利No.3403206中 所述的结晶性头孢托仑匹伏酯。
所用的加入本发明的固体分散体组合物中的脂肪酸蔗糖酯可以从可商 购获得的产品中选择。
脂肪酸蔗糖酯可以是但不具体局限于药学上可接受的和延长无定形头 孢托仑匹伏酯的无定形态保持时间的任何酯。优选具有高HLB值的蔗糖 酯，例如，可以使用HLB值大于10、优选为11至20的蔗糖酯。HLB值 可以按照由日本油化学协会编辑的“基准油脂分析试验法”(1971)来计算。 脂肪酸蔗糖酯可以单独使用，或者如果必要可以以它们的两种或更多种的 混合物形式进行使用。
以相当于100mg效价的头孢托仑匹伏酯的量为基准，所加入的脂肪酸 蔗糖酯的量可以为至少0.1mg，优选至少5mg。
由于本发明的固体分散体组合物主要用作药物制剂的原料，从制药学 角度而言本领域技术人员了解加入固体分散体组合物的上限，如果必要， 可参考“日本医药品添加物事典2000”(日本医药品添加剂协会编辑)。例 如，由于脂肪酸蔗糖酯口服施用的最大剂量为600mg/天，所以当以100mg 效价一天施用三次时，所加入的上限量为每个剂量200mg。但是，所加入 的脂肪酸蔗糖酯的上限量优选为100mg，更优选为50mg，因为当加入 100mg以上时，所得的配制制剂体积变大，使得施用困难。
以相当于100mg效价的头孢托仑匹伏酯的量为基准，所加入的脂肪酸 蔗糖酯的量可以是0.1至200mg，优选5至100mg，更优选5至50mg。
优选地，本发明的固体分散体组合物还可含有药学上可接受的水溶性 聚合物。通过向头孢托仑匹伏酯以及脂肪酸蔗糖酯中加入药学上可接受的 水溶性聚合物能显著延长头孢托仑匹伏酯的无定形态保持时间。
所用的加入本发明的固体分散体组合物中的药学上可接受的水溶性聚 合物可以从可商购获得的产品中选择。
水溶性聚合物可以是但不具体局限于不抑制头孢托仑匹伏酯的无定形 态保持时间延长的或进一步延长无定形态保持时间的任何聚合物。例如， 可以使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素 (HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基纤维素(HPC)，优选HPMC、MC 和HEC。水溶性聚合物可以单独使用，或者如果必要可以以它们的两种或 更多种的混合物形式进行使用。
以相当于100mg效价的头孢托仑匹伏酯的量为基准，向头孢托仑匹伏 酯中加入的水溶性聚合物的量可以为至少1mg。由于本发明的固体分散体 组合物主要用作药物制剂的原料，所以从制药学角度而言本领域技术人员 了解所加入的水溶性聚合物的上限。例如，所加入的水溶性聚合物的上限 量是100mg，更优选50mg，因为当加入100mg以上的水溶性聚合物时， 所得的配制制剂体积变大，使得施用困难。
以相当于100mg效价的头孢托仑匹伏酯的量为基准，所加入的水溶性 聚合物的量可以是1至100mg，优选1至50mg，更优选40至50mg。
本发明的固体分散体组合物的优选实例包括：以相当于100mg效价的 头孢托仑匹伏酯的量为基准，含有0.1至200mg脂肪酸蔗糖酯和1至100mg 水溶性聚合物的固体分散体组合物，和以相当于100mg效价的头孢托仑匹 伏酯的量为基准，含有5至100mg脂肪酸蔗糖酯和1至50mg水溶性聚合 物的固体分散体组合物。
以头孢托仑匹伏酯、脂肪酸蔗糖酯以及任选地药学上可接受的水溶性 聚合物和/或一种或多种药学上可接受的添加剂的固体分散体的形式来制 备本发明的药物固体分散体组合物。
在本发明中，术语“固体分散体组合物”指通过将作为活性成分原料 的结晶性或无定形头孢托仑匹伏酯和包括脂肪酸蔗糖酯在内的其他成分溶 解在溶剂中、然后通过蒸馏除去溶剂、干燥、过滤等步骤制备的固体组合 物，其特征在于其中活性成分和包括脂肪酸蔗糖酯在内的其他成分以分子 态混合。可通过通常使用的方法制备固体分散体组合物，所述方法包括溶 剂沉淀法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空干燥法和捏合法(kneading method)。优选使用喷雾干燥法和真空干燥法，其中可以使用二氯甲烷、甲 醇和乙醇作为溶剂。
通过另外加入药学上可接受的添加剂和用常规方法进行配制可以将本 发明的固体分散体组合物制成各种形式的适于口服施用的药物制剂。因此， 根据本发明，提供了包含本发明的固体分散体组合物和药学上可接受的添 加剂的抗菌药物制剂。
适于口服施用的药物制剂的例子包括散剂、微粒剂、颗粒剂、片剂和 胶囊剂。药学上可接受的添加剂的实例包括赋形剂、填充剂、粘合剂、润 湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、 抗菌剂、矫味剂、止痛剂和稳定剂。
当配制时，可加入脂肪酸蔗糖酯和水溶性聚合物。通过加入脂肪酸蔗 糖酯和水溶性聚合物，可进一步延长无定形头孢托仑匹伏酯的无定形态保 持时间。
本发明的药物制剂中的头孢托仑匹伏酯量随其剂型而变化。它可以是 药物制剂的5-90重量％、优选10-80重量％。治疗和预防细菌感染等的施 用量可以根据用法、患者的年龄和性别、症状的严重程度等来酌情确定。 用于成年人的合适剂量可以是每天约300至800mg，其可以以单剂量或分 剂量的形式每天施用。
在一个优选的实施方案中，当以10mg/ml的头孢托仑匹伏酯浓度混悬 在水中时，本发明的固体分散体组合物或药物制剂的一个实例所具有的无 定形头孢托仑匹伏酯的无定形态保持时间为至少3天。
根据本发明的第二个实施方案，提供了一种液体组合物，其包含至少 0.1mg、优选至少5mg脂肪酸蔗糖酯，以相当于100mg效价的头孢托仑匹 伏酯的量为基准。该液体组合物还可含有药学上可接受的水溶性聚合物。 液体组合物中所含有的脂肪酸蔗糖酯和水溶性聚合物的量和具体种类可根 据本发明的固体分散体组合物和抗菌药物制剂中的那些来确定。可通过将 本发明的固体分散体组合物或本发明的抗菌药物制剂溶解或混悬在介质 (优选水)中而获得本发明的液体组合物。在本发明的液体组合物中，活性 成分头孢托仑匹伏酯可长时间保持其无定形状态。因此，本发明的液体组 合物可以用作施用时根据需要通过将其混悬来施用的药物制剂。
实施例
通过以下实施例进一步详细阐述本发明，但这些实施例并非旨在限制 本发明的范围。
参考实施例1：无表面活性剂的固体分散体
根据日本专利No.3413406，通过使头孢托仑匹伏酯和水溶性聚合物共 沉淀获得无定形头孢托仑匹伏酯组合物。通过粉末X-射线衍射分析证实在 该组合物中头孢托仑匹伏酯为无定形态(数据省略)。
实施例1，6，7和8：含有表面活性剂的固体分散体
通过将结晶性头孢托仑匹伏酯和表面活性剂以表1中所示的配制比例 溶解在二氯甲烷∶甲醇(1∶1)的混合物中、然后通过蒸馏除去溶剂得到固体分 散体组合物。通过粉末X-射线衍射分析证实在这些组合物中头孢托仑匹伏 酯为无定形态(数据省略)。结晶性头孢托仑匹伏酯是根据日本专利No. 3403206制备的。
表1 表面活性剂 配制比例 (药物∶表面活性剂) 实施例1 脂肪酸蔗糖酯 100mg效价∶5.0mg 实施例6 脂肪酸蔗糖酯 100mg效价∶0.01mg 实施例7 脂肪酸蔗糖酯 100mg效价∶0.1mg 实施例8 脂肪酸蔗糖酯 100mg效价∶200mg
脂肪酸蔗糖酯：DK Ester SS，HLB值＝20，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd。
参考实施例2和实施例2，3，4和5：含有表面活性剂和水溶性聚合物的固 体分散体
通过将结晶性头孢托仑匹伏酯、表面活性剂和水溶性聚合物以表2中 所示的配制比例溶解在二氯甲烷∶甲醇(1∶1)的混合物中、然后通过蒸馏除去 溶剂得到固体分散体组合物。通过粉末X-射线衍射分析证实在这些组合物 中头孢托仑匹伏酯为无定形态(数据省略)。结晶性头孢托仑匹伏酯是根据 日本专利No.3403206制备的。
表2 表面活性剂 聚合物 配制比例 (药物∶表面活性剂∶聚合物) 参考实施例2 吐温80 HPMC 100mg效价∶5.0mg∶40mg 实施例2 脂肪酸蔗糖酯 HPMC 100mg效价∶0.5mg∶1mg 实施例3 脂肪酸蔗糖酯 HPMC 100mg效价∶0.5mg∶50mg 实施例4 脂肪酸蔗糖酯 HPMC 100mg效价∶5.0mg∶1mg 实施例5 脂肪酸蔗糖酯 HPMC 100mg效价∶5.0mg∶50mg
脂肪酸蔗糖酯：DK Ester SS，HLB值＝20，Daiichi Kogyo Seiyaku Co.，Ltd。
HPMC(羟丙基甲基纤维素)：TC-5R，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd。
吐温80(聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯)：TO-10M，Nikko Chemicals Co.， Ltd。
试验实施例1：无定形态保持时间的评价
制备参考实施例1和2以及实施例1至8中得到的组合物的混悬液， 使混悬液中无定形头孢托仑匹伏酯的浓度为10mg/ml。更具体地，将350ml 水加入到相当于3.5g效价的头孢托仑匹伏酯组合物中以获得各混悬液。对 如此制备的混悬液的无定形态保持时间进行评价。
如下测定无定形态保持时间。具体地，将混悬液贮存在25℃、密闭条 件下并在制备后即刻、1天、2天、3天、4天、7天和10天取样。将取样 的混悬液离心，将所得残余物减压干燥，进行粉末X-射线衍射分析。结果 如表3中所示。
表3 混合的表面 活性剂* 混合的聚合 物*(HPMC) 制备后 即刻 1 天 2 天 3 天 4 天 7 天 10 天 14 天 参考实施例1 - - A A C C C C C C 参考实施例1 吐温80 5.0mg 40mg A C C C C C C C 实施例1 脂肪酸蔗糖 酯5.0mg - A A A C C C C C 实施例2 脂肪酸蔗糖 酯0.5mg 1mg A A A C C C C C 实施例3 脂肪酸蔗糖 酯0.5mg 50mg A A A C C C C C 实施例4 脂肪酸蔗糖 酯5.0mg 1mg A A A A C C C C 实施例5 脂肪酸蔗糖 酯5.0mg 50mg A A A A A C C C 实施例6 脂肪酸蔗糖 酯0.01mg - A A C C C C C C 实施例7 脂肪酸蔗糖 酯0.1mg - A A A C C C C C 实施例8 脂肪酸蔗糖 酯200mg - A A A A A C C C
C：结晶性的 A：无定形的
吐温80：聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯
*除参考实施例1以外，以相当于100mg效价的结晶性头孢托仑匹伏酯的 量为基准进行配制。
加入脂肪酸蔗糖酯以外的表面活性剂刺激无定形头孢托仑匹伏酯的结 晶化，但是用脂肪酸蔗糖酯延长了无定形态保持时间。加入仅0.1mg脂肪 酸蔗糖酯就观察到无定形态保持时间延长。此外，观察到进一步加入聚合 物可进一步延长无定形态保持时间。
药物制剂实施例1
通过将130g实施例1中得到的组合物与260g玉米淀粉混合制备粉末 状制剂。
药物制剂实施例2
通过将130g实施例4中得到的组合物、260g喷雾干燥乳糖、130g交 联羧甲基纤维素钠和3g硬脂酸镁混合、然后将混合物填充到胶囊中制备 1000粒胶囊。
药物制剂实施例3
通过将130g实施例1中得到的组合物、390g玉米淀粉和480g D-甘露 醇混合得到均匀的粉末。根据常规方法通过湿法制粒对该均匀的粉末进行 制粒以制备颗粒制剂。