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1、10申请公布号CN104072348A43申请公布日20141001CN104072348A21申请号201310105109722申请日20130328C07C45/72200601C07C49/813200601C07D333/1220060171申请人爱康药业有限公司地址美国新泽西州泽西市72发明人张念74专利代理机构上海开祺知识产权代理有限公司31114代理人费开逵54发明名称55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮及其制备方法和应用57摘要本发明公开了式I化合物55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮及其制备方法和应用。以式I化合物为原料，在硫化试剂的存在下反应，即制得抗II型糖尿病。
2、药物CANAGLIFLOZIN的中间体式X化合物。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104072348ACN104072348A1/1页21如下式I所示的化合物55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮2权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以式II化合物和式III化合物为起始原料，在催化剂和碱作用下制得式I化合物，反应式如下3根据权利要求2所述的方法，其特征。
3、在于，所述的催化剂选自52羟乙基4甲基3取代噻唑嗡盐，结构式如下其中R为C1C8的烷烃或苄基，X为卤素；所述催化剂的用量为式III用量的250MOL。4根据权利要求3所述的方法，R优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基或苄基，X优选为氯、溴或碘。5根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8二氮杂二环540十一碳7烯，用量为式III摩尔用量的05EQ15EQ。6根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、苯甲醚、丙酮、丁酮、乙基苯、甲苯、二甲苯、1,4二氧六。
4、环、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。7根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应温度为20150C。8一种式X化合物的制备方法，其特征在于，以式I化合物为原料，在硫化试剂的存在下反应，即得，反应式如下9根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的硫试剂为劳氏试剂，其用量为式I化合物摩尔量的0920倍。10根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为苯或取代苯，反应温度50180C。11根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的取代苯为甲苯、二甲苯、间三甲苯、三氟甲苯、硝基苯，或卤代苯。权利要求书CN104072348A1/5页355溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮及其制备方法。
5、和应用技术领域0001本发明涉及式I化合物55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮及其制备方法和应用，特别是涉及该式I化合物作为中间体用于制备抗II型糖尿病药物CANAGLIFLOZIN的中间体式X化合物。背景技术0002强生研发的CANAGLIFLOZIN属于选择性II型钠葡萄糖转运子（SGLT2）抑制剂，美国食品药品监督管理局（FDA）的一个顾问小组建议FDA批准该糖尿病新药CANAGLIFLOZIN，其有望成为美国批准的第一个SGLT2抑制剂糖尿病药物，结构式如下00030004从上述结构可以看出，CANAGLIFLOZIN主要由芳环侧链X与D葡萄糖偶联而得，其中芳环侧链X的结构如下00。
6、050006目前，关于芳环侧链X的制备方法主要有1日本田边制药株式会社在专利WO2005012326A1（同族专利CN1829729A）中公开了从对氟苯硼酸和2甲基5溴苯甲酸出发，经过偶联、还原等步骤制得式X化合物的合成路线，反应式如下000700082詹森药业有限公司在专利WO2010043682A2（同族专利CN102264714A）中公开了起始原料从对氟溴苯出发，制得的格式试剂与2溴噻吩偶联，随后与上述路线1采用相同方式制得式X化合物的路线，反应式如下0009说明书CN104072348A2/5页400103上海特化医药有限公司在专利CN102115468A中公开了条全新的路线，其以构建。
7、噻吩环为出发点，经过两步即合成式X化合物，反应式如下。但由于该方法原料制备较复杂，步骤繁琐，不适宜工业化。0011发明内容0012本发明所要解决的技术问题在于提供一种式I化合物55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮及其制备方法，和该式I化合物作为中间体用于制备抗II型糖尿病药物CANAGLIFLOZIN的关键中间体式X化合物。本发明方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。0013所述的式I化合物55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮，其结构式如下00140015式I化合物的制备方法，包括以下步骤以14氟苯基2烯1丙酮。
8、（式II）和35溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III）为起始原料，在催化剂和碱作用下即制得式I化合物。反应式如下00160017上述方法中，所述的催化剂选自52羟乙基4甲基3取代噻唑嗡盐，结构式如下0018说明书CN104072348A3/5页50019其中R为C1C8的烷烃如甲基、乙基、正丙基、正丁基，或苄基等，X为卤素，优选为氯、溴或碘。催化剂的用量为式III用量的250MOL，优选为820MOL。0020所述的碱为C1C10的有机碱，如三乙胺、二异丙基乙基胺、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、1,8二氮杂二环540十一碳7烯等。其用量为式III摩尔用量的0515EQ，优选1030EQ。0021所述的。
9、反应溶剂选自C1C4的醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，C1C7的醚类如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2甲基四氢呋喃、苯甲醚等，C3C4的酮类如丙酮、丁酮等，乙基苯、甲苯、二甲苯，1,4二氧六环、乙腈中的一种或多种的混合溶剂。0022所述的反应温度为20150C，优选60120C。0023以上述式I化合物为原料，在硫化试剂的存在下反应，制备CANAGLIFLOZIN中间体X。反应式如下00240025所述的硫试剂为劳氏试剂（LAWESSON试剂），其用量为式I摩尔量的0920倍，优选1013倍。0026反应溶剂为苯或取代苯试剂，所述的取代苯如甲苯、二甲苯、间三甲苯、三氟甲苯、硝基苯、卤代苯等。
10、。0027反应温度为50180C，优选80150C。具体实施方式0028以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。最后应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。0029实例135溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III）的合成003035溴2甲基苯基2羰基丙酸的合成参考RAAP等人的文献（EURJORGCHEM1999,26092621）。0031向250M。
11、L反应瓶中加入2甲基5溴苯甲醛（20G，100MMOL），海因（15G，150MMOL），醋酸钠（20G，244MMOL）和150ML冰醋酸，反应体系加热回流过夜，体系降温至室温，缓慢倒入500ML冰水体系中，降至室温，过滤，滤饼用500ML水洗涤至中性。收集固体，将固体加入250ML反应瓶中，加入20NAOH溶液100ML，体系在氮气保护下回流3H，降温至2030C，体系用6N盐酸水溶液中和至PH78之间，加入10G碳酸氢钠固体，体系用说明书CN104072348A4/5页6乙酸乙酯萃取三次。水相继续用6N盐酸调PH2，用500ML乙酸乙酯萃取水相，浓缩有机相，柱层析（PE/EA/TEA1/。
12、3/001），得产品16G，收率63。0032MS（ESI）2570（MH，100）0033实例255溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮（式I）的合成0034方法1）500ML三口瓶中，加入35溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III，257G，100MMOL），14氟苯基2烯1丙酮（式II，15G，100MMOL），三乙胺（101G，100MMOL），52羟乙基4甲基3苄基噻唑氯嗡盐（27G，10MMOL），乙醇150ML，体系加热至回流，15H后降温，向体系中加入10食盐水100ML，用200ML乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析（PE/EA7/1）得产物式I化合物276G，收率76。0035MS。
13、ESI3630MH，1000036方法2）500ML三口瓶中，加入35溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III，257G，100MMOL），14氟苯基2烯1丙酮（式II，15G，100MMOL），三乙胺（101G，100MMOL），52羟乙基4甲基3苄基噻唑溴嗡盐（63G，20MMOL），1,4二氧六环150ML，体系加热至回流，6H后降温，向体系中加入10食盐水100ML，分液，有机相浓缩，柱层析（PE/EA7/1）得产物式I化合物248G，收率68。0037MSESI3630MH，1000038方法3）500ML三口瓶中，加入35溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III，257G，100MMOL），14氟。
14、苯基2烯1丙酮（式II，15G，100MMOL），二异丙基乙基胺（387G，300MMOL），52羟乙基4甲基3乙基噻唑氯嗡盐（17G，8MMOL），甲苯150ML，体系加热至回流，8H后降温，向体系中加入10食盐水100ML，分液，有机相浓缩，柱层析（PE/EA7/1）得产物式I化合物30G，收率82。0039MSESI3630MH，1000040方法4）500ML三口瓶中，加入35溴2甲基苯基2羰基丙酸（式III，257G，100MMOL），14氟苯基2烯1丙酮（式II，15G，100MMOL），1,8二氮杂二环540十一碳7烯（152G，100MMOL），52羟乙基3,4二甲基噻唑碘嗡盐。
15、（27G，10MMOL），乙腈150ML，体系加热至回流，24H后降温，向体系中加入10食盐水100ML，用200ML乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，柱层析（PE/EA7/1）得产物式I化合物28G，收率77。0041MSESI3630MH，1000042实例325溴2甲基苄基54氟苯基噻吩（式X）的合成0043方法1）250ML三口瓶中加入55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮（式I，18G，50MMOL），甲苯100ML，劳氏试剂（20G，50MMOL），体系回流6H，TLC检测原料I全部消失后，体系降温，浓缩后柱层析（PE/EA3/1），得式X化合物14G，收率78。0044MSESI361。
16、0MH，1000045方法2）250ML三口瓶中加入55溴2甲基苯基14氟苯基戊烷1,4二酮（式I，18G，50MMOL），二甲苯100ML，劳氏试剂（20G，50MMOL），体系回流8H，TLC检测原料I全部消失后，体系降温，浓缩后柱层析（PE/EA3/1），得式X化合物15G，收率83。0046MSESI3610MH，1000047方法3）250ML三口瓶中加入55溴2甲基苯基14氟苯基戊说明书CN104072348A5/5页7烷1,4二酮（式I，18G，50MMOL），甲苯100ML，劳氏试剂（60G，150MMOL），体系回流4H，TLC检测原料I全部消失后，体系降温，浓缩后柱层析（PE/EA3/1），得式X化合物154G，收率86。0048MSESI3610MH，100说明书CN104072348A。