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1、10申请公布号CN104211615A43申请公布日20141217CN104211615A21申请号201410394547422申请日20140812C07C235/06200601C07C231/12200601A61K31/216200601A61P23/00200601A61P25/2020060171申请人武汉珈瑜科技有限公司地址430075湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号光谷生物城九峰创新基地B区4栋研发楼72发明人张桂森张恒刘笔锋54发明名称苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用57摘要本发明涉及一种如通式的苯基氟取代的苯乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在麻醉、镇静、镇。
2、痛中的应用。51INTCL权利要求书3页说明书24页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书24页10申请公布号CN104211615ACN104211615A1/3页21通式的化合物或其药学上可接受的盐其中，R1选自C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃或者是氟取代的C1C6烷基、氟取代的C2C6烯烃、氟取代的C2C6炔烃；R2选自C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃；R3和R4各自独立地选自由C1C6烷基；其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。R5为氟原子。2根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R1、R2、R3、R。
3、4所代表的C1C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的R1、R2所代表的C2C6烯烃为乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的R1、R2所代表的C2C6炔烃为乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基；所述的R1所代表的氟取代的C1C6烷基为氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的R1所代表的氟取代的C2C6烯烃为氟取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的R1所代表的氟取代的C2C6炔烃为氟取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基。3根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其。
4、特征在于所述的R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基。4根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R2为甲基、乙基、丙基、异丙基。5根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。6根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。7根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式所示的化合物或药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物化合物1丙基242二。
5、乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯、化合物2乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯、化合物32,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟权利要求书CN104211615A2/3页3苯基乙酸酯、化合物4丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物5乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物6丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物7乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物8异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物91,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧。
6、基苯基乙酸酯、化合物102氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物112,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物121,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物13异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、化合物141,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯乙酸酯、化合物15乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、化合物16丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、化合物17异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、化合物182,2,2三。
7、氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、化合物191,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、化合物20乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、化合物21丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、化合物22异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、权利要求书CN104211615A3/3页4化合物232,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯。8一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求17中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐及药学上可接受的药用辅料或赋形剂。9权利要求17中任一项所。
8、述的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于麻醉镇静的制剂中的应用。权利要求书CN104211615A1/24页5苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用技术领域0001本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯基氟取代的苯乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在麻醉、镇静和镇痛中的应用。背景技术0002丙泊酚PROPOFOL，即2，6二异丙基苯酚是具有催眠性质的可注射麻醉剂。它能够用于诱导和维持全身麻醉和镇静。丙泊酚输注后作用持续时间又长又不可知，这种不可预知的作用持续时间引起患者恢复时间不可知，多数患者苏醒时间长，可控性差。此外丙泊酚有心血管方面的副作用，注射时产生疼痛反应。0003丙泮尼地PROP。
9、ANIDID、即4N,N乙基氨甲酰基甲氧基3甲氧基苯基乙酸丙酯，是另一种可注射的麻醉剂，它在美国以外的若干国家已被批准使用。尽管丙泮尼地提供比丙泊酚短得多的和可预知的恢复时间，不过它作为麻醉药效较弱，剂量较大。由BAYER提供可注射的丙泮尼地的聚氧乙烯蓖麻油乳剂，由于过敏反应于1983年退出英国的市场。其中过敏反应与聚氧乙烯蓖麻油的使用有很大关系。0004因此，基于上述药物的一些副作用，目前仍然存在对更好的可注射麻醉剂的需求。0005中国专利ZL038036910公开了一类化合物，其化合物通式为00060007其中R1选自由C2C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C6环烷基、C1C6烷基。
10、、苯基和苄基组成的组；R2和R3各自独立地选自由C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基组成的组，或者R2和R3与它们所附着的氮原子一起构成具有5至7个原子的杂环；R4选自由C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基组成的组；其条件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。0008中国专利CN101698649公开了一类化合物，其化合物通式为0009说明书CN104211615A2/24页60010其中A代表CNHMFXCLYBRZ，A中至少有一个卤素原子取代的烷基、环烷基、烯基或炔基；A中N为1到6，M为0至2N，X为0至2N，Y为0至2N，Z为0至2N，且MXYZ2N1、2N1或2N3，X。
11、YZ1；R1、R2、R3代表各自独立的C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基。0011中国专利CN102863353公开了一类化合物，其化合物通式为00120013其中，R1选自单卤素原子或者多卤素原子取代的C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃；R2选自C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃或者是单卤素原子或者多卤素原子取代的C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃、C3C6环烷基、苯基和苄基组成的组；0014R3和R4各自独立地选自由C1C6烷基、卤代的C2C6烯烃、卤代的C2C6炔烃组成的组；0015其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。0016上述现有的化合物具有比。
12、丙泮尼地和丙泊酚更短的麻醉作用时间和更快速的苏醒和恢复时间。但现有化合物麻醉维持剂量较大，同时麻醉的维持时间较短，不易于临床上的麻醉操作，不能满足现行医药需求。我们合成得到了一类新型的苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，降低了麻醉的剂量，同时延长了等效剂量下麻醉的维持时间，并保持了丙泮尼地类化合物的快速苏醒的特性。发明内容0017本发明公开一种苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，包含其的药物组合物以及其在治疗麻醉、镇静、镇痛中的应用。说明书CN104211615A3/24页70018本发明涉及一种通式的化合物或其药学上可接受的盐00190020其中，R1选自C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃或者是氟。
13、取代的C1C6烷基、氟取代的C2C6烯烃、氟取代的C2C6炔烃；0021R2选自C1C6烷基、C2C6烯烃、C2C6炔烃；0022R3和R4各自独立地选自由C1C6烷基；0023其条件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。0024R5为氟原子。0025在通式的化合物中，所述的C1C6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的C2C6烯烃为乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的C2C6炔烃为乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基；所述的氟取代的C1C6烷基为氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基；所述的氟取代的C2C6。
14、烯烃为氟取代的乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基；所述的氟取代的C2C6炔烃为氟取代的乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、己炔基。0026在通式的化合物中，所述的R1进一步为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、氟乙基、三氟乙基、三氟丙基、三氟异丙基。0027在通式的化合物中，所述的R2进一步为甲基、乙基、丙基、异丙基。0028在通式的化合物中，所述的R3进一步甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。0029在通式的化合物中，所述的R4进一步甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基。0030本发明所述的通式的化合物或其药学上可接受的盐最优。
15、选自以下任意一种化合物或药学上可接受的盐0031化合物1丙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯、0032化合物2乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯、0033化合物32,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯、0034化合物4丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、说明书CN104211615A4/24页80035化合物5乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、0036化合物6丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、0037化合物7乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、0038化合物。
16、8异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、0039化合物91,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯、0040化合物102氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、0041化合物112,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、0042化合物121,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、0043化合物13异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯、0044化合物141,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯乙酸酯、0045化合物15乙基242二乙基氨基2氧乙氧。
17、基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、0046化合物16丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、0047化合物17异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、0048化合物182,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯、0049化合物191,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基5氟苯基乙酸酯；0050化合物20乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、0051化合物21丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、0052化合物22异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯、0053化合物232,2,2三氟乙基。
18、242二乙基氨基2氧乙氧基3乙氧基2氟苯基乙酸酯；0054本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、说明书CN104211615A5/24页9硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。0055另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。0056又一方面，本发明涉及本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐或本发明所述的以式I所示化合物和/或其药学上可接受的。
19、盐为主要有效成分的组合物在制备用于镇静、镇痛、麻醉中用于人或动物麻醉维持和诱导及催眠镇静剂中的的应用。0057上文所述的药理学上可接受的载体是指药理学领域常规的药物载体，例如稀释剂、赋形剂如水等；填充剂如淀粉、蔗糖等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；吸收促进剂如季胺化合物；另外还可以在组合物中加入其它辅料如香味剂、甜味剂等。0058本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、肠胃外给药等方式实施。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的液体、水或油性悬浮。
20、液等。优选的形式是注射剂、鼻喷雾剂。0059本发明化合物是非常有效的短效镇静催眠剂，用于诱导和维持麻醉和镇静。因此，本发明还提供诱导和维持哺乳动物麻醉和镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明化合物。本发明还提供诱导或维持哺乳动物麻醉或镇静的方法，包含对该哺乳动物给以有效量的本发明药物的组合物。0060有益效果本发明公开的苯基氟取代的苯基乙酸酯化合物，它们具有比丙泮尼地更强的麻醉活性，在苏醒时间上与丙泮尼地相比更长，与丙泊酚相当，恢复到行走的时间却比丙泊酚要快，从而更有利于临床上的手术麻醉。该类化合物同时还具有较低的毒副作用。其中有化合物具有镇痛效果。0061本发明中间体和化合物可以利用。
21、已知的合成工艺从容易获得的原料加以制备。0062本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下00632溴4氟苯酚购自上海泰坦化学有限公司，5氟2甲氧基苯酚购自赛纳斯特化学，碘乙烷购自阿拉丁试剂有限公司，乙醛酸购自上海金锦乐实业有限公司，二氯亚锡购自上海金锦乐实业有限公司，三氟乙醇购自上海彤源化工有限公司，2氯N,N二乙基乙酰胺购自杭州浙大泛科化工有限公司。具体实施方式0064实施例1、11、2乙氧基4氟苯酚中间体化合物A的合成工艺0065中间体化合物A可通过如下反应流程制得0066说明书CN104211615A6/24页100067111中间体化合物A2的合成工艺00682溴4氟苯酚化。
22、合物A1258G溶于DMF100ML中，再将K2CO3205G和碘乙烷232G加入到上述溶液中。反应液在室温下搅拌24H后，点板确认反应终点。反应停止后，加入400ML蒸馏水后，反应体系用正己烷萃取三次，合并有机相。有机相用饱和氯化钠洗三次，干燥，旋干后，快速硅胶柱分离得到294G2溴4氟苯乙醚，为无色液体，产率为996。1HNMRCDCL3142T,3H,J696HZ,404410M,2H,648676M,3HMSESIM/Z2201MH0069112中间体化合物A的合成工艺0070将2溴4氟苯乙醚化合物A231G溶于THF25ML，将得到的溶液冷却到75后开始缓慢滴加NBULI的正己烷溶液。
23、973ML，16M。滴加完毕后，反应体系在75搅拌30MIN。硼酸三甲酯162G在5MIN内加入到反应体系中，然后醋酸127G和30的H2O2溶液151G依次加入。反应液升温至0，并在0搅拌30MIN，随即升温至室温搅拌3H。点半确认反应终点后，加蒸馏水进行淬灭。淬灭后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用快速硅胶柱分离得到177G2乙氧基5氟苯酚，产品为无色油状液体，产率80。1HNMRCDCL3142T,3H,J696HZ,404410M,2H,580S,1H,648676M,3HMSESIM/Z1571MH007112、丙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯化合物1的合成工艺0。
24、072化合物1可通过如下反应流程制得0073说明书CN104211615A107/24页110074121中间体化合物A3的合成工艺00752乙氧基5氟苯酚化合物A25G和50乙醛酸237G加入到蒸馏水100ML中，冰浴条件下滴加10氢氧化钠128G溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取。水相用浓盐酸调PH到12，乙酸乙酯萃取，第二次的乙酸乙酯萃取相用无水硫酸镁干燥，减压旋干，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体30G，产率810，MP104105。1HNMRCDCL3130T,3H,J697HZ,378S,1H,392397M。
25、,2H,508S,1H,656691M,2H,945S,1H,1255S,1H0076122中间体化合物A4的合成工艺0077先将SNCL22H2O45G溶于浓盐酸20ML中，待溶解完全，将化合物25乙氧基2氟4羟基苯基2羟基乙酸化合物A323G加入到SNCL22H2O的盐酸溶液中，在80下反应4H，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到186G白色固体，产率869，MP161162。1HNMRCDCL3129T,3H,J698HZ,345S,2H,392398M,2H,656684M,2H,926S,1H,1229S,1HMSESIM/Z1571MHMSESIM/Z215。
26、1MH0078123中间体化合物A5的合成工艺0079将化合物25乙氧基2氟4羟基苯基乙酸化合物A420G溶于正丙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到198G淡黄色液体，直接用于下一步，产率83。1HNMRCDCL3143T,3H,J700HZ,367S,2H,404410M,2H,446452M,2H,576S,1H,666670M,2HMSESIM/Z2571MH0080123化合物1的合成工艺0081将25乙氧基2氟。
27、4羟基苯基乙酸丙基酯化合物A524G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3129G，KI025G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺说明书CN104211615A118/24页12139G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱自填的快速硅胶柱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到31克淡黄色油状液体，产率898。1HNMRCDCL3087T,3H,J741HZ,110T,3H,J715HZ,117T,3H,J709HZ,137T,3H,。
28、J696HZ,157163M,2H,333338M,4H,353S,2H,398403M,4H,466S,2H,665675M,2HHRMSESIM/Z3702031MH0082实施例2、21乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯化合物2的合成工艺0083化合物2可通过制备化合物1的方法，通过中间体化合物A4制得00840085211中间体化合物A6的合成工艺0086将25乙氧基2氟4羟基苯基乙酸化合物A421G溶于乙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗。
29、，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚得到最终产物186G，产率782。1HNMRCDCL3125T,3H,J713HZ,142T,3H,J701HZ,355S,2H,405410M,2H,413418M,2H,573S,1H,666672M,2HMSESIM/Z2431MH0087212化合物2的合成工艺0088将25乙氧基2氟4羟基苯基乙酸乙基酯化合物A615G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3090G，KI015G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺092G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却。
30、至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到198G淡黄色油状液体，产率901。1HNMRCDCL3114T,3H,J726HZ,119T,3H,J726HZ,123T,3H,J690HZ,138T,3H,J690HZ,334339M,4H,353S,2H,399405M,2H,410416M,2H,467S,2H,666676M,2HHRMSESIM/Z3561881MH0089实施例3、312,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基5乙氧基2氟苯基乙酸酯化合物。
31、3的合成工艺说明书CN104211615A129/24页130090化合物3可通过中间体化合物A4，使用化合物1的制备方法制得00910092311中间体化合物A7的合成工艺0093将25乙氧基2氟4羟基苯基乙酸化合物A424G溶于三氟乙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，再饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到23G淡黄色液体，产率687。1HNMRCDCL3143T,3H,J700HZ,367S,2H,404410M,2H,446452M,2H,576S,1。
32、H,666670M,2HMSESIM/Z2971MH0094312化合物3的合成工艺0095将25乙氧基2氟4羟基苯基乙酸乙基酯化合物A718G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3084G，KI012G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺091G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂，得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到220淡黄色油状液体，产率888。1HNMRCDCL3115T,3H,J709HZ,123T,3H,J709HZ,142。
33、T,3H,J709HZ,338343M,4H,369S,2H,403408M,2H,447453M,2H,471S,2H,670678M,2HHRMSESIM/Z4101592MH0096实施例4、41丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物4的合成工艺0097说明书CN104211615A1310/24页140098411中间体化合物A9的合成工艺00992甲氧基5氟苯酚142G和50乙醛酸168G加入到蒸馏水100ML中，冰浴条件下滴加10氢氧化钠16G溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取。水相用。
34、浓盐酸调PH到12，乙酸乙酯萃取，第二次的乙酸乙酯萃取相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到188G黄色油状物，直接用于下一步，产率870。1HNMRCDCL3373S,3H,510S,1H,656694M,2H,948S,1H0100412中间体化合物A10的合成工艺0101先将SNCL22H2O45G溶于浓盐酸18ML中，待溶解完全，将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基2羟基乙酸216G加入到SNCL22H2O的盐酸溶液中，在80下反应4H，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到186G白色固体，产率869，MP6970。1HNMRCDCL3347S,2H,373S,3H,656。
35、694M,2H,930S,1H,1227S,1HMSESIM/Z2011MH0102413中间体化合物A11的合成工艺0103将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸2G溶于正丙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到198G淡黄色液体，直接用于下一步，产率818。1HNMRCDCL3094T,3H,J747HZ,162171M,2H,359S,2H,388S,3H,409T,2H,J671HZ,570S,1H,667676M,2。
36、HMSESIM/Z2432MH0104414化合物4的合成工艺0105将25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸丙基酯26G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3148G，KI030G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺160G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到32G淡黄色油状液体，产率说明书CN104211615A1411/24页15839。1HNMRCDCL3093T,3H,J746HZ,115T,3H,J。
37、716HZ,122T,3H,J716HZ,164169M,2H,337344M,4H,360S,2H,386S,3H,408T,2H,J667HZ,472S,2H,671679M,2HHRMSESIM/Z3561876MH0106实施例5、51丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物5的合成工艺0107化合物5可使用中间体A12通过如下反应流程制得01080109511中间体化合物A13的合成工艺0110将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸2G溶于正丙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。点板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱。
38、和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到21G淡黄色液体，直接用于下一步，产率921。1HNMRCDCL3128T,3H,J721HZ,359S,2H,388S,3H,416421M,2H,570S,1H,668676M,2HMSESIM/Z2292MH0111512化合物5的合成工艺0112将25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸丙基酯24G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3129G，KI025G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺139G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液减压旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水。
39、硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到31克淡黄色油状液体，产率886。1HNMRCDCL3115T,3H,J709HZ,122T,3H,J709HZ,127T,3H,J723HZ,339344M,4H,359S,2H,385S,3H,415421M,2H,471S,2H,671680M,2HHRMSESIM/Z3421716MH0113实施例6、61丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物6的合成工艺0114化合物6可通过如下反应流程制得0115说明书CN104211615A1512/24页160116。
40、611中间体化合物A15的合成工艺01172甲氧基5氟苯酚142G和50乙醛酸168G加入到蒸馏水100ML中，冰浴条件下滴加10氢氧化钠16G溶液，缓慢滴加。滴加过程中，反应液的颜色逐渐加深。室温反应过夜，通过薄层色谱板确认反应完全，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相减压旋干，回收原料邻乙氧基苯酚。水相用浓盐酸调PH到12，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋干得到188G黄色油状物，直接用于下一步，产率870。1HNMRCDCL3378S,3H,491S,1H,677684M,2H,917S,1H0118612中间体化合物A16的合成工艺0119先将SNCL22H2O45G溶于浓盐酸18。
41、ML中，待溶解完全，将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基2羟基乙酸216G加入到SNCL22H2O的盐酸溶液中，在80下反应4H，停止反应，冷却至室温，有白色固体析出，用蒸馏水重结晶，得到186G白色固体，产率869，MP6970。1HNMRCDCL3345S,2H,377S,3H,664668M,2H,903S,1H,1227S,1HMSESIM/Z2011MH0120613中间体化合物A17的合成工艺0121将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸2G溶于正丙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。点板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，。
42、再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到198G淡黄色液体，直接用于下一步，产率818。1HNMRCDCL3092T,3H,J737HZ,160169M,2H,351S,2H,390S,3H,405T,2H,J671HZ,534S,1H,661669M,2HMSESIM/Z2432MH0122614化合物6的合成工艺0123将25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸丙基酯26G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3148G，KI030G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺160G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次。
43、，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到32G淡黄色油状液体，产率说明书CN104211615A1613/24页17839。1HNMRCDCL3087T,3H,J721HZ,109T,3H,J721HZ,117T,3H,J721HZ,156165M,2H,333343M,4H,348S,2H,381S,3H,401T,2H,J660HZ,463S,2H,659662M,2HHRMSESIM/Z3561875MH0124实施例7、71乙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物7的合成工艺0125化。
44、合物7可使用中间体A16通过如下反应流程制得01260127711中间体化合物A13的合成工艺0128将化合物25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸2G溶于乙醇50ML，加入浓硫酸1ML，将混合物在回流条件下反应2H。通过薄层色谱板确定反应结束，减压下旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠洗，再饱和食盐水洗，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到21G淡黄色液体，直接用于下一步，产率921。1HNMRCDCL3126T,3H,J712HZ,350S,2H,390S,3H,412418M,2H,537S,1H,661671M,2HMSESIM/Z2292MH0129712化合物7的合成。
45、工艺0130将25甲氧基2氟4羟基苯基乙酸丙基酯24G溶于无水丙酮50ML。向该溶液中加入K2CO3129G，KI025G继之以2氯N,N二乙基乙酰胺139G。在剧烈的搅拌下，将悬液加热至回流，在该条件下保持24H。冷却至室温后，将反应液旋干，乙酸乙酯溶解后水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去剩余的溶剂。得到的黄色油状物经过柱色谱纯化SIO2,14ETOAC/石油醚，得到31克淡黄色油状液体，产率886。1HNMRCDCL3087T,3H,J706HZ,123T,3H,J706HZ,127T,3H,J706HZ,339350M,4H,353S,2H,387S,3H,414420。
46、M,2H,469S,2H,664669M,2HHRMSESIM/Z3421716MH0131实施例8、异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物8可由前面实例中相似的合成工艺得到0132说明书CN104211615A1714/24页1801331HNMRCDCL3113T,3H,J705HZ,120T,3H,J716HZ,123D,J631HZ,336348M,6H,384S,2H,466S,2H,496503M,1H,662665M,2HHRMSESIM/Z3561875MH0134实施例9、1,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基3氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物9可由前。
47、面实例中相似的合成工艺得到013501361HNMRCDCL3115T,3H,J710HZ,123T,3H,J710HZ,143T,3H,J696HZ,339344M,4H,383S,3H,403409M,2H,472S,2H,529536M,1H,670680M,2H0137实施例10、2氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物10可由前面实例中相似的合成工艺得到0138说明书CN104211615A1815/24页1901391HNMRCDCL3115T,3H,J709HZ,122T,3H,J709HZ,339344M,4H,359S,2H,385S,3H,425429。
48、M,2H,435439M,2H,471S,2H,670679M,2HMSESIM/Z3602675MH0140实施例11、2,2,2三氟乙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物11可由前面实例中相似的合成工艺得到014101421HNMRCDCL3114T,3H,J717HZ,123T,3H,J702HZ,336342M,4H,370S,2H,384S,3H,447453M,2H,472S,2H,670676M,2HHRMSESIM/Z3961437MH0143实施例12、1,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物12可由前面实例中相似的合成工。
49、艺得到0144说明书CN104211615A1916/24页2001451HNMRCDCL3115T,3H,J699HZ,122T,3H,J701HZ,207211M,2H,339344M,4H,359S,2H,385S,3H,415419M,2H,471S,2H,672681M,2HMSESIM/Z4101592MH0146实施例13、异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯基乙酸酯化合物13可由前面实例中相似的合成工艺得到014701481HNMRCDCL3113T,3H,J697HZ,129T,3H,J724HZ,123D,J624HZ,335342M,4H,354S,2H,383S,3H,470S,2H,499505M,1H,669677M,2HHRMSESIM/Z3561871MH0149实施例14、1,1,1三氟异丙基242二乙基氨基2氧乙氧基2氟5甲氧基苯乙酸酯化合物14可由前面实例中相似的合成工艺得到0150说明书CN104211615A2017/24页2101511HNMRCDCL311。