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1、(10)授权公告号 CN 102247299 B (45)授权公告日 2013.05.29 CN 102247299 B *CN102247299B* (21)申请号 201010183236.5 (22)申请日 2010.05.18 A61K 6/033(2006.01) A61K 6/027(2006.01) A61K 6/02(2006.01) (73)专利权人 双美生物科技股份有限公司 地址 中国台湾台南县 (72)发明人 林建兴 林育德 卢香吟 王进富 谢达仁 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 周长兴 TW 420604 ,2001.02.01。
2、, 第 9 页第 1-2 段， 第 5 页末段， 第 10 页末段 . TW 420604 ,2001.02.01, 第 9 页倒数第 1-2 段 , 第 10 页末段 , 第 5 页末段 . CN 1400250 A,2003.03.05, 权利要求 1-24. TW 201000156 ,2010.01.01,摘要， 第7页末 段 . (54) 发明名称 齿槽骨修复用的生物可分解性填补物 (57) 摘要 本发明是有关于一种齿槽骨修复用的生物可 分解性填补物， 包括 ： 第一交联型胶原蛋白纤维， 由一交联剂与未交联的胶原蛋白纤维反应所制 得 ； 以及支持颗粒， 其为生医陶瓷颗粒、 生物活性 。
3、玻璃或其组合， 且其分布于该些第一交联型胶原 蛋白纤维中。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈欢 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书8页 附图7页 (10)授权公告号 CN 102247299 B CN 102247299 B *CN102247299B* 1/1 页 2 1. 一种齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 包括 ： 第一交联型胶原蛋白纤维， 由一交联剂与未交联的胶原蛋白纤维反应所制得 ； 支持颗粒， 其为生医陶瓷颗粒、 生物活性玻璃或其组合， 且其分布于该些第一交联型胶 。
4、原蛋白纤维中， 其中， 该生物活性玻璃的尺寸介于100至700m的范围， 且该生医陶瓷颗粒 的尺寸介于 0.05mm 至 6.0mm 的范围 ； 以及 第二交联型胶原蛋白纤维， 其中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维及该些支持颗粒形成 一第一预定形状， 且该第一预定形状为子弹形圆柱体、 圆顶圆锥柱体或平顶圆锥柱体， 并且 该些第二交联型胶原蛋白纤维完全包覆该第一预定形状， 而形成一第二预定形状， 其中， 该 些第一交联型胶原蛋白纤维与该些支持颗粒均匀分布于该第一预定形状中。 2. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该第二预定形状 为子弹形圆柱体、 圆顶圆锥柱体或平顶。
5、圆锥柱体。 3. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该些第二交联型 胶原蛋白纤维的厚度介于 0.1 至 0.3mm 的范围内。 4. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该生医陶瓷颗粒 选自由 ： 羟基磷灰石、 磷酸三钙、 羟基磷灰石 / 磷酸三钙复合材及其组合所组群组中之一。 5.如权利要求4所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该羟基磷灰石/磷 酸三钙复合材中的羟基磷灰石与磷酸三钙的重量比例介于 1 1 至 3 1 的范围。 6. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该些第一交联型 胶原。
6、蛋白纤维与该支持颗粒的重量比例介于 1 1 至 1 4 的范围内。 7. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该未交联的胶原 蛋白纤维选自由 ： 第一型胶原蛋白、 第二型胶原蛋白、 第三型胶原蛋白及其组合所组群组中 之一。 8. 如权利要求 1 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该交联剂为醛类 交联剂、 碳化二亚胺类交联剂或其组合。 9. 一种齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 包括 ： 第一交联型胶原蛋白纤维， 由一交联剂与未交联的胶原蛋白纤维反应所制得 ； 支持颗粒， 其为生医陶瓷颗粒、 生物活性玻璃或其组合， 且其分布于该些第一交联型胶 原蛋。
7、白纤维中， 其中， 该生物活性玻璃的尺寸介于100至700m的范围， 且该生医陶瓷颗粒 的尺寸介于 0.05mm 至 6.0mm 的范围 ； 以及 第二交联型胶原蛋白纤维， 其中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维及该些支持颗粒形成 一第一预定形状， 且该第一预定形状为子弹形圆柱体、 圆顶圆锥柱体或平顶圆锥柱体， 且该 些第二交联型胶原蛋白纤维位于该第一预定形状的一表面， 而形成一第二预定形状， 其中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维与该些支持颗粒均匀分布于该第一预定形状中。 10. 如权利要求 9 所述的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 其中， 该些第二交联型 胶原蛋白纤维的厚度与该第一预定形状的高。
8、度比例介于 1 5 至 3 2 的范围。 权 利 要 求 书 CN 102247299 B 2 1/8 页 3 齿槽骨修复用的生物可分解性填补物 技术领域 0001 本发明是关于一种齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 尤其指一种延缓降解、 具可塑性的齿槽骨修复用的生物可分解性填补物。 背景技术 0002 以往， 在患者牙齿因外力断裂、 蛀牙、 牙周病或牙根尖周围病变等造成牙齿无法维 持原有功用时， 则拔除该牙齿并针对拔牙后所造成的空洞创伤区域， 以无菌纤维纱布进行 止血与修复伤口。不过， 使用纤维纱布的缺点在于仅能止血、 不被患者所吸收、 容易包埋食 物残渣， 故容易造成伤口感染， 使伤口需更。
9、长的修复时间。 0003 近几年来， 出现胶原蛋白牙填补材产品， 此类胶原蛋白牙填补材仅由胶原蛋白所 组成， 其可被生物体完全吸收而且具有立体多孔结构， 可提供支撑与细胞生长空间与吸收 血液。 虽然此类产品对于齿槽骨再生也有帮助， 但此类产品未经过化学交联处理， 因此植入 齿槽缺损患处后会于两星期甚至更短的时间内完全被患者吸收。 0004 然而， 在如此短暂的时间内， 患者齿槽中的骨细胞无法生长出足够的骨头组织， 致 使新生的齿槽骨无法恢复至原始完整状态， 且因为新生的齿槽骨组织周围已无需支持的牙 齿， 故这些组织会随着时间而被患者体内自行吸收， 即所谓的齿槽骨萎缩， 如此则更加剧齿 槽骨高度。
10、或宽度不足， 可能造成缺损牙齿周围的正常牙齿歪斜。 0005 拔牙后缺损区域的齿槽骨充足与否， 除了影响缺损牙旁的正常牙齿稳定性外， 现 在也成为人工植牙手术成功与否的关键。由于人工植牙驻体需由充足的齿槽骨来固定， 所 以齿槽骨的再生即成为人工植牙手术前必要的措施。 0006 因此， 现在急需一种可供齿槽骨修复用的生物可分解性填补物， 使其在植入患者 缺损牙齿的孔洞时， 可供骨细胞附着生长， 且填补物降解速率接近齿槽中的骨细胞生长的 速率， 因此可让新生的齿槽骨接近原始完整状态， 减少齿槽骨萎缩同时避免周围的正常牙 齿发生歪斜。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种齿槽骨修复用的生物可。
11、分解性填补物， 以克服公知技 术中存在的缺陷。 0008 为实现上述目的， 本发明使用高生物兼容性成分的生医陶磁颗粒或生物性玻璃与 经过化学交联处理的胶原蛋白纤维， 形成供齿槽骨修复用的填补物， 且由经过化学交联处 理的胶原蛋白纤维， 延缓整体支架的降解速度， 让支架降解速度接近附着其表面的齿槽骨 细胞的生长速度， 让齿槽骨细胞具有充足的时间， 让齿槽骨细胞在支架缓慢降解的过程， 随 时依附其表面生长而补足支架降解的体积， 因此有利于齿槽骨恢复至平整而无凹陷或萎缩 的状态。此外， 本发明的填补物本身具有一定可柔软度， 可依据创伤区域塑形成不同形状。 0009 据此， 本发明提供一种齿槽骨修复用。
12、的生物可分解性填补物， 包括 ： 第一交联型胶 原蛋白纤维， 由一交联剂与未交联的胶原蛋白纤维反应所制得 ； 以及支持颗粒， 其为生医陶 说 明 书 CN 102247299 B 3 2/8 页 4 瓷颗粒、 生物活性玻璃或其组合， 且其分布于该些第一交联型胶原蛋白纤维中。 0010 于本发明其中一态样中， 齿槽骨修复用的生物可分解性填补物可还包括 ： 第二交 联型胶原蛋白纤维， 其中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维及该些支持颗粒可形成一第一预 定形状， 且该些第二交联型胶原蛋白纤维可完全包覆该第一预定形状， 而形成一第二预定 形状。 该第二预定形状可为子弹形圆柱体、 圆顶圆锥柱体或平顶圆锥柱体。
13、， 该些第二交联型 胶原蛋白纤维的厚度可介于 0.1 至 0.3mm 的范围内， 且该些第一交联型胶原蛋白纤维与该 些支持颗粒均匀分布于该第一预定形状中。 0011 于本发明另一态样中， 齿槽骨修复用的生物可分解性填补物可还包括 ： 第二交联 型胶原蛋白纤维， 其中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维及该些支持颗粒形成一第一预定形 状， 且该些第二交联型胶原蛋白纤维位于该第一预定形状的一表面。该些第二交联型胶原 蛋白纤维的厚度与该第一预定形状的高度比例介于 1 5 至 3 2 的范围， 且该些第一交 联型胶原蛋白纤维与该些支持颗粒均匀分布于该第一预定形状中。 0012 前述第二交联型胶原蛋白纤维可与。
14、第一交联型胶原蛋白纤维相同或不同。 举例而 言， 于第一交联型胶原蛋白纤维与第二交联型胶原蛋白纤维中， 胶原蛋白纤维的交联度、 浓 度、 类型等皆可以相同或不同， 如此还可以调整本发明填补物的降解时间。 0013 于本发明齿槽骨修复用的生物可分解性填补物中， 该生物活性玻璃的尺寸可介于 100 至 700m 的范围， 较佳介于 150 至 600m 的范围， 举例可为 200、 250、 300、 350、 400、 550m等。 该生医陶瓷颗粒的粒径可介于0.05mm至6.0mm的范围， 较佳介于0.5至1.0mm的 范围， 举例可为 0.7、 0.9mm 等。该生医陶瓷颗粒的孔径可介于 5。
15、0 至 600m 的范围， 较佳介 于 75 至 150m 的范围， 举例可为 100、 125m 等。一般使用羟基磷灰石 (hydroxyapatite， HAP)、 磷酸三钙 (tri-calcium phosphate， -TCP)、 羟基磷灰石 / 磷酸三钙复合材 (HA/ -TCP composite)、 或其组合作为生医陶瓷颗粒。于羟基磷灰石 / 磷酸三钙复合材中， 羟 基磷灰石与磷酸三钙的重量比例可介于 1 1 至 3 1 的范围， 举例可为 3 2、 7 3、 2 1、 7 4 等。 0014 于本发明齿槽骨修复用的生物可分解性填补物中， 该些第一交联型胶原蛋白纤维 与该支持颗。
16、粒的重量比例可介于 1 1 至 1 4 的范围内， 举例可为 5 8、 2 5、 3 7 等。 0015 于本发明齿槽骨修复用的生物可分解性填补物中， 该第一预定形状可为子弹形圆 柱体、 圆顶圆锥柱体或平顶圆锥柱体。该未交联的胶原蛋白纤维可使用第一型胶原蛋白、 第二型胶原蛋白、 第三型胶原蛋白或其组合。该交联剂可为醛类交联剂或碳化二亚胺类交 联剂、 或其组合。举例而言， 可以使用甲醛 (formaldehyde)、 乙醛 (acetaldehyde)、 丙醛 (propionaldehyde)、 戊醛 (valeraldehyde)、 乙二醛 (glyoxal)、 戊二醛 (glutarald。
17、ehyde) 等醛类交联剂， 或者将 1- 乙基 -3-( 二甲基胺丙基 ) 碳化二亚胺 (1-ethy1-3-(3-dime thylaminopropyl)-carbodiimide， EDC) 等碳化二亚胺类交联剂与 N- 羟基琥珀酰亚胺 (N-hydroxysuccinimide， NHS) 结合使用， 皆可以达成使胶原蛋白交联的目的。 0016 本发明所使用的生医陶瓷颗粒中， 磷酸钙盐类 (tri-calcium phosphates， -TCP) 及氢氧基磷灰石 (hydroxyapatite， HA) 具有多孔性支撑结构且不易被人体所吸 收， 因此可以成为骨细胞生长所需的空间支架。
18、。此外， 将此类生医陶瓷颗粒分散于胶原蛋 白中形成较大的支撑结构空间， 同时利用胶原蛋白纤维固定其中的生医陶瓷颗粒， 避免钙 说 明 书 CN 102247299 B 4 3/8 页 5 磷酸盐类漏出， 故当整体结构应用于齿槽缺洞时， 可有利于达到引导齿槽骨再生 (Guided BoneRegeneration， GBR)。 0017 由于不同患者齿槽骨组织缺损状况不同， 而所需修复时间也不同， 不过一般约需 3 至 6 个月才能使齿槽骨完整修复。公知的胶原蛋白填补材， 虽然可以作为止血与齿槽骨填 补用， 但大约于 3 至 4 周内便会被患者完全吸收。然而， 当本发明的填补物植入患者的齿槽 缺。
19、洞时， 可以充当细胞吸附的支撑物， 且因填补物中胶原蛋白纤维经过化学交联处理而延 缓其降解速度， 故在填补物逐渐被分解的同时， 新生组织会随的逐渐生成， 因此可以避免公 知填补材因降解过快致使新生组织无足够的生长时间及依附支架所造成的齿槽骨凹陷及 萎缩。 0018 综上所述， 本发明的填补物具有以下的优点 ： 0019 (1) 具有高度内部连通的多孔性网状结构， 以利细胞生长及营养物质与代谢物质 的传递 ； 0020 (2) 属于生物可兼容、 可吸收的材质， 同时可以配合新生组织的生长速率来控制其 降解及受吸收速率 ； 0021 (3) 具有适当的多孔洞支架 (scaffold) 结构以利细胞。
20、的吸附、 增生及分化 ； 0022 (4) 具有与植入部位组织吻合的物理性质。 附图说明 0023 图1A至1C是本发明实施例一中齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作流程 示意图。 0024 图 2 是本发明实施例一的填补物的扫描式电子显微镜照片。 0025 图3A至3D是本发明实施例二中齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作流程 示意图。 0026 图 4 是本发明实施例二的填补物的扫描式电子显微镜照片。 0027 图 5 是本发明实施例三的填补物的扫描式电子显微镜照片。 0028 图6A至6G是本发明实施例四中齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作流程 示意图。 0029 图 7 是本发。
21、明实施例四的填补物的扫描式电子显微镜照片。 0030 图 8 是本发明实施例五的填补物的示意图。 0031 图 9 是本发明实施例六的填补物的示意图。 0032 图 10 是本发明实施例七的填补物的示意图。 0033 图 11 是本发明实施例八的填补物的示意图。 0034 图 12 是本发明实施例九的填补物的示意图。 0035 图 13 是本发明实施例十的填补物的示意图。 0036 图14是本发明浓度为300.2mg/ml的交联型胶原蛋白纤维冻干后的扫描式电子 显微镜照片。 0037 附图中主要组件符号说明 ： 0038 混合物 21、 22、 23 ； 交联型胶原蛋白纤维浆液 20 ； 成型。
22、模具 10、 11、 12 ； 成型凹槽 101、 111、 112 ； 中孔 201 ； 中空孔成型模具 30。 说 明 书 CN 102247299 B 5 4/8 页 6 具体实施方式 0039 于本发明中， 对于交联型胶原蛋白纤维的制备， 若使用醛类交联剂作为交联剂 如戊二醛 (glutaraldehyde)、 甲醛 (formaldehyde)、 乙二醛 (glyoxal)， 其反应浓度可为 0.001至 0.007， 其中较佳为 0.003 ； 若将 1- 乙基 -3-( 二甲基胺丙基 ) 碳化二亚胺 (EDC) 等碳化二亚胺类交联剂与 N- 羟基琥珀酰亚胺 (NHS) 结合使用时。
23、， EDC 的反应浓度可 为 0.001至 0.010， 其中较佳为 0.004； NHS 的反应浓度可为 0.0010至 0.0025， 其 中较佳为 0.0016。 0040 经制备完成的交联型胶原蛋白纤维， 可以利用磷酸缓冲液稀释至浓度为 10 至 40mg/ml范围的交联型胶原蛋白纤维浆液， 其中300.2mg/ml的浓度较佳。 此外， 用于稀释 的磷酸缓冲溶液， 其浓度不限于 0.2M， 只要胶原蛋白与磷酸缓冲溶液混合后， pH 值可稳定 于 7.00.2 即可。 0041 另一方面， 本发明可以使用生物活性玻璃或生医陶瓷颗粒作为支持颗粒， 可以 使用的生医陶瓷颗粒例如羟基磷灰石 (。
24、hydroxyapatite， HAP)、 磷酸三钙 (tri-calcium phosphate， -TCP)、 羟基磷灰石 / 磷酸三钙复合材 (HAP/-TCP composite) 或其组合。 0042 于三钙磷酸盐 (-TCP) 与氢氧基磷灰石 (HAP) 的复合物中， HAP ： -TCP 的重量 百分比可为 60至 70 40至 30。在使用 HAP/-TCP 复合物作为支持颗粒的态样 中， 交联胶原蛋白纤维浆液 ： HAP/-TCP 复合物的重量百分比可为 20至 50 50至 80， 其中较佳为 30 70。在使用生物活性玻璃作为支持颗粒或者单独使用氢氧基 磷灰石作为支持颗粒。
25、的另一态样中， 交联胶原蛋白纤维浆液 ： 生物活性玻璃或氢氧基磷灰 石的重量百分比可为 20至 50 50至 80， 其中较佳为 30 70。在使用生物 活性玻璃及 HAP/-TCP 复合物作为支持颗粒的另一态样中， 交联胶原蛋白纤维浆液 ： HAP/ -TCP 复合物 ： 生物活性玻璃的重量百分比可为 20至 50 25至 40 25至 40， 其中较佳为 30 35 35。 0043 上述支持颗粒中， 三钙磷酸盐的颗粒大小可为 0.5mm 至 2.0mm， 例如粒径为 1.0mm 至 1.5mm 的三钙磷酸盐 ； 氢氧基磷灰石的颗粒大小可为 75m 至 150m， 例如粒径为 100m 至。
26、 125m 的氢氧基磷灰石 ； 生物活性玻璃的颗粒大小可为 100m 至 700m， 例如 粒径为 200m 至 500m、 250m 至 400m 或 450m 至 700m 的生物活性玻璃。 0044 当制作本发明齿槽骨修复用的生物可分解性填补物时， 需要使用成型模具， 对于 成型模具内部中空部份的形状没有特别限制， 端看填补物所需形状来决定， 例如可为子弹 圆柱体、 圆锥柱体、 圆锥底圆凸柱体等。成型模具所使用的材质， 必须在 -60 50温度 范围内仍不发生变形， 举例可使用铁、 不锈钢、 铝材质等。 0045 以下是由特定的具体实施例说明本发明的实施方式， 本领域技术人员可由本说明 。
27、书所揭示的内容轻易地了解本发明的其它优点与功效。 本发明亦可由其它不同的具体实施 例加以施行或应用， 本说明书中的各项细节亦可基于不同观点与应用， 在不悖离本发明的 精神下进行各种修饰与变更。 0046 交联型胶原蛋白纤维的制备 0047 取浓度为 3.00.5mg/mL 去端肽胶原蛋白 (Atelocollagen) 加入 0.2M 磷酸缓冲 溶液， 调整 pH 值至 7.00.2 间， 持续搅拌 4 小时后， 加入最后浓度为 0.003的戊二醛， 或 说 明 书 CN 102247299 B 6 5/8 页 7 者以最后浓度为 0.004的 1- 乙基 -3-( 二甲基胺丙基 ) 碳化二亚。
28、胺 (EDC) 与最后浓度为 0.0016的 N- 羟基琥珀酰亚胺 (NHS) 作为交联剂， 并调整 pH 值至 5.50.2 间， 控制温度 在 355下持续搅拌 16 小时， 进行化学交联反应。 0048 化学交联反应后， 以均质器使交联型胶原蛋白纤维细小化， 其中以 10000200rpm 均质处理 102 分钟后， 再以 14000G 的离心力离心 1 小时， 收集交联型胶原蛋白纤维沉淀 物， 所得的交联型胶原蛋白纤维的浓度一般介于 65.0 至 100.0mg/ml 的范围内。 0049 上述离心后的交联型胶原蛋白纤维， 以 pH 值为 7.00.2 的 0.2M 磷酸缓冲溶液， 将。
29、浓度调整至 300.2mg/ml 而形成交联型胶原蛋白纤维浆液。所得的交联型胶原蛋白纤 维浆液经过冻结干燥后， 以扫描式电子显微镜观察其表面型态与孔径， 结果如图 14 所示， 其中孔径大小范围为 50 至 400m。 0050 冻结干燥条件如下 ： 0051 真空度 ： 0.75torr 0052 冷冻 ： -40， 4 小时 0053 干燥 ： 一级干燥 ： 0， 72 小时 0054 二级干燥 ： 30， 24 小时 0055 实施例一 0056 以双相磷酸盐作为支持颗粒， 其中使用颗粒大小介于 0.5 至 2.0mm 的三钙磷酸盐 (-TCP) 及颗粒大小介于 0.075 至 0.15。
30、0mm 的氢氧基磷灰石 (HAP)， 以 60 40的重量 比例混合。 0057 取前述所制得的 300.2mg/mL 的交联型胶原蛋白纤维浆液， 将上述 HAP/-TCP 复合物混入交联型胶原蛋白纤维浆液中， 其中交联型胶原蛋白纤维浆液 ： HAP/-TCP 复合 物以 30 70的重量比例混合。 0058 本实施例齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的成型方法， 可参考图1A至1C。 首 先， 如图 1A 所示， 准备一成型模具 10， 其中具有一成型凹槽 101， 此成型凹槽 101 其内径由 开口往内部渐减如同喇叭， 且其底部呈圆弧状， 使后续制出的填补物整体形成圆顶圆锥柱 体。成型凹槽开。
31、口 101 的直径可为 6.0 至 10.0mm， 底部凹圆半径可为 3.0 至 5.0mm， 成型凹 槽 101 的深度可为 10 至 25mm。此外， 此成型模具 10 的材质为不锈钢， 其于后续冻结干燥过 程中可不发生变形。 0059 接着， 如同图1B所示， 将交联型胶原蛋白纤维浆液中均匀混有HAP/-TCP复合物 的混合物 21， 缓慢充填于成型模具 10， 如此可避免在充填过程中， 空气被包埋于成型模具 内， 待充填完成后立即进行冻结干燥， 冻结干燥的条件如前述。 0060 待冻结干燥完成后取出， 本实施例的填补物如图 1C 所示。再以扫描式电子显微镜 观察其表面型态与孔径， 结果。
32、如图 2 所示， 其中孔径大小范围为 200 至 500m。 0061 实施例二与三 0062 以氢氧基磷灰石(实施例二)或生物活性玻璃(实施例三)作为支持颗粒， 其中使 用颗粒大小介于 0.075mm 至 0.15mm 的氢氧基磷灰石 (HAP) 或颗粒大小介于 150 至 600m 的生物活性玻璃。 0063 取前述所制得的 300.2mg/mL 的交联型胶原蛋白纤维浆液， 将上述氢氧基磷灰 石或生物活性玻璃混入交联型胶原蛋白纤维浆液中， 其中交联型胶原蛋白纤维浆液 ： 氢氧 说 明 书 CN 102247299 B 7 6/8 页 8 基磷灰石或生物活性玻璃以 40 60的重量比例混合。。
33、 0064 本实施例齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的成型方法， 可参考图3A至3D。 首 先， 如图 3A 所示， 准备一成型模具 11， 其中具有一成型凹槽 111， 此成型凹槽 111 其内径由 开口往内部渐减， 且其底部呈平坦状， 使后续制出的填补物整体形成平顶圆锥柱体。此外， 此成型模具 11 的材质为铁， 其于后续冻结干燥过程中可不发生变形。 0065 接着， 如同图 3B 所示， 将交联型胶原蛋白纤维浆液中均匀混有生物活性玻璃的混 合物22， 缓慢充填于成型模具11， 直至成型模具11已被填充1/2至2/3容量的范围。 接着， 如图 3C 所示， 再将 30mg/ml 的交联型胶。
34、原蛋白纤维浆液 20 充填入成型模具 11 中， 使其覆 盖于混合物 22 上方， 直到填满成型模具 11。 0066 待充填完成后立即进行冻结干燥， 冻结干燥条件如实施例 1 所述。待冻结干燥完 成后取出， 本实施例的填补物如图 3D 所示。再以扫描式电子显微镜观察其表面型态与孔 径， 实施例二及实施例三的结果分别如图 4 及 5 所示， 其中图 4 的孔径大小范围为 200 至 500m， 图 5 的孔径大小范围为 50 至 300m。 0067 实施例四 0068 以 HAP/-TCP 复合物及生物活性玻璃作为支持颗粒， 其中使用颗粒大小介于 0.5 至 1.0mm 的三钙磷酸盐 (-T。
35、CP)/ 氢氧基磷灰石 (HAP) 及颗粒大小介于 150 至 600m 的 生物活性玻璃。 0069 取前述所制得的 300.2mg/mL 的交联型胶原蛋白纤维浆液， 将 HAP/-TCP 复合 物及生物活性玻璃混入交联型胶原蛋白纤维浆液中， 其中交联型胶原蛋白纤维浆液 ： HAP/ -TCP 复合物 ： 生物活性玻璃以 30 35 35的重量比例混合。 0070 本实施例齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的成型方法， 可参考图6A至6G。 首 先， 如图 6A 所示， 准备一成型模具 12， 其中具有一成型凹槽 112， 此成型凹槽 112 其内径由 开口至内部大致相同， 但直至底部则内径渐。
36、减， 使后续制出的填补物整体形成子弹形圆柱 体。此外， 此成型模具 12 的材质为铝， 其于后续冻结干燥过程中可不发生变形。 0071 接着， 如同图6B所示， 将30mg/ml的交联型胶原蛋白纤维浆液20， 缓慢充填于成型 模具 12， 直至成型模具 12 已被填充至 1/3 成型模具 12 的容量。接着， 如图 6C 所示， 接着将 一中空孔成型模具 30 插入填充于成型模具 12 的浆液 20 中间， 而后放入 -10 至 -40温度 下冻结40.5小时， 但此时间不限于此， 即使冻结时间延长至20小时， 仍可达到相同效果。 然后， 如图 6D 所示， 取出中空孔成型模具 30， 以在胶。
37、原蛋白中形成中孔 201。再如图 6E 所 示， 将交联型胶原蛋白纤维浆液中均匀混有 HAP/-TCP 复合物及生物活性玻璃的混合物 23 充填入中孔 201 中， 但未将中孔 201 全部填满。接着， 如图 6F 所示， 将 30mg/ml 的交联型 胶原蛋白纤维浆液 20 充填入中孔 201， 使其覆盖于混合物 23 上方， 直到填满中孔 201。 0072 待充填完成后立即进行冻结干燥， 冻结干燥条件如实施例 1 所述。待冻结干燥完 成后取出， 本实施例的填补物如图 6G 所示。再以扫描式电子显微镜观察其表面型态与孔 径， 其结果如图 7 所示， 其中孔径大小范围为 200 至 500m。
38、。 0073 实施例五及六 0074 实施例五及实施例六对于齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作方法， 除了 分别使用图 3A 的成型模具 11 及图 6A 成型模具 12 的取代图 1A 的成型模具 10， 其余步骤全 部相同于实施例一， 所制得的填补物分别如图 8 及图 9 所示。 说 明 书 CN 102247299 B 8 7/8 页 9 0075 实施例七及八 0076 实施例七及实施例八对于齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作方法， 除了 分别使用图 1A 的成型模具 10 及图 6A 成型模具 12 的取代图 3A 的成型模具 11， 其余步骤全 部相同于实施例二或三， 所制。
39、得的填补物分别如图 10 及图 11 所示。 0077 实施例九及十 0078 实施例九及实施例十对于齿槽骨修复用的生物可分解性填补物的制作方法， 除了 分别使用图 3A 的成型模具 11 及图 1A 成型模具 10 的取代图 3A 的成型模具 12， 其余步骤全 部相同于实施例一， 所制得的填补物分别如图 12 及图 13 所示。 0079 比较例一至四 0080 填补物的制备方法大致与实施例一至四所述相同， 唯一不同点在于使用未交联的 胶原蛋白代替实施例一至四中的交联型胶原蛋白。 0081 实验例一吸水力测试 0082 首先， 实施例一至四所制得的填补物以电子天平精秤干重， 以作为吸水前重。
40、量。 接 着， 实施例一至四的填补物置于 10ml 水盘中， 于 25下， 在 0、 10、 30、 60 秒时间点取出后秤 重。使用以下等式计算吸水力， 其结果如下表一所示。 0083 吸水力 ( ) ( 吸水后重量 - 吸水前重量 )/ 吸水前重量 *100 0084 表一 0085 测试样品 吸水前重量 (gm) 吸水后重量 (gm) 吸水力 实施例一 0.25 2.3 820 实施例二 0.20 1.8 800 实施例三 0.24 2.0 733 实施例四 0.32 2.2 588 0086 由上表一可知， 根据实施例一至四的方法所制得的样品， 其吸水力可达干重的 500 至 800。。
41、 0087 实验例二胶原蛋白水解酵素体外降解测试 0088 首先， 取实施例一至四及比较例一至四所制得的填补物， 其尺寸为直径 0.6cm 高度 1.5cm 柱形体。 0089 每 个 样 品 加 入 10ml 的 0.05Unit/ml 胶 原 蛋 白 水 解 酵 素 溶 液 (Collagenasesolution)， 于 37恒温水浴槽下反应降解达 5 天。于一定时间点取出， 目视 观察样品结构， 其结果如下表二所示。 0090 表二 0091 说 明 书 CN 102247299 B 9 8/8 页 10 0092 因此本发明实施例所制得的填补物， 经过上述测试后其结构明显较比较例的填。
42、补 物完整。 0093 上述实施例仅是为了方便说明而举例而已， 本发明所主张的权利范围自应以申请 的权利要求范围所述为准， 而非仅限于上述实施例。 说 明 书 CN 102247299 B 10 1/7 页 11 图 1A 图 1B 图 1C 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 11 2/7 页 12 图 2 图 3A 图 3B 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 12 3/7 页 13 图 3C 图 3D 图 4 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 13 4/7 页 14 图 5 图 6A 图 6B 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 14 5/7 页 15 图 6C 图 6D 图 6E 图 6F 图 6G 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 15 6/7 页 16 图 7 图 8 图 9 图 10 图 11 图 12图 1 3 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 16 7/7 页 17 图 14 说 明 书 附 图 CN 102247299 B 17 。