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1、10申请公布号CN104066459A43申请公布日20140924CN104066459A21申请号201280050542922申请日2012101213/24973020111014USA61L17/10200601A61L31/06200601C08G63/08200601C08G63/664200601A61L17/0020060171申请人科迪斯公司地址美国加利福尼亚州72发明人DD贾米奥科维斯基S安德杰里M厄内特74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人林毅斌梁谋54发明名称用于医学应用的链段式、富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物和由此的装置57摘要本发明公。
2、开了用于可长期吸收医学应用的新型半结晶、富含己内酯的己内酯和对二氧杂环己酮的嵌段共聚物。新型聚合物组合物可用于可长期吸收外科缝合线以及其它医疗装置。还公开了使用组织工程血管来修复和再生具有血管疾病的患者的血管的组合物和方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014041486PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0598582012101287PCT国际申请的公布数据WO2013/055983EN2013041851INTCL权利要求书2页说明书27页附图5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书27页附图5页10申请公布号CN1040664。
3、59ACN104066459A1/2页21一种可吸收共聚物，包含聚合对二氧杂环己酮和聚合己内酯的重复单元，其中所述聚合己内酯以约50摩尔或更高的浓度存在，并且其中所述可吸收共聚物是链段式和半结晶的。2根据权利要求1所述的共聚物，其中所述共聚物包含约5摩尔至约40摩尔的对二氧杂环己酮。3根据权利要求1所述的共聚物，其中所述共聚物具有介于约05DL/G与约25DL/G之间的特性粘度。4根据权利要求1所述的共聚物，其中所述共聚物具有低于约25的玻璃化转变温度。5根据权利要求1所述的共聚物，其中所述共聚物具有介于约6与约24个月之间的吸收时间。6一种包含可吸收共聚物的医疗装置，所述共聚物包含聚合对二氧。
4、杂环己酮和聚合己内酯的重复单元，其中所述聚合己内酯以约50摩尔或更高的浓度存在，并且其中所述可吸收共聚物是链段式和半结晶的。7根据权利要求6所述的医疗装置，还包含活性成分。8根据权利要求7所述的医疗装置，其中所述活性成分为抗微生物剂。9根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述抗微生物剂为三氯生。10一种包含可吸收共聚物的外科缝合线，所述共聚物包含聚合对二氧杂环己酮和聚合己内酯的重复单元，其中所述聚合己内酯以约50摩尔或更高的浓度存在，并且其中所述可吸收共聚物是链段式和半结晶的。11根据权利要求10所述的外科缝合线，还包含活性成分。12根据权利要求11所述的外科缝合线，其中所述活性成分为抗微生物剂。
5、。13根据权利要求12所述的外科缝合线，其中所述抗微生物剂为三氯生。14一种包含可吸收共聚物的外科网，所述共聚物包含聚合对二氧杂环己酮和聚合己内酯的重复单元，其中所述聚合己内酯以约50摩尔或更高的浓度存在，并且其中所述可吸收共聚物是链段式和半结晶的。15根据权利要求14所述的外科网，还包含活性成分。16根据权利要求15所述的外科网，其中所述活性成分为抗微生物剂。17根据权利要求16所述的外科网，其中所述抗微生物剂为三氯生。18根据权利要求1所述的共聚物，所述共聚物具有介于约10与约50之间的结晶度水平。19根据权利要求6所述的医疗装置，所述医疗装置具有介于约10与约50之间的结晶度水平。20根。
6、据权利要求10所述的外科缝合线，所述外科缝合线具有介于约10与约50之间的结晶度水平。21根据权利要求14所述的外科网，所述外科网具有介于约10与约50之间的结晶度水平。22根据权利要求10所述的外科缝合线，其中所述缝合线包含单丝或编织物。23根据权利要求22所述的外科缝合线，其中所述缝合线包含具有小于约150,000PSI权利要求书CN104066459A2/2页3的杨氏模量的单丝。24根据权利要求10所述的缝合线，其中所述共聚物具有介于约6与约24个月之间的吸收时间。25根据权利要求22所述的缝合线，其中所述缝合线为单丝缝合线。26根据权利要求10所述的缝合线，其中所述共聚物包含约5摩尔至。
7、约40摩尔的对二氧杂环己酮。27根据权利要求10所述的缝合线，其中所述共聚物具有介于约05DL/G与约25DL/G之间的特性粘度。28根据权利要求10所述的缝合线，其中所述共聚物具有低于约25的玻璃化转变温度。权利要求书CN104066459A1/27页4用于医学应用的链段式、富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物和由此的装置技术领域0001本发明涉及用于可长期吸收的医学应用，尤其是外科缝合线和疝网的新型半结晶、富含己内酯的己内酯和对二氧杂环己酮的嵌段共聚物。本发明还涉及用于治疗血管疾病的组织工程血管。背景技术0002合成的可吸收聚酯是所熟知的。开放的专利文献尤其描述了由乙交酯、L丙交酯、。
8、D丙交酯、内消旋丙交酯、己内酯、对二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯制成的聚合物和共聚物。0003可吸收聚合物的一个非常重要的应用为其作为外科缝合线的用途。可吸收的缝合线一般为两种基本形式复丝编织物和单丝纤维。对于充当单丝的聚合物，它必须一般拥有低于室温的玻璃化转变温度TG。低TG帮助确保低杨氏模量，其继而导致柔软且柔韧的细丝。高TG材料将导致线样纤维，其将导致相对难以处理的缝合线；在本领域中，此类缝合线将被称为或描述为具有较差的“手缝”。如果聚合物拥有高TG，并且其将被制成缝合线，则其一定必须为基于复丝纱的构造；这个的良好例子为编织物构造。已知单丝缝合线可具有相对于复丝缝合线的优点。单丝结构的优点。
9、包括较低表面积，在插入组织中期间具有更少的组织阻力，具有可能更少的组织反应。0004其它优点包括无进入细丝之间的空隙中的芯吸，细菌可移动到所述空隙中并定居存在传染性流体可沿复丝构造的长度容易地移动穿过空隙的一些想法；这当然不能在单丝中发生。单丝纤维一般更易于制造，因为不存在通常与复丝纱相关联的编织步骤。0005可吸收的单丝缝合线已由聚对二氧杂环己酮及其它低TG聚合物制成。任何可生物吸收的医疗装置的非常重要的方面为其机械性能被保持的时间长度。例如，在一些外科应用中，重要的是将强度保持相当大的时间长度，以允许身体愈合所必要的时间，同时执行其所需功能。缓慢愈合情况包括例如糖尿病患者或具有较差血液供应。
10、的身体区域。可吸收的长期缝合线已由常规聚合物制成，主要由丙交酯制成。例子包括由高丙交酯和丙交酯/乙交酯共聚物制成的编织缝合线。在本领域中，本领域中技术人员将会知道明确存在单丝和复丝可生物吸收的缝合线，并且存在短期和长期可生物吸收的缝合线。目前不存在的是可被制成这样的缝合线的可生物吸收的聚合物，所述缝合线足够柔软以制成单丝，并且在植入后维持其性能以长期起作用。然后仍存在提供此类聚合物的问题，并且不仅存在对此类聚合物的需要，还存在对由此类聚合物制成的缝合线的需要。应当理解，这些聚合物还可用于构造织物例如外科网。0006除了在长期缝合线和网中的机会之外，还存在此类聚合物在装置中的机会，所述装置必须由。
11、可变形树脂制成，理想的是通过已知和常规方法包括如注塑进行制造。0007己内酯和对二氧杂环己酮的结晶嵌段共聚物公开于US5,047,048中。该专利中涵盖的共聚物范围为约5至约40重量的己内酯，并且吸收特征类似于聚对二说明书CN104066459A2/27页5氧杂环己酮。可吸收的外科细丝具有类似于聚对二氧杂环己酮的拉伸强度，具有比聚对二氧杂环己酮更好的柔韧性和更低的杨氏弹性模量。所述共聚物为无规共聚物。期望由这些富含对二氧杂环己酮的己内酯/对二氧杂环己酮共聚物制成的纤维将在植入后保持其类似于对二氧杂环己酮均聚物的机械性能。然后仍存在对这样的材料的需要，所述材料可保持显著长于由048的共聚物表现出。
12、的那种的机械性能，并且将拥有足够低的杨氏模量，以允许制造成可用作缝合线或网组分的柔软的单丝纤维。关于机械性能，US5,047,048提出远离具有大于约40的聚合己内酯水平的己内酯/对二氧杂环己酮嵌段共聚物。它们陈述介于约5至约30之间的更优选范围，其中最优选的范围为介于约5与约20之间。0008US4,791,929和US4,788,979两者名称均为“BIOABSORBABLECOATINGFORASURGICALARTICLE用于外科制品的可生物吸收的涂层”，描述了用于外科制品的可生物吸收的涂层。该涂层包含由单体己内酯和至少一种其它可共聚单体制造的共聚物。前面的专利描述了无规共聚物，而后面。
13、的专利描述了与涂层应用一致的低分子量嵌段共聚物。如在30下在05G/DLCHCL3的浓度下所测量，嵌段共聚物的特性粘度范围为约01至10DL/G。该特性粘度范围的脂族聚酯据信一般不适于制备强纤维，因此看起来发明人未将其发明用于其中强度是因素的外科制品。0009US5,531,998名称为“POLYCARBONATEBASEDBLOCKCOPOLYMERSANDDEVICES基于聚碳酸酯的嵌段共聚物和装置”，描述了基于内酯包括己内酯但需要硬链段的嵌段共聚物。0010US5,314,989名称为“ABSORBABLECOMPOSITION可吸收的组合物”，描述了用于在可生物吸收的制品例如单丝外科缝。
14、合线的制造中使用的嵌段共聚物。该共聚物通过以下方法制备使一种或多种形成硬质相的单体和1，4二烷2酮共聚，并且然后使一种或多种形成硬质相的单体与含二氧杂环己酮的共聚物聚合。本发明的材料需要硬质相。0011类似地，US5,522,841名称为“ABSORBABLEBLOCKCOPOLYMERSANDSURGICALARTICLESFABRICATEDTHEREFROM可吸收的嵌段共聚物和由此加工的外科制品”，描述了由嵌段共聚物形成的可吸收的外科制品，所述嵌段共聚物具有由形成硬质相的单体制成的嵌段之一和由形成软质相的单体的无规共聚物制成的嵌段中的另一个。形成硬质相的单体据称包括乙交酯和丙交酯，而形成。
15、软质相的单体包括1，4二烷2酮和1，3二烷2酮以及己内酯。0012US5,705181名称为“METHODOFMAKINGABSORBABLEPOLYMERBLENDSOFPOLYLACTIDES，POLYCAPROLACTONEANDPOLYDIOXANONE制备聚丙交酯、聚己内酯和聚二氧杂环己酮的可吸收聚合物共混物的方法”，描述了聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯和聚对二氧杂环己酮的均聚物和共聚物的可吸收二级和三级共混物。这些材料是共混物而不是共聚物。0013US5,133,739描述了由具有硬质相的己内酯和乙交酯制备的嵌段共聚物。US2009/0264040A1描述了由己内酯/乙交酯共聚物制备。
16、的熔喷非织造材料。尽管这两者均针对含有聚合己内酯的可吸收材料，但它们相当迅速地吸收，并且因此无法用于长期植入物。说明书CN104066459A3/27页60014另一个值得关注的领域是心血管相关的病症。心血管相关的病症是发达国家中死亡的首要原因。仅在美国，每34秒发生一例心血管死亡，并且心血管疾病相关的费用为大约2500亿。目前用于治疗血管疾病的方法包括化疗方案、血管成形术、插入支架、重建外科、旁路移植术、切除受累组织或截肢。遗憾的是，对于许多患者，此类干预仅显示有限的成功，并且许多患者经历了病症或症状的恶化。0015这些疾病常常需要血管重建和替换。目前，最流行的替换血管源为自体动脉和静脉。然。
17、而，此类自体血管供应不足或尤其在已具有血管疾病或先前手术的患者中不合适。0016由诸如聚四氟乙烯PTFE和涤纶的材料制成的合成移植物是流行的血管替代物。尽管流行，但合成材料不适于小直径移植物或低血液流动的区域中。材料相关的问题例如狭窄、血栓栓塞、钙沉积和感染也已被证明。0017因此，存在对生物相容性和可生物降解的结构基质的临床需要，所述结构基质有利于组织渗透以修复/再生患病或受损组织。一般来讲，修复受损或患病血管组织的临床途径基本上无法恢复其原始功能。因此，仍存在对用于组织修复/再生的替代途径的强烈需要，所述替代途径避免与目前的临床途径相关的常见问题。0018组织工程的出现可提供修复和再生受损。
18、/患病组织的替代途径。组织工程策略已探究与细胞、生长因子、生物活性剂和生物反应器方法组合的生物材料的使用，以开发最终可恢复或改善组织功能的生物学替代物。可定植和可重塑的支架材料已作为组织模板、导管、屏障和储库进行广泛研究。具体地，为泡沫和纺织品形式的合成和天然材料已在体外和体内使用，以重构/再生生物组织以及递送用于诱导组织生长的试剂。0019此类组织工程血管TEBV已成功地在体外制造，并且已用于动物模型中。然而，存在非常有限的临床成功。0020与支架和靶向组织的组成无关，模板必须拥有一些基本特性。支架必须是生物相容性的，拥有足够的机械性能以抵抗在手术时施加的物理力，足够多孔以允许细胞侵入或生长。
19、，容易灭菌，能够由侵入组织重塑，并且当新组织形成时是可降解的。此外，支架可经由机械手段、固定装置或粘合剂固定到周围组织。迄今为止，单独或组合的常规材料缺乏上述标准中的一个或多个。因此，存在对可解决常规材料的潜在缺陷的支架的需要。0021本领域中存在对新型、长期可生物吸收的缝合线的需要，所述缝合线具有良好的处理特性和强度保持。本领域中存在对用于制造此类缝合线及其它可生物吸收的医疗装置的新型可生物吸收的聚合物组合物的另外需要。发明内容0022公开了用于可长期吸收医学应用的新型半结晶、富含己内酯的己内酯和对二氧杂环己酮的嵌段共聚物。本发明的新型链段式、半结晶、合成、可吸收共聚物由选自对二氧杂环己酮和。
20、己内酯的内酯单体组成，其中己内酯为主要组分。0023本发明的另一个方面为由上述共聚物制成的长期可生物吸收的缝合线。0024本发明的另一个方面为由上述缝合线制成的可生物吸收的医疗装置。0025本发明的另一个方面为由所述新型共聚物制造医疗装置的方法。0026本发明的另一个方面为执行外科手术的方法，其中将由本发明的新型共聚物制成的医疗装置植入患者组织中。说明书CN104066459A4/27页70027本发明还涉及包含支架的组织工程血管TEBV，所述组织工程血管具有含内表面和外表面的内部编织网管、在内部编织网管的外表面上的熔喷片、和在熔喷片上的外部编织网管。此外，TEBV的支架可与细胞、细胞片、细胞。
21、裂解产物、组织糜中的一种或多种组合，并且使用或不使用生物反应器方法进行培养。此类组织工程血管可用于修复或替换已受损或患病的天然血管。0028本发明的这些和其它方面以及优点将通过以下描述和附图变得更为显而易见。附图说明0029图1A在聚对二氧杂环己酮PDS熔喷支架上培养大鼠平滑肌细胞SMC7天后，苏木精/伊红HE染色图像的组织结构。0030图1B在75/25聚乙交酯共己内酯PGA/PCL熔喷支架上培养大鼠平滑肌细胞SMC7天后，苏木精/伊红HE染色图像的组织结构。0031图2在胶原涂覆的PDO熔喷支架和PDO熔喷支架上的人脐带组织细胞HUTC的DNA含量。0032图3在三种支架对二氧杂环己酮PD。
22、O熔喷支架、90/10PGA/PLA针刺支架、65/35PGA/PCL泡沫中的DNA含量，所述三种支架就支持人乳房内动脉IMA细胞IMAC进行评估。0033图4A在1天时，在65/35PGA/PCL泡沫上接种的IMA细胞的HE染色图像。0034图4B在7天时，在65/35PGA/PCL泡沫上接种的IMA细胞的HE染色图像。0035图4C在1天时，在90/10PGA/PLA针刺支架上接种的IMA细胞的HE染色图像。0036图4D在7天时，在90/10PGA/PLA针刺支架上接种的IMA细胞的HE染色图像。0037图4E在1天时，在PDO熔喷支架上接种的IMA细胞的HE染色图像。0038图4F在7。
23、天时，在PDO熔喷支架上接种的IMA细胞的HE染色图像。0039图5用于生成编织网/轧制熔喷9/91CAP/PDO/编织网支架的工序。0040图6编织网/轧制熔喷9/91CAP/PDO/编织网支架的SEM。0041图7编织网/轧制熔喷9/9CAP/PDO/编织网支架的横截面SEM视图。0042图8A具有在生物反应器盒中培养7天的HUTC的编织网/轧制熔喷PDO/PCL/编织网的支架的HE染色图像。0043图8B具有在生物反应器盒中培养7天的HUTC的编织网/轧制熔喷PDO/PCL/编织网的支架的HE染色图像。0044图8C具有在生物反应器盒中培养7天的HUTC的编织网/轧制熔喷PDO/PCL/。
24、编织网的支架的HE染色图像。0045图8D具有在生物反应器盒中培养7天的HUTC的编织网/轧制熔喷PDO/PCL/编织网的支架的HE染色图像。具体实施方式0046聚己内酯为低TG60半结晶聚酯。尽管该材料具有低弹性模量，但它对于许多关键的外科应用无法足够迅速地吸收，即它在体内持续太久。然而，已发现某些富含己内酯的共聚物尤其可用于本申请。例如，在序贯添加型聚合中制备91/9摩尔/说明书CN104066459A5/27页8摩尔聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物91/9CAP/PDO，从己内酯的第一阶段装料起始，随后为对二氧杂环己酮的后续第二阶段。总初始装料为75/25摩尔/摩尔己内酯/对二氧杂环己酮。。
25、由于单体至聚合物的不完全转化和反应性的差异，具有不同于进料组成的最终共聚合物组成并不希奇。发现共聚物的最终组成为91/9摩尔/摩尔己内酯/对二氧杂环己酮。该共聚的细节参见实例3。0047本发明涉及己内酯和对二氧杂环己酮的共聚物。更具体地，该类共聚物富含己内酯并且被制成具有并非无规的块状序列分布。在其中大多数材料基于对二氧杂环己酮的己内酯/对二氧杂环己酮共聚物中，存在太快速而无法用于长期应用中的分解率。该组合物必须富含己内酯，例如具有50或更大的聚合己内酯含量。0048在用于制造外科缝合线的纤维中的尺寸稳定性是非常重要的，以防止在使用前的无菌包装中以及在手术植入后的患者中的收缩。在低TG材料中的。
26、尺寸稳定性可通过所形成制品的结晶来实现。关于共聚物的结晶现象，许多因素起重要作用。这些因素包括总体化学组成和序列分布。0049尽管总体结晶度水平和材料的TG在尺寸稳定性中起作用，但重要的是认识到结晶速率对于加工是关键的。如果加工低TG材料，并且它的结晶速率极慢，则它非常难以维持尺寸容差，因为容易发生收缩和翘曲。快速结晶因此为优点。为了增加具有给定总体化学组成的共聚物的结晶速率，嵌段结构将优选超过无规序列分布。然而，已知用两种内酯单体己内酯和对二氧杂环己酮实现这点是非常困难的。0050聚对二氧杂环己酮具有低上限温度，因此在升高的温度下，它趋于在平衡时以高单体分数存在。当在升高的温度下以完全聚合的。
27、材料起始时，它“解聚”，从而得到聚合物和再生单体的组合。聚对二氧杂环己酮的再生平衡单体水平可为相当高的，在110至160的反应温度下接近30至50。0051另一方面，在低于约160的温度下，聚合己内酯是非常困难的。然后存在关于如何实现这两种共聚单体的聚合，以生产具有足够高分子量的嵌段结构的问题，以便得到具有良好机械性能的产物。0052本发明的新型共聚物通过首先在介于约170与约240之间的温度下使己内酯单体聚合来制备。介于约185与约195之间的温度是尤其有利的。尽管单官能醇例如十二烷醇可周于引发，但已发现二醇例如二甘醇运行良好。还可使用单官能和二官能或多官能常规引发剂的组合。反应时间可随催化。
28、剂水平而变化。合适的催化剂包括常规催化剂例如辛酸亚锡。催化剂可以范围为约10,000/1至约300,000/1的单体/催化剂水平使用，其中优选的水平为约25,000/1至约100,000/1。在该聚合的第一阶段完成后，温度显著降低，但仍超过60的温度。一旦温度降低例如至150，就可将对二氧杂环己酮单体加入反应器；这可方便地通过预熔融该第二单体并将其以熔融形式加入而完成。一旦加入对二氧杂环己酮单体，则温度达到约110，以完成共聚合。0053作为另外一种选择，一旦加入对二氧杂环己酮单体，则可使温度达到约110，在该温度下维持一段时间例如3至4小时，随后将聚合物排放到合适的容器中，用于后续低温聚合例。
29、如80延长的时间段，以完成共聚合。更高的单体至聚合物转换利用该替代低温精修途径可为可能的。0054对于本领域中技术人员明确的是多种替代聚合途径是可能的，并且仍产生主题发说明书CN104066459A6/27页9明的共聚物。然后可考虑一种方法，其中在添加对二氧杂环己酮单体之前，在使己内酯聚合的引发阶段后的反应温度立即下降至110。再次，本领域中技术人员可提供多种替代聚合方案。0055由于结晶困难，具有大于约40摩尔的掺入对二氧杂环己酮水平、富含聚合的己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物不适于本发明的共聚物。包含具有介于60至95之间的摩尔水平的聚合己内酯和介于5至40之间的聚合对二氧杂环己酮摩。
30、尔水平的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物可用于本发明的实践中。该类共聚物，富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮家族应理想地含有约10至约30摩尔的聚合对二氧杂环己酮。0056主题发明的共聚物性质是半结晶的，具有范围为约10至约50的结晶度水平。它们将具有足够高的分子量，以允许由此形成的医疗装置有效地具有执行其预期功能所需的机械性能。对于熔喷非织造结构，分子量可低一点，并且对于挤出的纤维，分子量可高一点。通常，例如，主题发明的共聚物的分子量将是这样的，以便表现出如在六氟异丙醇HFIP或六氟2丙醇中在25下和在01G/DL的浓度下测量的介于约05至约25DL/G之间的特性粘度。由本发明的新型共聚物制。
31、成的外科缝合线优选为具有小于约150,000PSI的杨氏模量的单丝。在一个实施例中，该共聚物具有低于约25的玻璃化转变温度。本发明的新型共聚物将优选具有介于约6与约24个月之间的吸收时间。0057在一个实施例中，由本发明的共聚物制成的医疗装置可含有常规活性成分，例如抗微生物剂、抗生素、治疗剂、止血剂、不透射线的材料、组织生长因子、以及它们的组合。在一个实施例中，抗微生物剂为三氯生、PHMB、银和银衍生物或任何其它生物活性剂。0058主题发明的共聚物可通过多种常规手段熔融挤出。单丝纤维形成可通过熔融挤出随后为连同或不连同退火的挤出物拉丝而完成。复丝纤维形成通过常规手段是可能的。制造单丝和复丝编织。
32、缝合线的方法公开于名称为“SEGMENTEDCOPOLYMERSOFEPSILONCAPROLACTONEANDGLYCOLIDE己内酯和乙交酯的链段式共聚物”的美国专利号5133739，和名称为“BRAIDEDSUTUREWITHIMPROVEDKNOTSTRENGTHANDPROCESSTOPRODUCESAME具有改善的打结强度的编织缝合线及其生产方法”的美国专利号6712838中，所述专利以引用方式全文并入本文。0059本发明的共聚物可用于使用常规方法制造常规医疗装置加上缝合线。例如，注塑可在允许共聚物在模具中结晶后完成；作为另外一种选择，生物相容性成核剂可加入共聚物中，以减少循环时间。
33、。除网之外，医疗装置可包括以下常规装置网、组织修复织物、缝合锚、支架、整形外科植入物、钉、大头钉、紧固件、缝合夹等。0060由本发明的共聚物制成的缝合线可用于常规外科手术中，以接近组织或使组织附连到医疗装置。通常，在以常规事项准备患者的手术后所述常规事项包括用抗微生物溶液擦拭外部皮肤，并将患者麻醉，外科医生将作出所需切口，并且在执行所需手术后，进行至使用由本发明的新型共聚物制成的本发明的可长期吸收缝合线具体地为单丝缝合线接近组织。除了组织接近外，缝合线可用于将植入的医疗装置以常规方式附连到组织。在接近切口并完成手术后，然后将患者移动到恢复区域。在患者中的本发明的可长期吸收缝合线在体内保持其强度。
34、所需时间，以允许有效愈合和恢复。0061本文还作为发明公开的为组织工程血管TEBV，所述组织工程血管由具有内表面说明书CN104066459A7/27页10和外表面的内部编织网管、设置在内部编织网管的外表面上的熔喷片、和设置在熔喷片上的外部编织网管构成。此外，TEBV可与细胞、细胞片、细胞裂解产物、组织糜中的一种或多种组合，并且使用或不使用生物反应器方法进行培养。此类组织工程血管可用于修复或替换已受损或患病的天然血管。在组织工程中，支架被身体重吸收的速率优选接近支架被组织替换的速率即，支架的重吸收速率相对于支架被组织替换的速率必须使得支架所需的结构完整性例如强度维持所需时间段。如果支架降解并且。
35、吸收无法接受地快于支架被其中生长的组织替换，则支架可表现出强度丧失并且可能发生装置的失效。然后可能需要附加的手术，以取出失效的支架并修复受损的组织。本文描述的TEBV有利地平衡可生物降解性、重吸收、随时间推移的结构完整性和有利于组织内生长的能力的性质，所述性质各自在组织再生或修复中是期望的、可用的或必要的。0062由生物相容性、可生物降解的聚合物制备编织网管和熔喷片。可生物降解的聚合物当暴露于潮湿的身体组织时易于分解成小链段。链段然后被身体吸收或者通过身体。更具体地，因为生物降解的链段被身体吸收或通过身体，使得身体不保持永久痕量或残余的链段，所以它们不会引起永久性的慢性异物反应。为了本发明的目。
36、的，术语“可生物吸收的”和“可生物降解的”可互换使用。0063生物相容性、可生物降解的聚合物可为天然的、经修饰的天然或合成的可生物降解聚合物，包括直链或支化的、链段式或无规的均聚物、共聚物和嵌段聚合物、以及它们的组合。尤其充分适合的合成可生物降解聚合物为脂族聚酯，其包括但不限于丙交酯其包括D乳酸、L乳酸、L丙交酯、D丙交酯和内消旋丙交酯、乙交酯包括乙醇酸、己内酯、对二氧杂环己酮1，4二烷2酮和三亚甲基碳酸酯1，3二烷2酮的均聚物和共聚物。0064管状结构为了满足对于成功TEBV或相似管状装置或片贮存支架阐述的要求，它必须拥有某些关键性能。结构作为整体必须表现出允许以类似于在人动脉中可见的脉动方。
37、式径向伸展的能力。这部分地意味着匹配动脉的弹性模量。1至5MPA的弹性模量将是适当的，并且寻求比由聚对二氧杂环己酮表现出的弹性模量更低的弹性模量。0065此外，在植入后的机械性能的保持时间必须对于预期用途是足够的。如果装置待用细胞预接种，并且在装置植入之前允许细胞繁殖，则预接种的装置必须经受手术植入的严格要求，包括在两个端部处的固定。如果该装置待无需用细胞预接种而植入，则该装置必须拥有足够的机械性能保持，以允许适当的细胞内生长起作用。一般来讲，寻求比由聚对二氧杂环己酮表现出的更大的机械性能保持时间。应当理解，成功的材料必须仍在适当的时帧内吸收，所述时帧即6至18个月，并且通常不超过约24个月。。
38、可由一些研究者加以考虑的一种材料为聚己内酯。该材料尽管具有低弹性模量，但无法足够迅速地吸收以符合要求。0066不像橡胶纤维中一样交联的低模量聚合纤维的尺寸稳定性一般通过诱导一些结晶度测量来实现。应当理解，聚合物在其下结晶的速率在熔喷非织造织物自身的方法期间也是非常重要的。如果它结晶太慢，则材料的低模量性质不能支持结构，并且织物在其自身上塌缩，导致膜样结构。在一个实施例中，聚合物具有低于25的玻璃化转变温度。0067在一些情况下，可能期望具有直径非常小的构成非织造织物的纤维；即，直径2至6微米或更低。为了实现这点，可能有必要限制树脂的分子量。在一个实施例中，聚合物表说明书CN104066459A。
39、108/27页11现出介于05与20DL/G之间的特性粘度。0068现有材料在符合提出的新挑战方面欠缺。已出乎意料地发现符合上文示出的挑战性要求的两种共聚物系统。这些系统基于内酯单体对二氧杂环己酮和己内酯两者。在一种情况下，单体比率利于对二氧杂环己酮；即，富含对二氧杂环己酮的聚己内酯共对二氧杂环己酮。在另一种情况下，单体比率利于己内酯；即，富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮。0069共聚物I链段式、富含对二氧杂环己酮的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物富含PDO的CAP/PDO。0070聚对二氧杂环己酮为低TG11半结晶聚酯，发现作为缝合线材料和作为注塑的植入式医疗装置的广泛实用性。本领域中普通。
40、技术人员应当理解，实现所得织物中的尺寸稳定性所需的结晶度水平将取决于共聚合物的玻璃化转变温度。即，为了避免织物收缩、翘曲、扣紧以及其它尺寸不稳定性结果，重要的是提供一些结晶度水平以抵消该现象。给定玻璃化转变温度与给定分子取向的特定材料所需的结晶度水平可由本领域中普通技术人员以实验方法确定。实现熔喷非织造织物中的尺寸稳定性所需的结晶度水平可为拥有约负20的玻璃化转变温度的聚合材料中约20的最小值。0071除结晶度水平之外，结晶速率在熔喷非织造方法中是非常重要的。如果材料结晶太慢，尤其是如果它拥有低于室温的玻璃化转变温度，则所得的非织造产物可具有更接近于膜而不是织物的塌缩的构造。缓慢结晶的共聚合物。
41、将非常难以加工成所需结构。0072具有表现出比聚对二氧杂环己酮更大的可逆伸展性即弹性和更低的模量的材料将是有利的。某些富含对二氧杂环己酮的共聚物尤其可用于本申请。具体地，在序贯添加型聚合中制备9/91摩尔/摩尔聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物9/91CAP/PDO，从己内酯的第一阶段装料起始，随后为对二氧杂环己酮的后续第二阶段。总初始装料为75/925摩尔/摩尔己内酯/对二氧杂环己酮。该共聚的细节参见实例2。0073具有大于约15摩尔的掺入己内酯水平、富含聚合对二氧杂环己酮的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物不适于本申请，因为难以由此类共聚物制备熔喷非织造织物。据推测这可能是因为具有大于约15摩尔的。
42、掺入己内酯、富含对二氧杂环己酮的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物表现出太高的弹性模量，导致挤出纤维的“快速回缩”，从而导致非常不合适的结块织物。合成和加工细节分别参见实例1和5。0074共聚物II链段式、富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物富含CAP的CAP/PDO。0075聚己内酯也是低TG60半结晶聚酯。如先前讨论的，该材料尽管具有低弹性模量，但无法足够迅速地吸收以符合要求。然而，已发现某些富含己内酯的共聚物尤其可用于本申请。具体地，在序贯添加型聚合中制备91/9摩尔/摩尔聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物91/9CAP/PDO，从己内酯的第一阶段装料起始，随后为对二氧杂环己酮的后续第二阶。
43、段。总初始装料为75/25摩尔/摩尔己内酯/对二氧杂环己酮。由于单体至聚合物的不完全转化和反应性的差异，具有不同于进料组成的最终共聚合物组成并不希奇。发现共聚物的最终组成为91/9摩尔/摩尔己内酯/说明书CN104066459A119/27页12对二氧杂环己酮。该共聚的细节参见实例3。0076具有大于约20摩尔的掺入对二氧杂环己酮水平、富含聚合己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物不适于本申请，因为难以由此类共聚物制备熔喷非织造织物。据推测这可能是因为具有大于约20摩尔的掺入对二氧杂环己酮水平、富含己内酯的聚己内酯共对二氧杂环己酮共聚物无法足够迅速地结晶，从而导致不合适的织物。0077如本文讨。
44、论，用于本发明的合适的合成可生物吸收聚合物包括富含对二氧杂环己酮的聚对二氧杂环己酮均聚物PDO和对二氧杂环己酮/己内酯链段式共聚物。后面一类聚合物，富含对二氧杂环己酮的聚对二氧杂环己酮共己内酯家族应理想地含有至多约15摩尔的聚合己内酯。0078另外，富含己内酯的对二氧杂环己酮/己内酯链段式共聚物可用于本发明的实践中。该类聚合物，富含己内酯的聚对二氧杂环己酮共己内酯家族应理想地含有至多约20摩尔的聚合对二氧杂环己酮。0079可有利地采用的其它聚合物体系包括聚丙交酯共己内酯材料家族。在该类别内，具有约99至约65摩尔的聚合丙交酯的富含聚合丙交酯的共聚物、和具有约99至约85摩尔的聚合己内酯的富含聚。
45、合己内酯的共聚物是可用的。0080可有利地采用的其它聚合物体系包括聚丙交酯共对二氧杂环己酮材料家族。在该类别内，具有约99至约85摩尔的聚合丙交酯的富含聚合丙交酯的共聚物、和具有约99至约80摩尔的聚合对二氧杂环己酮的富含对二氧杂环己酮的共聚物是可用的。应当理解，当需要更硬的材料时，在该富含聚合丙交酯的聚丙交酯共对二氧杂环己酮材料家族中的共聚物可能是更可用的。0081可有利地采用的其它聚合物体系包括聚丙交酯共乙交酯材料家族。在该类别内，具有约99至约85摩尔的聚合丙内酯的富含聚合丙交酯的共聚物、和具有约99至约80摩尔的聚合乙内酯的富含聚合乙交酯的共聚物是可用的。应当理解，当需要更硬的材料时，。
46、在该富含聚合丙交酯的聚丙交酯共乙交酯材料家族中的共聚物可能是更可用的。同样，当需要更快速的吸收时间时，在该富含聚合乙交酯的聚丙交酯共乙交酯材料家族中的共聚物可能是更可用的。0082可采用的另一个聚合物类别包括聚乙交酯共己内酯材料家族。在该类别内，具有约99至约70摩尔的聚合乙交酯的富含聚合乙交酯的共聚物、和具有约99至约85摩尔的聚合己内酯的富含聚合己内酯的共聚物是可用的。应当理解，当需要更快速的吸收时间时，在该富含聚合乙交酯的聚乙交酯共己内酯材料家族中的共聚物可能是更可用的。同样，当需要更柔软的材料时，在该富含聚合己内酯的聚乙交酯共己内酯材料家族中的共聚物可能是更可用的。0083合适的天然聚。
47、合物包括但不限于胶原、去端肽胶原、弹性体和血纤维蛋白、以及它们的组合。在一个实施例中，天然聚合物为胶原。在另一个实施例中，天然聚合物的组合为非细胞网膜基质。0084依照于此，现在将描述具有本文实用性的熔喷非织造方法。用于在熔喷非织造方法中使用的典型系统由以下元件组成挤出机、传输线、模具组件、热空气发生器、纤维网形成系统和卷绕系统。说明书CN104066459A1210/27页130085如本领域中技术人员所熟知，挤出机由加热的圆筒伴随定位在该圆筒内的旋转螺杆组成。挤出机的主要功能为熔融共聚物粒料或颗粒，并将它们进料给下一个元件。粒料在挤出机中的向前移动沿螺杆的螺纹之间的圆筒热壁。粒料在挤出机中。
48、的熔融起因于粘稠流动的热和摩擦以及在螺杆和圆筒壁之间的机械作用。传输线将使熔融的聚合物朝向模具组件移动。传输线可在一些设计中包括计量泵。计量泵可为用于将均匀熔体递送至模具组件的正位移、恒定体积装置。0086模具组件为熔喷方法的关键元件。它具有三个不同的部件共聚物进料分配系统、喷丝头毛细孔和空气分配系统。共聚物进料分配将来自传输线的熔融共聚物引入分配通道/板，以均匀地进料每个个体毛细孔并进行热控制。从进料分配通道，共聚物熔体直接进入模具毛细管。共聚物熔体从这些孔中挤出，以形成细丝股线，所述细丝股线随后通过热空气稀释，以形成细纤维。在加工期间，使用外部加热器将整个模具组件分段加热，以获得所需的加工。
49、温度。在一个实施例中，对于CAP/GLY25/75共聚物约210至280、对于PDO/CAP925/75共聚物约110至210、和对于PDS均聚物120至220的模具温度是可用的。在另一个实施例中，模具温度范围为对于CAP/GLY25/75共聚物约210至约260、对于PDO/CAP925/75共聚物约150至约200、和对于PDS均聚物约160至约210。在另一个实施例中，约100至2,000PSI的模具压力是可用的。在另一个实施例中，模具压力范围为约100至约1200PSI。0087空气分配系统供应高速热空气。高速空气使用空气压缩机生成。使压缩空气通过热交换单元，例如电或气体加热炉，以将空气加热至所需的加工温度。在一个实施例中，对于CAP/GLY25/75共聚物约200至350、对于PDO/CAP925/75共聚物约180至300、和对于PDS均聚物约180至300的空气温度是可用的。在另一个实施例中，空气温度范围为对于CAP/GLY25/75共聚物约220至约300、对于P。