羧基或羟基取代的苯并咪唑衍生物.pdf

羧基 - 或羟基 - 取代的苯并咪唑衍生物
    本发明涉及新型的羧基 - 或羟基 - 取代的苯并咪唑衍生物， 用于制备这些化合物 的方法， 含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
     更具体而言， 本发明涉及新型的式 (I) 的苯并咪唑衍生物，
     其中 R1 选自 ：R2 是氢或低级烷基 ；
     R3 是环己基或双环 [2.2.1] 庚基 ；
     R4 是在 4- 位被卤素， 氰基或氟代 - 低级烷基取代的苯基， 或被 1 或 2 个独立地选 自卤素， 氨基， 氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基 ； 5
     R 和 R6 相互独立地是氢或氟 ；
     R7 和 R9 相互独立地选自由氢， 低级烷基， 卤素， 低级烷氧基， 氟代 - 低级烷基， 氟 代 - 低级烷氧基和氰基组成的组 ；
     R8 是 -(CR12R13)n-COOH， 其中 n 是 0， 1 或 2， 并且 R12 和 R13 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R12 和 R13 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
     或 -O-(CR14R15)p-COOH， 其中 p 是 1 或 2， 并且 R14 和 R15 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R14 和 R15 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
     或 R8 是四唑 ；
     R10 是羟基或 -(CH2)p-COOH， 其中 p 是 0， 1或2；
     m是0或1；
     R11 是 -COOH ； 及其药用盐。
     所述化合物是法尼醇 X 受体的选择性调节剂。
     法尼醇 X 受体 (FXR) 是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR 最初被鉴定为 由法尼醇活化的受体， 并且随后的研究显示 FXR 作为胆汁酸受体的主要任务 [Makishima，
     M.， Okamoto， A.Y.， Repa， J.J.， Tu， H.， Learned， R.M.， Luk， A.， Hull， M.V.， Lustig， K.D.， Mangelsdorf， D.J. 和 Shan， B.(1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids.Science284， 1362-5]。在肝、 肠、 肾和肾上腺中表达 FXR。在人类中已经克隆出四种 异型。
     在主要的胆汁酸中， 鹅脱氧胆酸是最有效的 FXR 激动剂。胆汁酸或合成配体结合 到 FXR 导致小杂二聚体配偶体 (SHP) 的转录表达， 所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型 核受体家族成员， 其结合到包括 LRH-1 和 LXRα 在内的一些其它的核激素受体上， 并且阻断 它们的转录功能 [Lu， T.T.， Makishima， M.， Repa， J.J.， Schoonjans， K.， Kerr， T.A.， Auwerx， J. 和 Mangelsdorf， D.J.(2000)Molecular basis for feedback regulation of bileacid synthesis by nuclear receptors.Mol.Cell 6， 507-15]。CYP7A1 和 CYP8B 是参与肝胆汁 酸合成的酶。FXR 抑制它们经由 SHP 途径活化的表达。FXR 直接导致在肝细胞中的 ABC 家 族用胆汁酸 - 输出转运蛋白的表达， 所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵 (ABCB11) 和多药耐 性相关蛋白 2(ABCC2)[Kast， H.R.， Goodwin， B.， Tarr， P.T.， Jones， S.A.， Anisfeld， A.M.， Stoltz， C.M.， Tontonoz， P.， Kliewer， S.， Willson， T.M. 和 Edwards， P.A.(2002)Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)bythe nuclear receptors pregnane X receptor， farnesoid X-activated receptor， andconstitutive androstane receptor.J.Biol.Chem.277， 2908-15 ； Ananthanarayanan， M.， Balasubramanian， N.， Makishima， M.， Mangelsdorf， D.J. 和 Suchy， F.J.(2001)Human bile salt export pump promoter istransactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J.Biol.Chem.276， 28857-65]。FXR 敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损， 并 且已经表明合成 FXR 激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性 [Liu， Y.， Binz， J.， Numerick， M.J.， Dennis， S.， Luo， G.， Desai， B.， MacKenzie， K.I.， Mansfield， T.A.， Kliewer， S.A.， Goodwin， B. 和 Jones， S.A.(2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models ofintra-and extrahepatic cholestasis. J.Clin.Invest.112， 1678-87 ； Sinal， C.J.， Tohkin， M.， Miyata， M.， Ward， J.M.， Lambert， G. 和 Gonzalez， F.J.(2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid andipid homeostasis.Cell 102， 731-44]。这些数据表明 ： FXR 通过 同时抑制细胞合成和胆汁酸的输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒 性的影响。
     胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生 物合成后， 将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中， 以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和 吸收。不同胆汁酸的比率决定该胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR 活 化增大该集合体的亲水性， 从而降低胆固醇的肠内增溶， 有效阻止其吸收。预期降低的吸 收将导致血浆胆固醇水平的降低。事实上， 胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝降低 血浆胆固醇， 从而提供支持此假设的一些证据。但是， 依泽替米贝具有有限的功效， 这似 乎是由于在试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数 据已经表明 ： FXR 通过直接抑制 HMGCoA 还原酶经由包括 SHP 和 LRH1 的途径的表达而部 分地反对此效果 [Datta， S.， Wang， L.， Moore， D.D. 和 Osborne， T.F.(2006)Regulation of3-hydoxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclearreceptorsliver receptor homologue-1 and small heterodimer partner ： amechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake.JBiol Chem 281， 807-12]。FXR 通过由包括 SHP 和 LXRα 的备选途径抑制 SREBP1-c 表达， 也降低甘油三酯的 肝合成。因此， 调节 FXR 活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油 三酯降低的治疗功效。
     患有冠心病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化 LDL。HMGCoA 还原酶抑制 剂 ( 抑制素 ) 在使 LDL-C 水平正常化方面有效， 但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风 险降低仅约 30％。需要另外的治疗靶向， 从而进一步降低致动脉粥样化 LDL 以及其它的脂 质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低 HDL-C 水平。
     在美国高比例的 2 型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。 总胆固醇＞ 240mg/ dl 的发病率对于男性糖尿病患者为 37 ％， 而对于女性糖尿病患者为 44 ％， 并且 LDL-C ＞ 160mg/dl 的发病率在这些人口中分别为 31 ％和 44 ％。糖尿病是由于对胰岛素响应的部 分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家， II 型糖尿病 (T2D)， 也称作非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM) 占所有糖尿病案例的 80-90％。 在 T2D 中， 朗 格汉斯胰岛产生胰岛素， 但是主要靶向组织 ( 肌肉， 肝和脂肪组织 ) 对其作用出现极度的耐 性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿， 最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此， T2D 是与许多共病态相关的心血管 - 代谢综合征， 包括异常脂肪血症和胰岛素耐性， 以及高血 压， 内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。 对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、 锻炼和重量 减轻。顺应性可以是温和的， 并且用例如脂质调节剂如抑制素和 fibrates、 降糖药如磺酰 脲类和二甲双胍或噻唑烷二酮 (TZD) 类 PPARγ 激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代 谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据 ： FXR 调节剂通过提供目前仅用现有药物的 组合而实现的 LDL-C 和甘油三酯水平这两者的优良正常化而可以具有增强的治疗潜力， 此 外， 可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。
     本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物， 因为它们结合到 FXR 上， 并且 非常有效地选择性调节 FXR。 因而， 减少了胆固醇吸收、 降低了 LDL 胆固醇和甘油三酯， 并且 减少了炎性动脉粥样硬化症。由于 FXR 调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的 多个方面， 因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。
     除非另外指出， 阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的 含义和范围。
     在本说明书中， 术语 “低级” 用来指由 1 至 7 个、 优选 1 至 4 个碳原子组成的基团。
     术语 “卤素” 指氟， 氯， 溴和碘， 优选氟， 氯和溴。
     术语 “烷基” ， 单独或与其它基团组合地， 是指 1 至 20 个碳原子、 优选 1 至 16 个碳 原子、 更优选 1 至 10 个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语″ C1-10- 烷基″是指 1 至 10 个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基， 如例如甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁 基， 仲丁基， 叔丁基， 戊基， 1， 1， 3， 3- 四甲基 - 丁基等。 如下所述的低级 - 烷基也是优选的烷 基。
     术语 “低级烷基” 或 “C1-C7- 烷基” ， 单独或与其它基团组合， 是指 1 至 7 个碳原子， 优选 1 至 4 个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步由诸如甲基， 乙基， 正丙基， 异
     丙基， 正丁基， 仲丁基， 叔丁基等的基团示例。低级 - 烷基可以任选例如被羟基取代。这样 取代的低级 - 烷基称作″羟基 - 低级 - 烷基″。
     术语 “氟代 - 低级烷基” 是指被氟单或多取代的低级烷基。氟代 - 低级烷基的实 例是例如 -CFH2， -CF2H， -CF3， -CH2CF3， -(CH2)2CF3， -CH(CF3)2 和 -CF2-CF2H。
     术语 “氨基” ， 单独或组合， 表示通过氮原子连接的伯、 仲或叔氨基， 其中仲氨基带 有一个烷基或环烷基取代基， 而叔氨基带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基， 或者 两个氮取代基一起形成环， 如 -NH2， 甲基氨基， 乙基氨基， 二甲基氨基， 二乙基氨基， 甲基 - 乙 基氨基， 吡咯烷 -1- 基或哌啶子基等， 优选伯氨基， 二甲基氨基和二乙基氨基， 特别是二甲 基氨基。
     术语 “环烷基” 是指 3 至 10 个碳原子， 优选 3 至 7 个碳原子的一价碳环基团， 如环 丙基， 环丁基， 环戊基， 或环己基。环烷基可以如说明书和权利要求中所述任选被取代。
     术语 “烷氧基”是指基团 -O-R’ ， 其中 R’是烷基。术语 “低级烷氧基”是指基 团 -O-R’ ， 其中 R’ 是低级烷基。优选的实例是甲氧基。
     术语 “氟代 - 低级烷氧基” 是指基团 R” -O-， 其中 R” 是氟代 - 低级烷基。氟代 - 低 级烷氧基的实例是例如 -O-CFH2， -O-CF2H， -O-CF3， -O-CH2CF3， -O-(CH2)2CF3， -O-CH(CF3)2 和 -O-CF2-CF2H.
     术语″保护基团″是指用来临时保护官能团， 特别是保护羟基的基团。保护基团 的实例是苄基， 对 - 甲氧基苄基， 叔丁基 - 二甲基甲硅烷基， 叔丁基 - 二苯基甲硅烷基和 ( 用 于保护氨基 )Boc 和苄氧羰基。
     式 (I) 化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式 (I) 化合物与生理 上相容的无机酸或与有机酸的盐， 所述的无机酸如盐酸， 硫酸， 亚硫酸或磷酸 ； 所述的有机 酸如甲磺酸， 对 - 甲苯磺酸， 乙酸， 乳酸， 三氟乙酸， 柠檬酸， 富马酸， 马来酸， 酒石酸， 琥珀酸 或水杨酸。术语″药用盐″是指这些盐。其中存在 COOH 基团的式 (I) 化合物还可以与碱 形成盐。这些盐的实例是碱金属、 碱土金属和铵盐如 Na-， K-， Ca- 和三甲基铵盐。术语″药 用盐″也指这些盐。
     详细地， 本发明涉及式 (I) 化合物，
     其中 R1 选自 ：R2 是氢或低级烷基 ；
     R3 是环己基或双环 [2.2.1] 庚基 ；
     R4 是在 4- 位被卤素， 氰基或氟代 - 低级烷基取代的苯基， 或被 1 或 2 个独立地选 自卤素， 氨基， 氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基 ； 5
     R 和 R6 相互独立地是氢或氟 ；
     R7 和 R9 相互独立地选自由氢， 低级烷基， 卤素， 低级烷氧基， 氟代 - 低级烷基， 氟 代 - 低级烷氧基和氰基组成的组 ；
     R8 是 -(CR12R13)n-COOH， 其中 n 是 0， 1 或 2， 并且 R12 和 R13 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R12 和 R13 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，
     或 -O-(CR14R15)p-COOH， 其中 p 是 1 或 2， 并且 R14 和 R15 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R14 和 R15 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环 ；
     R10 是羟基或 -(CH2)p-COOH， 其中 p 是 0， 1或2；
     m是0或1；
     R11 是 -COOH ； 及其药用盐。
     式 (I) 化合物是单独优选的， 并且其生理上可接受的盐是单独优选的， 其中特别 优选式 (I) 化合物。
     式 (I) 化合物可以具有一个或多个不对称 C 原子， 并且因而可以以对映异构体混 合物， 非对映异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
     特别地， 优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式 (I) 化合物以及 它们的药用盐和旋光纯化合物。
     优选的是式 (I) 化合物， 其中 8 12 13
     R 是 -(CR R )n-COOH， 其中 n 是 0， 1 或 2， 并且 R12 和 R13 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R12 和 R13 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环， 或 -O-(CR14R15)p-COOH， 其中 p 是 1 14 15 14 15 或 2， 并且 R 和 R 相互独立地是氢或低级烷基， 或 R 和 R 与它们连接的碳原子一起形成 环烷基环。
     优选的还是根据本发明的式 (I) 化合物， 其中 R2 是氢。
     特别优选的也是根据本发明的式 (I) 化合物， 其中 R3 是环己基。
     一组优选的式 (I) 化合物还是那些化合物， 其中 R4 是在 4- 位被卤素， 氰基或氟 4 代 - 低级烷基取代的苯基， 其中更优选那些式 (I) 化合物， 其中 R 是 4- 卤代苯基。最优选 4 R 是 4- 氯苯基。
     另一组优选的式 (I) 化合物是那些化合物， 其中 R4 是被 1 或 2 个独立地选自卤素， 氨基， 氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基。更优选 R4 是被 1 或 2 个独立地选自卤 素， 氨基， 氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶 -3- 基。最优选 R4 是 6- 氯吡啶 -3- 基 或 2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基。
     优选的还是根据本发明的式 (I) 化合物， 其中 R5 和 R6 是氟。 根据本发明的一组优选的式 (I) 化合物还是那些化合物， 其中 R1 是并且其中 R7 和 R9 相互独立地选自由氢， 低级烷基， 卤素， 低级烷氧基， 氟代 - 低级 8 12 13 烷基， 氟代 - 低级烷氧基和氰基组成的组 ； 并且 R 是 -(CR R )n-COOH， 其中 n 是 0， 1 或 2， 12 13 12 13 并且 R 和 R 相互独立地是氢或低级烷基， 或 R 和 R 与它们连接的碳原子一起形成环烷 基环，
     或 -O-(CR14R15)p-COOH， 其中 p 是 1 或 2， 并且 R14 和 R15 相互独立地是氢或低级烷 基， 或 R14 和 R15 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
     这表明这些是具有式 (I-i) 的式 (I) 化合物，
     其中 R1 至 R9 如上定义。
     特别优选式 (I-i) 化合物， 其中 R8 是 -(CR12R13)n-COOH， n 是 0， 1 或 2， 并且 R12 和 R13 相互独立地是氢或低级烷基， 或 R12 和 R13 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。更优 选 R8 是 -COOH。
     还优选的是式 (I-i) 化合物， 其中 R8 是 -O-(CR14R15)p-COOH， 其中 p 是 1 或 2， 并且 14 15 14 15 R 和 R 相互独立地是氢或低级烷基， 或 R 和 R 与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。 特别优选的是其中 p 是 1 的那些化合物。特别优选的是其中 R14 和 R15 是甲基或其中 R14 和 R15 与它们连接的碳原子一起形成环丙基环的化合物。
     根据本发明的另一组优选的式 (I) 化合物是那些化合物， 其中 R1 是
     并且其中 R10 是羟基或 -(CH2)p-COOH， 其中 p 是 0， 1 或 2， 并且 m 是 0 或 1。 这表明这些是具有式 (I-ii) 的式 (I) 化合物，其中 R1 至 R6， R10 和 m 如上定义。
     优选的是式 (I-ii) 化合物， 其中 m 是 0。
     根据本发明进一步优选的式 (I-ii) 化合物是其中 R10 是羟基或 -COOH 的那些化合 物。特别优选的是其中 R10 是羟基的那些化合物。
     此外， 优选根据本发明的式 (I) 化合物， 其中 R1 是
     这表明这些是具有式 (I-iii) 的式 (I) 化合物，其中 R1 至 R6 如上定义。
     优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     6-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 烟酸，
     3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰
     氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸，
     (-)-3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     (+)-3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-(4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     (+)-2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-( 反式 -4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     反 式 -4-({ 环 己 基 [2-(2， 6- 二 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 -1H- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ] 乙酰基 } 氨基 ) 环己烷羧酸，
     (+)-4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸，
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     4-{2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 环己烷羧酸，
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 环己基 )- 乙酸，
     (+)-[ 反式 -4-({2-[2-(4- 氯苯基 )-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 乙酰基 } 氨基 ) 环己基 ] 乙酸，
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     (-)- 反式 -4-[({-2-[2-(4- 氯苯基 )-5- 氟 -1H- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基乙 酰基 } 氨基 ) 甲基 ] 环己烷羧酸，
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯 甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸，
     (+)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸，
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 苯甲酸，
     (+)-3- 氯 -4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 苯甲酸，
     (-)-3- 氯 -4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     (+)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸，
     (+)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸，
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲 酸，
     (+)-3- 氯 -4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 苯甲酸，
     (-)-3- 氯 -4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸，
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰 氨基 }- 苯甲酸，
     4-{2- 环己基 -2-[5- 氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲 酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 苯基 )- 乙酸，
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸， 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯基 )- 丙酸，
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸，
     (-)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸，
     (+)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸，
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸，
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 丙酸，
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     (+)-2-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     (-)-2-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     (+)-1-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     (-)-1-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N- 反式 -(4- 羟 基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-(4- 羟 基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-(4- 羟 基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     6-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 烟 酸， 及其药用盐。
     还优选的是式 (I) 化合物， 所述化合物选自 ：
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸，
     (-)4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸，
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯 氧基 )- 环丙烷羧酸，(+)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     (-)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲 基 - 苯甲酸，
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟 甲基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟 甲基 - 苯甲酸，
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸，
     4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     (+)-4-{2- 环 己 基 -2-[5， 6- 二 氟 -2-(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-(4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸，
     (+)-4-{(S)-2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     (4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸，
     4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 苯甲 酸
     4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 环己 烷羧酸，
     (-)-4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 苯 甲酸，
     (+)-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 环己烷羧酸，
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     (-)-4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸，
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 环己烷羧酸，
     (-)-4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 苯甲酸，
     (4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸，
     (-)-4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸，
     (-)-(4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸，
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[2- 氯 -4-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 苯基 ]-2- 环己基 - 乙酰胺，
     2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     (+ 或 -)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     (+ 或 -)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三 氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     及其药用盐。
     特别优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-(4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     (+)-2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-( 反式 -4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-(4- 羟 基 - 环己基 )- 乙酰胺，
     及其药用盐。
     其它特别优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯 甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸，
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     (-)-4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸，
     及其药用盐。
     其它尤其优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     (-)-2-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸，
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     (-)-1-(4-{-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸，
     及其药用盐。
     其它尤其优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     (-)4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸，
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟 甲基 - 苯甲酸，
     及其药用盐。
     其它尤其优选的式 (I) 化合物是选自下列化合物中的那些化合物 ：
     (+ 或 -)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺，
     及其药用盐。
     应当理解， 本发明中通式 (I) 化合物可以在官能团处衍生化， 得到在体内能够转 化回母体化合物的衍生物。
     本发明还涉及用于制备如上定义的式 (I) 化合物的方法， 该方法包括 ： 式 (II) 化 合物的环化，
     其中 R1， R2， R3， R4， R5 和 R6 如上定义。
     可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式 (II) 化合物的环化。这样的环 化可以合宜地例如在适宜的溶剂如二氯甲烷中， 在适宜的温度， 在适宜的试剂如游离 PPh3 或树脂结合的 PPh3 存在下进行。
     本发明还涉及一种用于制备如上定义的式 (I) 化合物的备选方法， 所述方法包 括： 式 (III) 的酸与式 (IV) 的胺的酰胺偶联，
     其中 R3， R4， R5 和 R6 如上定义，R1-NH2 (IV) 1
     其中 R 如上定义。
     可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式 (III) 化合物的酰胺偶联。这样 的偶联可以合宜地例如在适宜的溶剂如 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 或二噁烷中， 在适宜的温 度， 在适宜的偶联剂存在下进行， 所述的偶联剂如 N， N’ - 羰基二咪唑 (CDI)， N， N’ - 二环己 基碳二亚胺 (DCC)， 1-(3- 二甲基氨基丙基 )-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)， 1-[ 双 ( 二甲 基氨基 ) 亚甲基 ]-1H-1， 2， 3- 三唑并 [4， 5-b] 吡啶鎓 -3- 氧化物六氟磷酸盐 (HATU)， 1- 羟 基 -1， 2， 3- 苯并三唑 (HOBT) 或 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)。
     本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所述的式 (I) 化合物。
     可以由本领域中已知的或如下面所述的方法制备式 (I) 化合物。除非另外指明， 1 取代基 R 至 R8 如上所述。
     根据本发明的式 (I) 化合物可以例如由下面给出的方法和程序制备。制备式 (I) 化合物的典型程序示于下面的方案 1 中。
     方案 1
     在适宜的有机溶剂如 MeOH 中， 在所谓的 Ugi- 型反应中， 将 2- 叠氮基芳基胺 1， 羧酸 2， 胩 3 和醛 4 缩合成 5( 步骤 a， 典型程序可以例如发现于 “The Peptides” ， Gross & Meienhofer， 第 2 卷， Academic Press， N.Y.， 1980， 第 365-381 页 )。在随后的使用适宜试 剂如 PPh3 的分子内 Staudinger- 型反应中， 将叠氮基双酰胺 5 转化为苯并咪唑 6。在取代 1 基 R 带有酯官能团的那些情况下， 可以将所述酯官能团在碱性条件 ( 例如， 甲基或乙基酯， 用氢氧化锂， 在极性溶剂如甲醇， 水或 THF 或所述溶剂的混合物中 ) 下或在酸性条件 ( 例
     如， 叔丁酯， 采用在 THF 中的浓盐酸或在甲醇中的甲酸 ) 下断裂， 得到最后的化合物 IA( 步 骤 c)。任选地， 可以将苯并咪唑 6 通过用强碱 ( 如 NaH 或 LiHMDA) 的去质子化， 随后用烷基 2 化试剂 R -X 处理而 N- 烷基化， 其中 X 是典型的离去基团如 Cl， Br， I， SO2 烷基， SO2 氟烷基， SO2 芳基 ( 步骤 d)。在得到的化合物 7 中， 如同对于衍生物 6， 可以如所述在步骤 c 下断裂 酯基。结构单元 2-4 中的多数， 特别是羧酸 2， 是可商购的。如果不能， 它们可以由可商购原 料， 使用文献中描述的并且对于本领域技术人员典型已知的程序制备。例如， 胩 3 可以通过 + 1 用适宜的试剂如光气、 POCl3 或 Me2N ＝ CH Cl Cl 对相应的甲酰胺 R -N-CHO 脱水而得到。醛 4 可以例如由相应的醇， 通过用适宜的氧化剂如过钌酸 (VII) 四丙基铵氧化而制备。2- 叠 氮基芳基胺 1 通常是由相应的 2- 氨基芳基羧酸以三个步骤制备的， 将 2- 氨基芳基羧酸通 过在适宜的溶剂 ( 如甲醇 ) 中用 NaNO2 重氮化， 随后用适宜的叠氮化物盐如 NaN3 处理而转 化成 2- 叠氮基芳基羧酸。然后， 得到的 2- 叠氮基芳基羧酸经由 2- 叠氮基芳基羧酸叠氮化 物的 Curtius 重排而转化成 1， 所述的 2- 叠氮基芳基羧酸叠氮化物是由 2- 叠氮基芳基羧酸 通过以下方法得到的 ： 用适宜的试剂 ( 如甲酸氯乙酯， 在碱如三乙胺存在下 ) 将其活化， 随 后用适宜的叠氮化物阴离子源 ( 如叠氧化钠 ) 处理。备选地， 2- 叠氮基芳基胺 1 可以经由 2- 叠氮基芳基甲酰胺制备， 所述的 2- 叠氮基芳基甲酰胺是通过如下方法得到的 ： 用适宜的 试剂 ( 如甲酸氯乙酯， 在碱如三乙胺存在下 ) 活化 2- 叠氮基芳基羧酸， 随后用氨处理。在 所谓的霍夫曼重排中， 通过用适宜的试剂如 NaOBr 处理， 将此酰胺转化成 1。
     如果原料或式 (I) 化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的 反应条件下是不稳定的或是活性的官能团， 可以采用本领域中周知的方法， 在关键步骤 之 前引 入 适 宜 的 保 护 基 团 ( 例 如， 如在 “ProtectiveGroups in Organic Chemistry” ， T.W.Greene 和 P.G.M.Wutts， 第 2 版， 1991， Wiley N.Y. 中所述 )。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法， 除去这些保护基团。
     如果化合物 (1)， (2)， (3) 或 (4) 含有立构中心， 化合物 (I) 可以作为非对映异 构体或对映异构体的混合物获得， 其可以由本领域中周知的方法如 ( 手性 )HPLC 或结晶分 离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体 ： 通 过用旋光纯酸结晶， 或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对 映体。
     制备式 I 化合物的备选路线示于下面的方案中。
     方案 2
     通式 I 的化合物也可以如方案 2 中所述制备。在此路线中， 同样在 Ugi- 型缩合 中， 在有机溶剂如甲醇中， 在酸 ( 如 HCl) 存在下， 将单 boc- 保护的邻亚芳基二胺 8， 羧酸 2， 胩 3 和醛 4 缩合成双酰胺 9( 步骤 a)。将双酰胺 9 用 TFA 脱保护并且环化成需要的苯并咪 唑 6( 步骤 b)。在中间体 9 带有酯官能团的情况下， 可以将其如在方案 1 中所述断裂， 得到 式 IA 的化合物。任选地， 可以将中间体 9 如上所述 N- 烷基化 ( 步骤 c)， 得到中间体 7， 进 而可以使用在方案 1 下所述的条件将中间体 7 转化成式 IB 的化合物。可以应用于此路线 的典型程序例如由 Tempest 等描述于 Tet.Lett.2001， 42， 4959-4962 和 4963-4968 中， 或由 Zhang 等描述于 Tet.Lett.2004， 45， 6757-6760 中。单 boc- 保护的邻亚芳基二胺 1 是可商 购的， 或者可以由相应的未保护的二胺， 通过在有机溶剂如 THF 中， 在碱如二异丙基乙胺存 在下， 用二碳酸二叔丁酯处理来制备。
     适宜或需要时， 在 I 中存在的官能团 ( 如 -CO2 烷基， 氨基， 氰基等 ) 可以使用本 领域技术人员已知的典型标准程序衍生为其它官能团 ( 例如， -CO2 烷基用 LiAlH4 还原 为 -CH2OH， -CO2 烷基水解为 CO2H 并随后任选转化为酰胺， 氨基的酰化 )。
     如果原料或式 (I) 化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的 反应条件下是不稳定的或是活性的官能团， 可以采用本领域中周知的方法， 在关键步骤 之 前 引 入 适 宜 的 保 护 基 团 ( 例 如， 如在 “ProtectiveGroups in Organic Chemistry” ， T.W.Greene 和 P.G.M.Wutts， 第 2 版， 1991， Wiley N.Y. 中所述 )。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法， 除去这些保护基团。
     如果化合物 (2)， (3)， (4)， (6)， (7) 或 (9) 含有立构中心， 化合物 (I) 可以作为非 对映异构体或对映异构体的混合物获得， 其可以由本领域中周知的方法如 ( 手性 )HPLC 或 结晶分离。 外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映 体： 通过用旋光纯酸结晶， 或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所
     述的对映体。
     在上面所示的方案中的步骤 a 和 b 或步骤 a， b 和 c 之后 (I) 中存在的 R1 可以使 用一个或一系列反应步骤而转变成其它的 R1， 或被其它的 R1 代替。下面给出两种可能的实 例：
     a) 例如使用脱苄基的条件 ( 如在溶剂如甲醇中， 在催化剂如炭粉上的 Pd(0) 存在 1 下， 氢解 )， 可以除去 R ＝ CH2Ph， 并且例如通过用强碱 ( 如 LiHMDA) 对得到的 CONHR2 去质 子化， 并且用烷基化试剂 R1-X(X 是典型的离去基团如 Cl， Br， I， SO2 烷基， SO2 氟烷基， SO2 1 芳基， 并且 R 是 C1-10- 烷基， 低级 - 烷氧基 - 低级 - 烷基， 低级 - 烷氧基 - 羰基 - 低级 - 烷 基， 环烷基， 环烷基 - 低级 - 烷基， 芳基 - 低级 - 烷基， 二 - 芳基 - 低级 - 烷基， 杂芳基 - 低 1 1 级 - 烷基或杂环基 - 低级 - 烷基 ) 处理， 或备选地， 通过与 R -X(R 是芳基或杂芳基， 并且 X 1 是 Cl， Br， I 或 OSO2CF3) 的 Pd(II)- 促进的偶联， 可以引入新的 R 。
     b) 使用适宜的条件如加热， 在异丙醇中， 在 NaOH 或 LiOH 存在下， 可以进行 (I) 3 1 2 3 1 2 的 -CR CONR R - 部分成为 -CR COOH 的酰胺分解。然后， 使用胺 HNR R 和典型的肽偶联剂如 EDCI， DCC 或 TPTU， 可以形成新的酰胺键。
     在 (I) 或任何中间体中存在的在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的 或是活性的官能团， 可以采用本领域中周知的方法， 在关键步骤之前用适宜的保护基团保 护 ( 例如， 如在 “Protective Groups in OrganicChemistry” ， T.W.Greene 和 P.G.M.Wutts， 第 2 版， 1991， Wiley N.Y. 中所述 )。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法， 除去这些保护基团。
     方案 3
     用于 Ugi 反应产物酰胺分解的一种备选方法是 ： 在乙酸和乙酸酐的混合物中， 用 亚硝酸钠处理苯并咪唑类如 10， 得到中间的重氮化反应产物， 其在重排后可以通过与碱金属氢氧化物 ( 例如 LiOH， NaOH， KOH) 和过氧化氢的混合物的反应而断裂为相应的游离羧 酸 11( 方案 3， 步骤 a ； 参见 ： E.H.White J.Am.Chem.Soc.1955， 77， 6011-6014， D.A ： Evans， P.H.Carter， C.J.Dinsmore， J.C.Barrow， J.L.Katz， D.W.Kung Tetrahedron Lett.1997， 38， 4535-4538)。 酰胺断裂反应相对于可以采用的酰胺的性质是广泛的， 并且决不仅限于苄 基酰胺。手性酸在 Ugi 反应步骤中的采用导致非对映异构体的形成， 所述的非对映异构体 可以由在正常二氧化硅上的标准色谱在酰胺 10 或游离酸 11 的步骤分离。备选地， 手性酸 11 可以由本领域技术人员已知的标准方法如采用手性胺的结晶或由手性色谱解析。
     用来制备式 I 化合物的另一路线示于下面的方案 4 中。
     方案 4
     还可以根据方案 4 制备通式 IA 和 IB 的化合物。 通用结构 13 的苯并咪唑 ( 或者是 可商购的， 或者是可以经由例如适宜取代的苯二胺 12 与芳基 - 羧酸 2 的反应得到的， 步骤 a) 可以用例如 2- 溴 ( 或其它离去基团如 OSO2 烷基， OSO2 氟代烷基， OSO2 芳基 )- 烷基乙酸酯 14 在适宜的溶剂如 N， N’ - 二甲基甲酰胺和适宜的碱如碳酸铯中烷基化， 得到中间体 12(R9 表示烷基如甲基， 乙基或叔丁基 )。 采用与在方案 1 下所述相同的条件断裂酯官能团得到酸 中间体 15。中间体 11 与任选取代的环烷基 / 芳基胺 ( 或者是可商购的， 或者是可以由在文 献中所述的方法或由本领域中已知的方法得到的 ) 的酰胺偶联得到化合物 6( 步骤 d)。 此类 型的酰胺偶联广泛描述于文献 ( 例如， Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional GroupPreparations， 第 2 版， Richard C.Larock.John Wiley & Sons， New
     York， NY.1999) 中， 并且可以通过采用偶联剂如 N， N- 羰基二咪唑 (CDI)， 1- 羟基 -1， 2， 3- 苯 并三唑 (HOBT) 或 O- 苯并三唑 -1- 基 -N， N， N， N- 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU) 的使用， 在适宜的溶剂如 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 或二噁烷中， 任选在碱 ( 例如， 三乙胺， 二异丙基 乙胺或 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶 ) 存在下来完成。备选地， 可以通过如下得到中间体 6 ： 通过 用例如亚硫酰二氯任选在溶剂如二氯甲烷中处理将中间体 11 转化成它们的酰氯， 并且酰 氯与任选取代的环烷基 / 芳基胺在适宜的溶剂如二氯甲烷和碱如三乙胺， 吡啶二异丙基乙 胺或 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶中反应。可以如在上面所述的方案中所述完成中间体 6 至通式 IA 和 IB 的化合物的转化。
     本领域中技术人员知道四唑化合物可以由各种标准的程序合成。例如， 可以使有 机腈与叠氮化钠和氯化铵或氯化三烷基 - 或四烷基铵在适宜的溶剂如 DMF， DMSO， N- 甲基吡 咯烷或甲苯中反应， 得到四唑化合物。 备选地， 可以使在适宜的溶剂如甲苯中的有机叠氮化 物如有机 - 锡、 - 硅、 - 硼和 - 铝叠氮化物如三烷基锡 - 或三甲基甲硅烷基叠氮化物与腈反 应， 形成四唑化合物。对于这些反应中的一些， 可能需要高温如溶剂的沸腾温度。用于制备 四唑化合物的另一种方法包括 ： 在路易斯酸如三氟化硼或溴化锌存在下， 在溶剂如二氯甲 烷， N， N- 二甲基甲酰胺或水中， 在 0℃和溶剂的沸点之间的温度， 使烷基 - 或芳基腈与叠氮 化钠反应。 用于制备四唑化合物的一种优选方法包括 ： 在适宜的溶剂如二甲苯中， 在高温， 优 选在溶剂的沸点， 式 6 和 7 的带腈基衍生物 ( 如在方案 1 至 4 中所述制备 ) 与叠氮化钠和 三烷基铵盐如三乙基铵盐酸盐的反应。 (Didier ： 我不知道我们是否需要详细说明一种优选 的方法 ( 这刚好是我们迄今使用的合成 )。如果不需要， 我建议将其省去， 因为另一种方法 可能更好或更适宜， 特别是在技术工艺和制备方面 )。
     如果式 6 或 7 的化合物含有立构中心， 化合物 (I) 可以作为非对映异构体或对映 异构体的混合物获得， 其可以由本领域中周知的方法如 ( 手性 )HPLC 或结晶分离。外消旋 化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体 ： 通过用旋光纯 酸结晶， 或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。四唑 生成步骤可以在类型 6 或 7 的手性或非手性苯并咪唑上进行。
     在 (I) 或任何中间体中存在的在四唑生成反应条件下是不稳定的或是活性的官 能团， 可以采用本领域中周知的方法， 在关键步骤之前用适宜的保护基团保护 ( 例如， 如在 “Protective Groups in Organic Chemistry” ， T.W.Greene 和 P.G.M.Wutts， 第 2 版， 1991， 除去这些保护 Wiley N.Y. 中所述 )。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法， 基团。
     方案 5
     在实施例中没有描述它们的制备的情况下， 式 (I) 化合物及所有的中间产物可以 根据类似方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的， 或本领域中已知的。
     如上所述， 已经发现本发明的新型化合物结合到 FXR 上并且选择性活化 FXR。因 此它们可以用于治疗或预防由 FXR 激动剂调节的疾病和症状。 “由 FXR 激动剂调节的疾病 ( 和症状 )” 包括 ： 升高的脂质和胆固醇水平症， 特别是高 LDL- 胆固醇症， 高甘油三酯症， 低 HDL- 胆固醇症， 异常脂肪血症， 动脉粥样硬化病， 糖尿病， 特别是非胰岛素依赖性糖尿病， 代谢综合征， 胆固醇性胆石病， 胆汁郁积 / 肝的纤维化， 胆固醇吸收疾病， 癌症， 特别是胃肠 癌， 骨质疏松症， 外周阻塞性病， 缺血性卒中， 帕金森病和阿尔茨海默病。优选的由 FXR 激动 剂调节的疾病 ( 和症状 ) 是高 LDL 胆固醇水平症， 高甘油三酯症， 异常脂肪血症， 胆固醇性 胆石病， 癌症， 非胰岛素依赖性糖尿病和代谢综合征的预防或治疗。尤其优选的由 FXR 激动 剂调节的疾病是高 LDL 胆固醇症， 高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。
     本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和 / 或辅剂的药物组合物。
     本发明同样包括如上所述的化合物， 其用作治疗活性物质， 特别是用作治疗或预 防由 FXR 激动剂调节的疾病的治疗活性物质， 具体地， 用作治疗或预防以下疾病的治疗活 性物质 ： 升高的脂质和胆固醇水平症， 高 LDL- 胆固醇症， 高甘油三酯症， 低 HDL- 胆固醇症， 异常脂肪血症， 动脉粥样硬化病， 糖尿病， 非胰岛素依赖性糖尿病， 代谢综合征， 胆固醇性胆 石病， 胆汁郁积 / 肝的纤维化， 胆固醇吸收疾病， 癌症， 胃肠癌， 骨质疏松症， 外周阻塞性病， 缺血性卒中， 帕金森病和 / 或阿尔茨海默病。
     在另一个优选的实施方案中， 本发明涉及用于治疗性或预防性治疗由 FXR 激动 剂调节的疾病的方法， 特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症， 高 LDL- 胆固醇症， 高甘油三酯症， 低 HDL- 胆固醇症， 异常脂肪血症， 动脉粥样硬化病， 糖尿病， 非胰岛素依赖性糖尿病， 代谢综合征， 胆固醇性胆石病， 胆汁郁积 / 肝的纤维化， 胆固醇吸
     收疾病， 癌症， 胃肠癌， 骨质疏松症， 外周阻塞性病， 缺血性卒中， 帕金森病和阿尔茨海默病 的方法， 该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。
     本发明还包括如上定义的化合物的用途， 其用于治疗性或预防性治疗由 FXR 激动 剂调节的疾病， 特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症， 高 LDL- 胆固 醇症， 高甘油三酯症， 低 HDL- 胆固醇症， 异常脂肪血症， 动脉粥样硬化病， 糖尿病， 非胰岛素 依赖性糖尿病， 代谢综合征， 胆固醇性胆石病， 胆汁郁积 / 肝的纤维化， 胆固醇吸收疾病， 癌 症， 胃肠癌， 骨质疏松症， 外周阻塞性病， 缺血性卒中， 帕金森病和阿尔茨海默病。
     本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途， 所述药物用于治疗性或预 防性治疗由 FXR 激动剂调节的疾病， 特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇 水平症， 高 LDL- 胆固醇症， 高甘油三酯症， 低 HDL- 胆固醇症， 异常脂肪血症， 动脉粥样硬化 病， 糖尿病， 非胰岛素依赖性糖尿病， 代谢综合征， 胆固醇性胆石病， 胆汁郁积 / 肝的纤维 化， 胆固醇吸收疾病， 癌症， 胃肠癌， 骨质疏松症， 外周阻塞性病， 缺血性卒中， 帕金森病和阿 尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。
     进行以下的试验的目的是确定式 (I) 化合物的活性。结合分析的背景信息可发现 于： Nichols JS 等， “Development of a scintillation proximity assayfor peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain” ， (1998)Anal. Biochem.257 ： 112-119。
     构建细菌和哺乳动物表达载体， 以制备融合至人 FXR(aa 193-473) 配体结合域 (LBD) 的谷光甘肽 -s- 转移酶 (GST) 和 Gal4 DNA 结合域 (GAL) 蛋白。为了完成此任务， 将 编码 FXR LBD 的序列的部分通过聚合酶链反应 (PCR)， 由 PCR 的全长克隆扩增， 然后亚克隆 成质粒载体。最后的克隆由 DNA 序列分析验证。
     GST-LBD 融合蛋白的诱导、 表达和随后的纯化是在大肠杆菌菌株 BL21(pLysS) 细 胞中由标准方法 (Current Protocols in Molecular Biology， Wiley Press， Ausubel 等编 辑 ) 进行的。
     放射性配体结合分析
     在放射性配体置换分析中评定试验物质到 FXR 配体结合域上的结合。该分析在由 50mM Hepes， pH 7.4， 10mM NaCl， 5mM MgCl2 组成的缓冲液中进行。 对于在 96- 孔板中的每个 反应孔中， 将 40nM 的 GST-FXR LBD 融合蛋白通过摇动而结合到 10μg 谷光甘肽硅酸镱 SPA 珠粒 (PharmaciaAmersham) 上， 最终体积为 50μl。加入放射性配体 ( 如 40nM 的 2， N- 二 环己基 -2-[2-(2， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰胺 )， 并且将反应物在试验 化合物存在下于 RT 温育 30 分钟， 接着闪烁近似计数。在 96- 孔板中进行全部结合分析， 并 -9 且由使用 OptiPlates 的 Packard TopCount(Packard)， 测量结合的配体量。在 6x10 M 至 -5 2.5x10 M 的浓度范围内， 进行剂量响应曲线。
     荧光素酶转录报道基因分析
     在 37℃， 在 95％ O2 ∶ 5％ CO2 气氛中， 在含有 10％ FBS 的 DMEM 培养基中生长幼 仓鼠肾细胞 (BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以 105 个细胞 / 孔的密度接种在 6- 孔板中， 然 后用 pFA-FXR-LBD 或表达质粒加上报道质粒转染。用 Fugene 6 试剂 (Roche Molecular Biochemicals)， 根据建议的规程完成转染。在转染后 6 小时， 将细胞通过胰蛋白酶化收获 4 并且以 10 个细胞 / 孔的密度接种在 96- 孔板中。在使细胞附着 24 小时后， 将培养基除去并且用 100μl 含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换 ( 最终 DMSO 浓度 ： 0.1％ )。 将细胞与物质温育 24 小时后， 弃掉 50μl 的上清液， 然后加 50μl 的荧光素酶恒定的光试 剂 (Luciferase Constant-Light Reagen)(Roche Molecular Biochemicals)， 以使细胞溶 解， 并且引发荧光素酶反应。在 Packard TopCount 中检测作为荧光素酶活性量度的发光。 在试验物质存在下的转录活性被表示为 ： 与在该物质不存在下温育的细胞相比， 发光的倍 数变化。使用 XLfit 程序 (ID Business Solutions Ltd.UK) 计算 EC50 值。
     根据式 (I) 的化合物在上述分析的至少一个中的活性 (EC50 或 IC50) 优选在 0.5nM 至 10μM 的范围内， 更优选在 0.5nM 至 100nM 的范围内。
     例如， 下列化合物在上面所述的结合分析中示出了下列 IC50 值 ：
     实施例 IC50μm
     1 15.99
     2 0.33
     3 1.27
     4 2.72
     5 无
     6 无
     7 无
     8 0.02
     9 0.01
     10 0.31
     11 无
     12 0.28
     13 0.06
     14 0.54
     15 0.05
     16 0.61
     17 0.21
     18 0.09
     19 0.31
     20 4.04
     21 0.01
     22 0.31
     23 1.34
     24 0.05
     25 0.13
     26 1.71
     27 0.02
     28 0.05
     29 0.4936101903375 A CN 101903376
     说0.01 0.04 0.54 0.04 0.003 0.60 0.007 0.05 0.04 无 无 0.59 0.01 0.28 0.21 0.05 0.21 0.04 1.35 0.17 0.80 0.060 0.003 0.01 0.39 0.06 0.01 0.006 0.13 0.002 0.002 2.08 0.001 0.20 17.10 0.04 0.2 0.74 0.12明书25/61 页30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 6837101903375 A CN 101903376
     说1.03 0.74 0.75 0.01 0.25 0.03 0.30 0.04 0.00 1.80 0.01 0.06 8.60 0.43 0.01 2.00 0.01 1.4 1.7 1.6 1.2 0.5 4.2 0.3 0.4 1.3 0.5 3.3 3.6 3.3 0.5 3.2 0.8 2.8 0.2 0.8 0.4 0.3 0.3明书26/61 页69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107108 0.04
     109 0.015
     110 0.006
     111 0.001
     112 0.078
     113 0.008
     114 0.004
     115 0.355
     116 0.022
     117 0.013
     118 0.350
     119 0.001
     120 无
     121 无
     式 (I) 化合物和它们的药用盐可以用作药物， 例如用于肠内、 肠胃外或局部给药 的药物制剂的形式。例如， 它们可以例如以片剂、 包衣片剂、 糖锭剂、 硬和软明胶胶囊、 溶液 剂、 乳剂或混悬剂的形式经口给药， 例如以栓剂形式直肠给药， 例如以注射液或悬浮液或输 注液的形式肠胃外给药， 或例如以软膏剂、 乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
     药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行， 将所述式 (I) 化合 物和它们的药用盐， 任选地组合其它有治疗价值的物质， 与适当的非毒性、 惰性的、 治疗上 相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂 ( 如果需要 ) 一起形成盖仑给药形式。
     适当的载体材料不仅有无机载体材料， 而且有有机载体材料。因此， 例如乳糖， 玉米淀粉或其衍生物， 滑石， 硬脂酸或其盐可以用作片剂、 包衣剂、 糖锭剂和硬明胶胶囊的 载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为， 例如植物油， 蜡， 脂肪和半固体和液体多元醇 ( 然而， 根据活性成分的性质， 在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体 )。用于制备溶液剂 和糖浆的适当的载体材料为， 例如水， 多元醇， 蔗糖， 转化糖等。注射液的适当载体材料为， 例如水， 醇， 多元醇， 甘油和植物油。 栓剂的适当载体材料为， 例如天然或硬化油， 蜡， 脂肪和 半液体或液体多元醇。 局部制剂的适当的载体材料为甘油酯， 半合成的和合成的甘油酯， 氢 化油， 液体蜡， 液体石蜡， 液体脂肪醇， 甾醇类， 聚乙二醇和纤维素衍生物。
     常规的稳定剂， 防腐剂， 润湿剂和乳化剂， 稠度改善剂， 调味剂， 改变渗透压的盐， 缓冲物质， 增溶剂， 着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
     式 (I) 化合物的剂量可以在宽限度内变化， 这取决于要控制的疾病， 患者的年龄 和个体条件， 和给药方式， 当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者， 考虑 约 1 至 1000mg， 特别是约 1 至 300mg 的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学 曲线， 化合物可以以 1 个或几个日剂量单位、 例如 1 至 3 个剂量单位给药。
     药物制剂便利地含有约 1-500mg， 优选 1-100mg 的式 (I) 化合物。
     下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而， 它们不是意欲以任何方式限制本发 明的范围。实施例 缩写 ：
     DCM ＝二氯甲烷， DIPEA ＝ N， N′ - 二异丙基乙胺， DMF ＝二甲基甲酰胺， HATU ＝ 2-(7- 氮杂 -1H- 苯并三唑 -1- 基 )-1， 1， 3， 3- 四甲基脲鎓六氟磷酸盐， HCl ＝氯化氢， HPLC ＝高压液相色谱， LiOH ＝氢氧化锂， MPLC ＝中压液相色谱， NaHCO3 ＝碳酸氢钠， rt ＝室温， SiO2 ＝硅胶。
     一般说明
     适宜时， 反应在氮气或氩气气氛下进行。
     实施例 1
     3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 苯甲酸
     通过将 [2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基乙酸 (200mg， 0.46mmol) 在 5ml 亚硫酰二氯中加热至 80℃， 历时 4h， 制备标题化合物。蒸发溶剂 并且将剩余物放入二氯甲烷中。加入 4- 氨基 -3- 氯 - 苯甲酸甲酯 (85mg， 0.46mmol)， 并且 将反应混合物于 rt 搅拌过夜。 将粗制的产物通过加入 1M NaHCO3 溶液并且将水层用二氯甲 烷萃取而后处理。将有机层合并， 用 MgSO4 干燥并且蒸发至干燥。将剩余物放入甲醇 (3ml) 中， 并且加入 1N NaOH(1ml)。 将混合物于 rt 搅拌过夜， 蒸发溶剂并且经由制备型 HPLC 分离 + 产物。MS(ES ) ： 560(M+H)。
     中间体
     a)[2-(6- 氯 - 吡啶 3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸
     向 (2- 氨 基 -4， 5- 二 氟 - 苯 基 )- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (1.0g， 4.1mmol) 在 甲 醇 (15mL) 中 的 溶 液 中， 加 入 环 己 烷 甲 醛 (cyclohexanecarbaldehyde)(0.82mL， 6.14mmol， 1.5equiv.)， 6- 氯 - 烟 酸 (0.665g， 4.1mmol， 1.0equiv.) 和 异 氰 基 甲 基 - 苯 (0.48mL， 10.24mmol， 1.0equiv.) 并且于 rt 搅拌 16h。加入 4M HCl 在二噁烷中的溶液 (10mL)， 并且 将反应混合物于 rt 搅拌 3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩， 通过加入 1M NaHCO3 溶液将 pH 调节至 9， 并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用 MgSO4 干燥并且通过在减压 下蒸发而浓缩。将粗制的材料溶解于乙酸酐 (40ml) 和乙酸 (20ml) 的混合物中并且冷却 至 0℃。将亚硝酸钠 (7.4g， 107mmol) 分份加入。在加入之后， 将反应物温热至 rt 并且搅 拌 3h。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩， 通过加入 1M NaHCO3 溶液将 pH 调节至 9， 并且将 水层用乙酸乙酯萃取。将得到的褐色油状物放入 THF ∶水 (3 ∶ 1， 20mL) 的混合物中， 并且 滴加 LiOH(2.1g， 48.7mmol) 在过氧化氢 (10mL， 30％的水溶液 ) 中的预制备溶液。 将混合物 于 rt 搅拌 30min。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩， 通过加入乙酸将 pH 调节至 4 并且将水 层用乙酸乙酯萃取。中间体没有被进一步纯化而作为粗制材料用于进一步改性。MS(ES-) ： 404(M-H)。
     b)(2- 氨基 -4， 5- 二氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯
     将 4， 5- 二氟 -2- 硝基 - 苯胺 (6.0g， 34mmol， 1equiv.) 加入到二碳酸二叔丁酯 (14.8g， 68mmol， 2equiv.) 和 DMAP(211mg， 0.2mmol， 0.05 在 THF(100mL) 中的溶液中， 并且将 混合物于室温搅拌 72 小时。蒸发溶剂并且将粗制物由乙酸乙酯和 NaHCO3 水溶液萃取。将 剩余物放入 DCM 中并且冷却至 0℃。慢慢地加入三氟乙酸 (7.75g， 68mmol， 2equiv)， 并且将
     混合物于 0℃搅拌 48h。加入 2N NaOH 以调节 pH 至 7。将有机层分离并且蒸发。将剩余物 放入乙酸乙酯中， 并且将产物由 NaHCO3 水溶液萃取。将中间体经由硅胶 (Kieselgel) 色谱 分离。将 4.28g(16mmol， 1equiv.) 溶解于 DMF(50ml) 中， 并且加入 13ml 的饱和 NH4Cl 溶液。 加入锌 (Zink) 粉 (5.1g， 78mmol， 5equiv.)， 并且将悬浮液于 80℃搅拌 30 分钟， 并且于室温 搅拌另外 2 小时。将余下的固体过滤出， 并且将有机层蒸发。将产物由乙酸乙酯和 NaHCO3 水溶液萃取， 并且进一步经由硅胶 (Kieselgel) 色谱纯化。
     实施例 2
     6-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 烟酸
     类似于实施例 1， 将 4- 氨基 -3- 甲基 - 苯甲酸甲酯用 6- 氨基 - 烟酸甲酯代替， 制 + 备标题化合物。MS(ES ) ： 527(M+H)。
     实施例 3
     4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     类似于实施例 1， 将 4- 氨基 -3- 氯 - 苯甲酸甲酯用 4- 氨基 -3- 氟 - 苯甲酸甲酯代 替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 544(M+H)。
     实施例 4
     4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸
     类似于实施例 1， 将 4- 氨基 -3- 氟 - 苯甲酸甲酯用 4- 氨基 -3- 甲基 - 苯甲酸甲酯 代替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 540(M+H)。
     实施例 5
     (-)-3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 1， 由手性制备型 HPLC 进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。 + MS(ES ) ： 560(M+H)。
     实施例 6
     (+)-3- 氯 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 1， 由手性制备型 HPLC 进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。 + MS(ES ) ： 560(M+H)。
     中间体
     反式 -4- 异氰基 - 环己烷羧酸甲酯
     将反式 -4- 氨基 - 环己烷羧酸甲酯盐酸盐 (2g， 10.3mmol) 溶解于 DMF(10ml) 和 DIPEA(2ml) 的混合物中。加入甲酸乙酯 (5ml， 62mmol) 并且将混合物加热至 75℃过夜。蒸 发溶剂， 并且将粗制的产物由乙酸乙酯萃取。得到褐色油状物。MS(ES+) ： 186(M+H)。将粗 制的材料溶解于二氯甲烷 (15ml) 中。加入三乙胺 (1.5ml)， 并且将反应混合物冷却至 0℃。 将三光气 (470mf， 1.6mmol) 溶解于二氯甲烷 (4ml) 中， 并且滴加到反应混合物中。将此温 热至 rt 并且搅拌 1h。经由使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶 (Kieselgel) 色谱将产物直接分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
     实施例 7
     反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     向 (2- 氨 基 -4， 5- 二 氟 - 苯 基 )- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (0.2g， 0.82mmol) 在 甲 醇 (4mL) 中 的 溶 液 中， 加 入 环 己 烷 甲 醛 (0.16mL， 1.22mmol， 1.5equiv.)， 6- 氯 - 烟 酸 (0.13g， 0.82mmol， 1.0equiv.) 和反式 -4- 异氰基 - 环己烷羧酸甲酯 (0.137mg， 0.82mmol， 1.0equiv.)， 并且于 rt 搅拌 16h。加入 4M HCl 在二噁烷中的溶液 (4mL)， 并且反应混合物 于 rt 搅拌 3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩， 通过加入 1M NaHCO3 溶液将 pH 调节至 9， 并 且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用 MgSO4 干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。 将粗制的材料溶解于甲醇 (15ml) 中， 并且加入 NaOH(5ml) 和 DMF(1ml)， 且将混合物加热 至 50℃过夜。将 pH 调节至 4。出现淡褐色固体， 其进一步由制备型 HPLC 纯化。MS(ES+) ： 532(M+H)。
     实施例 8
     2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-( 反式 -4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺
     向环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酸 (300mg， 0.70mmol， 1.0equiv) 在 DCM(5mL) 中的溶液中， 加入三乙胺 (142.1mg， 194.7μL， 1.39mmol， 2.0equiv) 和 HATU(341.6mg， 0.90mmol， 1.3equiv)， 并且将混合物于 40 ℃搅拌。 15min 后， 加 入 反 式 -4- 氨 基 - 环 己 醇 盐 酸 盐 (137.04mg， 0.90mmol， 1.3equiv ； [CAS RN 50910-54-8])， 并且将搅拌于 50℃继续 2h。在减压下除去溶剂混合物并且由使用 MPLC 系 统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的二氧化硅柱色谱， 使用庚烷 / 乙酸乙酯的梯度洗 + 脱而纯化， 得到 0.33g(90％ ) 的标题化合物。MS(ES ) ： 529(M+H)。
     中间体
     a)N- 苄基 -2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰胺
     向 (2- 氨基 -4， 5- 二氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (2.50g， 10.24mmol， 1.0equiv ； 实 施 例 1， 中 间 体 b) 在 甲 醇 (30mL) 中 的 溶 液 中， 加 入 环 己 烷 甲 醛 (1.15g， 1.23mL， 10.24mmol， 1.0equiv ； [2043-61-0])， 并且混合物于 rt 搅拌。 30min 之后， 加入 2， 6- 二甲氧 基 - 烟酸 (1.88g， 10.24mmol， 1.0equiv ； [CAS RN 16727-43-8]) 和异氰基甲基 - 苯 (1.20g， 1.25mL， 10.24mmol， 1.0equiv ； [931-53-3])， 并且将搅拌于 rt 继续 2h。加入 4M HCl 在二 噁烷中的溶液 (20mL)， 并且将反应混合物于 rt 搅拌过夜。通过在减压下蒸发将溶液浓缩， 通过加入 1M NaHCO3 溶液将 pH 调节至 9， 并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用 MgSO4 干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的二氧化硅柱色谱， 使用庚烷 / 乙酸乙酯的梯度洗脱而纯化， 得到 + 3.57g(60％ ) 的标题化合物。MS(ES ) ： 522(M+H)。
     b) 环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酸
     向 N- 苄基 -2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰胺 (3.50g， 6.72mmol， 1.0equiv) 在乙酸 (25mL) 和乙酸酐 (50mL) 的混合 物中的溶液中， 于 0℃在 1h 内加入分几小份的亚硝酸钠 (10.20g， 147.91mmol， 22.0equiv)。 将反应混合物搅拌过夜， 允许温热至 rt。通过在减压下蒸发将溶液浓缩， 通过加入 1M NaHCO3 溶液将 pH 调节至 9， 并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用 MgSO4 干燥并 且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料放入 THF ∶水的混合物 (3 ∶ 1， 40mL) 中， 并 且 加 入 LiOH(1.61g， 67.23mmol， 10.0equiv) 在 过 氧 化 氢 (15.24g， 13.73mL， 134.46mmol， 20.0equiv ； 30 ％的水溶液 ) 中的预制备溶液， 且于 rt 搅拌 30min。通过在减压下蒸发将 溶液浓缩， 通过加入 1M HCl 将 pH 调节至 4， 并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相 用 MgSO4 干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， IscoInc.) 的二氧化硅柱色谱， 用二氯甲烷 / 甲醇的梯度洗脱而纯化， 得到 1.67g(57％ ) 的 + 标题化合物。MS(ES ) ： 432(M+H)。
     实施例 9
     (+)-2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-( 反式 -4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺
     按照实施例 8， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用乙醇 / 庚烷的梯度洗脱 + 而进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 530(M+H)。 实施例 10
     反式 -4-{2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     向 4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸乙酯 (350mg， 0.60mmol， 1.0equiv) 在乙腈 / 水的混 合物 (2 ∶ 1， 5mL) 中的溶液中， 加入 6M NaOH 水溶液 (0.3mL， 1.80mmol， 3.0equiv)， 并且将 反应混合物通过微波辐照而加热至 100℃， 历时 30min。在减压下除去溶剂， 并且通过加入 1M HCl 溶液将粗制的反应混合物调节至 pH ＝ 3， 且水层用二氯甲烷 / 异丙醇 (4 ∶ 1) 的混 合物萃取。将合并的有机相用 MgSO4 干燥， 通过在减压下蒸发而浓缩， 并且将粗制的材料在 短二氧化硅柱上， 用二氯甲烷 / 甲醇的梯度洗脱而纯化， 得到 0.31g(93％ ) 的标题化合物。 + MS(ES ) ： 558(M+H)。
     中间体
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸乙酯
     类似于实施例 8， 将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用反式 -4- 氨基 - 环己烷羧酸乙 酯 ([CAS RN 1678-68-8]) 代替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 585(M+H)。
     实施例 11
     (+)- 反式 -4-{2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 10， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸 )/ 庚 烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 557(M+H)。
     实施例 12 4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 566(M+H)。
     中间体
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸甲酯
     类似于实施例 8， 将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用 4- 氨基 -3- 甲基 - 苯甲酸甲 酯 ([CAS RN 18595-14-7]) 代替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 579(M+H)。
     实施例 13
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 569(M+H)。
     中间体
     4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸乙酯
     类似于实施例 8， 将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用 4- 氨基 -3- 氟 - 苯甲酸乙酯 ([CAS RN 73792-12-8]) 代替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 597(M+H)。
     实施例 14
     反 式 -4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 540(M+H)。
     中间体
     a)N- 苄 基 -2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰胺
     类似于实施例 8， 中间体 a， 将 (2- 氨基 -4， 5- 二氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ( 实施例 1， 中间体 b) 用 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ( 如在 M.J.Bamford， M.J.Alberti ， N.Bailey ， S.Davies ， D.K.Dean ， A.Gaiba ， S.Garland ， J.D.Harling ， D.K.Jung， T.A.Panchal， C.A.Parr， J.G.Steadman， A.K.Takle， J.T.Townsend， D.M.Wilson， J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005， 15， 3402-3406 中所述制备 ) 代替， 制备标 + 题化合物。MS(ES ) ： 504(M+H)。
     b) 环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酸
     类似于实施例 8， 中间体 b， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 415(M+H)。
     c)4-{2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸乙基酰胺
     类似于实施例 8， 将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用反式 -4- 氨基 - 环己烷羧酸乙 酯 ([CAS RN 1678-68-8]) 代替， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 568(M+H)。
     实施例 15(-)- 反式 -4-{2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5- 氟 - 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 14， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用异丙醇 (+0.5 ％甲 酸 )/ 庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 540(M+H)。
     实施例 16
     (-)- 反式 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 -5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 8， 将环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酸用 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c) 代替并且将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用反式 -4- 氨基 - 环己烷 羧酸乙酯 ([CAS RN 1678-68-8]) 代替， 接着是类似于实施例 10 的随后酯水解， 制备标题化 合物。用手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸 )/ 庚烷的梯度洗脱而 + 进行纯化。MS(ES ) ： 530(M+H)。
     实施例 17
     ( 反式 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 544(M+H)。
     中间体
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 环己基 )- 乙酸乙酯
     类似于实施例 8， 将环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酸用 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c) 代替并且将反式 -4- 氨基 - 环己醇盐酸盐用反式 -(4- 氨基 - 环己 基 )- 乙酸乙酯盐酸盐 ([CAS RN 76308-26-4]) 代替， 制备标题化合物。 MS(ES+) ： 572(M+H)。
     实施例 18
     (+)- 反式 -(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     按照实施例 17， 由手性制备型 HPLC(Chiralcel-ODH 柱 )， 用异丙醇 (+0.5％三氟乙 酸 )/ 庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 544(M+H)。
     实施例 19
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 536(M+H)。
     中间体
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸甲酯
     类似于实施例 8， 中间体 a， 将环己烷甲醛用双环 [2.2.1] 庚烷 -7- 甲醛 ([CAS RN53291-20-6]) 代替， 2， 6- 二甲氧基 - 烟酸用 4- 氯 - 苯甲酸 ([CAS RN74-11-3]) 代替并且 异氰基甲基 - 苯用 4- 异氰基 - 苯甲酸甲酯 ([CAS RN198476-21-0]) 代替， 接着用反相的制 + 备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 550(M+H)。
     实施例 20
     (-)- 反式 -4-({2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 甲基 )- 环己烷羧酸
     类似于实施例 10， 接着用手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用异丙醇 (+0.5％ + 甲酸 )/ 庚烷的梯度洗脱而纯化， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 527(M+H)。
     中间体
     4-({2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 甲 基 )- 环己烷羧酸甲酯
     类似于实施例 8， 中间体 a， 将 (2- 氨基 -4， 5- 二氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯用 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ( 如在 M.J.Bamford， M.J.Alberti， N.Bailey， S.Davies ， D.K.Dean ， A.Gaiba ， S.Garland ， J.D.Harling ， D.K.Jung ， T.A.Panchal ， C.A.Parr ， J.G.Steadman ， A.K.Takle ， J.T.Townsend ， D.M.Wilson ， J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005， 15， 3402-3406 中所述制备 ) 代替， 2， 6- 二甲氧基 - 烟酸用 4- 氯 - 苯甲酸 ([CASRN 74-11-3]) 代替并且异氰基甲基 - 苯用 4- 异氰基甲基 - 环己烷羧 酸甲酯 ([CAS RN 730964-84-8]) 代替， 接着由用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗 + 脱而纯化， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 540(M+H)。
     实施例 21
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 10， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + 标题化合物。MS(ES ) ： 542(M+H)。
     中间体
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸甲酯
     类似于实施例 8， 中间体 a， 将 (2- 氨基 -4， 5- 二氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯用 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯 ( 如在 M.J.Bamford， M.J.Alberti， N.Bailey， S.Davies ， D.K.Dean ， A.Gaiba ， S.Garland ， J.D.Harling ， D.K.Jung ， T.A.Panchal ， C.A.Parr ， J.G.Steadman ， A.K.Takle ， J.T.Townsend ， D.M.Wilson ， J.Witherington Bioorg.Med.Chem.Lett.2005， 15， 3402-3406 中所述制备 ) 代替， 2， 6- 二甲氧基 - 烟酸用 4- 氯 - 苯甲酸 ([CASRN 74-11-3]) 代替并且异氰基甲基 - 苯用 3- 氯 -4- 异氰基 - 苯甲酸 甲酯 ( 类似于 4- 异氰基 - 苯甲酸甲酯 ([CAS RN 198476-21-0])， 由 4- 氨基 -3- 氯 - 苯甲 酸甲酯 ([CAS RN 84228-44-4])， 如在 S.Kamijo， T.Jin， Y.Yamamoto J.Am.Chem.Soc.2001， 123， 9453-9454 中所述制备 ) 代替， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯 + 化， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 554(M+H)。
     实施例 22
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸 向 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸乙酯 ( 中间体 d) 在 25ml 二噁烷的溶液中， 加入 25ml 水和 0.57g(13.6mmol) 一 水合氢氧化锂。将溶液于 100℃搅拌 2h。在冷却至室温后， 在搅拌的情况下， 加入 16ml 1M 盐酸水溶液。 将悬浮液过滤， 将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥， 得到 2.46g(99％ ) 的所 需要的化合物， 为无色固体。
     MS(ES ) ： 524(M-H)
     中间体
     a)2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑
     将 50.7g(0.35mol)1， 2- 二 氨 基 -4， 5- 二 氟 苯， 55.1g(0.35mol)4- 氯 苯 甲 酸 和 507g 多磷酸的混合物加热至 160℃， 并且在此温度搅拌 90min。在冷却至 55℃之后， 加入 1000mL 水和 500mL 乙酸乙酯。在冰冷却下， 加入约 1000mL 32％氢氧化钠水溶液 (pH 约 9)。 将悬浮液用硅藻土填料 (dicalite) 过滤， 并且将滤饼用 1.5L 乙酸乙酯洗涤。进行相分离， 并且将水相用 0.5L 乙酸乙酯洗涤。 将有机相用 1M 氢氧化钠水溶液和盐水洗涤， 用硫酸镁干 燥并且过滤。向溶液中， 加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱， 使 用正庚烷∶乙酸乙酯 (v/v， 4 ∶ 1 至 1 ∶ 1) 的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的产 物的级分汇集 (pooled)， 并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯， 用 1M 氢氧化钠水溶液 和盐水洗涤两次， 将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次， 并且将合并的有机层用硫酸镁干燥 并且过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率 ： 75g(80％ ) 淡黄色固体。MS(ES+) ： 265(M+H)。
     b)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸乙酯
     向 75g(0.28mol)2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑在 750ml N， N- 二甲 基甲酰胺中的溶液中， 加入 116g(0.33mol) 碳酸铯和 88g(0.35mol) 溴 - 环己基 - 乙酸乙酯 ( 可商购 )。将混合物加热至 100℃， 并且在搅拌 90min. 之后， 加入另外的 116g 碳酸铯和 88g 溴 - 环己基 - 乙酸乙酯。在 6h 后， 加入另外的 116g 碳酸铯和 88g 溴 - 环己基 - 乙酸乙 酯。在 22h( 总反应时间 ) 后， 将反应混合物冷却至 30℃并且倾倒在 1L 冰水和 2L 乙酸乙 酯上。进行相分离， 并且将水相用 500mL 乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用 500ml 冰水洗 涤三次， 并且用盐水洗涤一次， 用硫酸镁干燥并且过滤。 向溶液中， 加入硅胶并且蒸发溶剂。 将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱， 使用正庚烷∶乙酸乙酯 (9 ∶ 1 v/v) 作为洗脱剂而 纯化。将含产物的级分汇集并且蒸发溶剂， 直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且 过滤， 得到 92g(75％ ) 的所需要的产物， 为无色固体。MS(ES+) ： 433(M+H)。
     c)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸
     向 24g(0.055mol)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙 酸乙酯在 240ml 二噁烷中的溶液中， 加入 240ml 水和 7.0g(0.166mol) 一水合氢氧化锂。将 溶液于 100℃搅拌 2h。在冷却至室温之后， 蒸发有机溶剂。在搅拌下， 加入 162ml 1M 盐酸。 将得到的悬浮液过滤， 将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥， 得到 21.7g(95％ ) 的所需要 的化合物， 为白色固体。MS(ES ) ： 403(M-H)。
     d)4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸乙酯
     将 3.0g(7.4mmol)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙 酸在 5.4ml 亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。在 1h 后， 在旋转蒸发器上除去挥发性成 分， 将剩余物放入甲苯中， 并且蒸发 ( 三次 )。将余下的油状物溶解于 30ml 二氯甲烷中， 冷 却至 0℃， 并且滴加到溶解于 30ml 二氯甲烷中的 4- 氨基苯甲酸乙酯 (1.35g， 8.1mmol) 和 2.72g(22.2mmol)4- 二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴， 并且将搅拌继续另外 4h。将 反应物倾倒在 25％盐酸水溶液上， 进行相分离， 并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有 机相用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱， 使用庚烷∶ 乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 1 ∶ 1 v/v) 作为洗脱剂而纯化， 提供标题化合物， 为无色固体 (2.6g， + 62％ )。MS(ES ) ： 552(M+H)。
     实施例 23 和 24
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸的立体异构体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 522.2。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 522.2。
     中间体
     a)2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑
     将 50.7g(0.35mol)1， 2- 二 氨 基 -4， 5- 二 氟 苯， 55.1g(0.35mol)4- 氯 苯 甲 酸 和 507g 多磷酸的混合物加热至 160℃， 并且在此温度搅拌 90min。在冷却至 55℃之后， 加入 1000mL 水和 500mL 乙酸乙酯。在冰冷却下， 加入约 1000mL 32％氢氧化钠水溶液 (pH 约 9)。 将悬浮液用硅藻土填料 (dicalite) 过滤， 并且将滤饼用 1.5L 乙酸乙酯洗涤。进行相分离， 并且将水相用 0.5L 乙酸乙酯洗涤。将有机相用 1M 氢氧化钠水溶液和盐水洗涤， 用硫酸镁 干燥并且过滤。向溶液中， 加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱， 使用正庚烷∶乙酸乙酯 (v/v， 4 ∶ 1 至 1 ∶ 1) 的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的 产物的级分汇集， 并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯中， 用 1M 氢氧化钠水溶液和盐 水洗涤两次， 将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次， 并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并且 过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率 ： 75g(80％ ) 淡黄色固体。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 264.9。
     b)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸乙酯
     向 75g(0.28mol)2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 -1H- 苯并咪唑在 750ml N， N- 二甲 基甲酰胺中的溶液中， 加入 116g(0.33mol) 碳酸铯和 88g(0.35mol) 溴 - 环己基 - 乙酸乙酯 ( 可商购 )。 将混合物加热至 100℃并且在搅拌 90min. 之后， 加入另外的 116g 碳酸铯和 88g 溴 - 环己基 - 乙酸乙酯。在 6h 之后， 加入另外的 116g 碳酸铯和 88g 溴 - 环己基 - 乙酸乙 酯。在 22h( 总反应时间 ) 之后， 将反应混合物冷却至 30℃， 并且倾倒在 1L 冰水和 2L 乙酸 乙酯上。进行相分离并且将水相用 500mL 乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用 500ml 冰水洗 涤三次和用盐水洗涤一次， 用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中， 加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱， 使用正庚烷∶乙酸乙酯 (9 ∶ 1 v/v) 作为洗脱剂而纯 化。将含产物的级分汇集， 并且蒸发溶剂， 直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且过 滤， 得到 92g(75％ ) 的所需要的产物， 为无色固体。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 433.1。
     c)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸
     向 24g(0.055mol)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙 酸乙酯在 240ml 二噁烷中的溶液中， 加入 240ml 水和 7.0g(0.166mol) 一水合氢氧化锂。将 溶液于 100℃搅拌 2h。在冷却至室温之后， 蒸发有机溶剂。在搅拌下， 加入 162ml 1M 盐酸。 将得到的悬浮液过滤， 将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥， 得到 21.7g(95％ ) 的所需要 的化合物， 为白色固体。
     MS(TS)m/e(M-H)-403.2。
     d)4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯甲酸乙酯
     将 3.0g(7.4mmol)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙 酸在 5.4ml 亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。1h 后， 在旋转蒸发器上除去挥发性成分， 将剩余物放入甲苯中， 并且蒸发 ( 三次 )。将余下的油状物溶解于 30ml 二氯甲烷中， 冷 却至 0 ℃并且滴加到溶解于 30ml 二氯甲烷中的 4- 氨基苯甲酸乙酯 (1.35g， 8.1mmol) 和 2.72g(22.2mmol)4- 二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴， 并且将搅拌继续另外 4h。将 反应物倾倒在 25％盐酸水溶液上， 进行相分离， 并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有 机相用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱， 使用庚烷∶ 乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 1 ∶ 1 v/v) 作为洗脱剂而纯化， 提供标题化合物， 为无色固体 (2.6g， 62％ )。
     MS(TS)m/e(M+H)+552.1
     实施例 25
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸甲酯制备化合物。
     无色固体 (97％ )， MS(TS)m/e(M-H)- ： 536.3。
     实施例 26 和 27
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 甲基 - 苯甲酸的立体异构体， 得到标题 化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸。
     灰白色固体 (45％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 536.2。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸。
     灰白色固体 (42％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 536.2。中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲基 - 苯甲酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 甲基苯甲酸甲酯， 制备此化合物。 +
     无色固体 (97％ )。MS(TS)m/e(M+H) ： 552.3。
     实施例 28
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 苯甲酸
     类 似 于 实 施 例 22， 由 3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸甲酯， 制备此化合物。
     淡黄色固体 (91％ )。MS(TS)m/e(M-H) ： 556.1。
     实施例 29 和 30
     通 过 由 手 性 制 备 型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分 离 3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸的立体异构体， 得到标 题化合物。
     (+)-3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 苯甲酸。
     无色固体 (24％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 556.0。
     (-)-3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }- 苯甲酸。
     无色固体 (24％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 556.1。
     中间体
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }- 苯甲酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 氯苯甲酸甲酯， 制备此化合物。 +
     无色固体 (62％ )。MS(TS)m/e(M+H) 572.2。
     实施例 31
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸甲酯， 制备此化合物。
     无色固体 (91％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 540.2。
     实施例 32 和 33
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸的立体异构体， 得到标题化 合物。
     (+)-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸。
     无色固体 (41％ )。MS(TS)m/e(M-H)-540.2
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸。
     无色固体 (35％ )。MS(TS)m/e(M-H)-540.2
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 4- 氨基 -3- 氟苯甲酸甲酯并且使用 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶作为 碱， 制备此化合物。
     无色泡沫 (70％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 556.1。
     实施例 34
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸甲酯， 制备此化合物。
     无色固体 (92％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 558.1。
     实施例 35 和 36
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸的立体异构体， 得到标 题化合物。
     (+)-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸。
     无色固体 (10％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 558.1。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸。
     无色固体 (19％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 558.1。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3， 5- 二氟 - 苯甲酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 20，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 4- 氨基 -3， 5- 二氟 - 苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱， 制备此 化合物。
     淡黄色泡沫 (73％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 574.3。
     实施例 37
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸
     如下制备此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氰基 - 苯甲酸甲酯， 得到所需要的化合物， 为无 色固体 (27％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 547.2。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 4- 氨基 -3- 氰基 - 苯甲酸甲酯， 和 N， N- 二异丙基乙胺作为碱， 制备此化合物。
     无色泡沫 (20％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 563.3。
     实施例 38
     3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲 酸甲酯
     如下制备此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸甲酯， 得到标题化合物， 为无色固体 (60％ )。
     MS(TS)m/e(M-H) ： 522.1。
     实施例 39 和 40
     通 过 由 手 性 制 备 型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分 离 3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸甲酯的立体异构体， 得到标题化合 物。
     (+)-3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯 甲酸甲酯。
     无色固体 (21％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 520.2。
     (-)-3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯 甲酸甲酯。
     无色固体 (29％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 520.2。
     中间体
     a)[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸乙酯
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 b， 由 2-(4- 氯 - 苯基 )-1H- 苯并咪 唑 ( 可商购 )， 溴 - 环己基 - 乙酸乙酯 ( 可商购 ) 和碳酸铯， 提供最终的化合物， 为无色固体 (58％ )。
     MS(TS)m/e(M+H)+ ： 397.2。
     b)[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 c， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸乙酯， 得到所需要的化合物， 为无色固体 (99％ )。
     MS(TS)m/e(M-H) ： 367.0。
     c)3- 氯 -4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯 甲酸甲酯
     类似于实施例 22， 中间体 d， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 4- 氨基 -3- 氯 - 苯甲酸并且使用吡啶作为碱， 合成标题化合物。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 537.4。
     实施例 41
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯 并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸甲酯， 得到标题化合物， 为无色 固体 (84％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 552.0。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸甲酯
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 20， 中间体 d， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c)， 4- 氨基 -3- 甲氧基 - 苯甲酸 甲酯并且使用吡啶作为碱， 提供标题化合物， 为无色固体 (74％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 568.1。
     实施例 42
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯 并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯， 提供标题化合物， 为无 色固体 (79％ )。
     MS m/e(M+H)+ ： 590.0。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 20， 中间体 d， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 20， 中间体 c)， 4- 氨基 -3- 三氟甲基 - 苯甲 酸甲酯并且使用吡啶作为碱， 提供标题化合物， 为无色固体 (74％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 606.1。
     实施例 43
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰 氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸乙酯， 制备此化合物。
     无色固体 (95％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 555.9。
     中间体
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰 氨基 }- 苯甲酸乙酯将 0.30g(1.23mmol)(2- 氨 基 -4， 5- 二 氟 - 苯 基 )- 氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 和 0.15ml(0.14g， 1.23mmol) 环 己 烷 甲 醛 的 溶 液 搅 拌 10min。 然 后，加 入 0.23g(1.23mmol)4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸， 并且在另外 5min. 后， 加入 0.22g(1.23mmol)4- 异 氰基 - 苯甲酸乙酯。在 21h 之后， 加入 3ml 4M 盐酸水溶液， 并且将搅拌继续另外 16h。蒸 发溶剂， 将剩余物溶解于乙腈， 水和 N， N- 二甲基甲酰胺的混合物中， 并且由制备型 HPLC 纯 化， 得到所需要的化合物， 为无色固体 (7％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 586.1。
     实施例 44
     4-{2- 环己基 -2-[5- 氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2- 环己基 -2-[5- 氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸乙酯， 制备此化合物。
     无色固体 (64％ )。MS m/e 538.1(M-H)-。
     中间体
     4-{2- 环己基 -2-[5- 氟 -2-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 苯甲酸乙酯
     类似于实施例 43， 中间体， 由 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 环己烷甲 醛， 4-( 三氟甲基 ) 苯甲酸和 4- 异氰基 - 苯甲酸乙酯， 制备此化合物。 +
     淡褐色泡沫 (21％ )。MS m/e(M+H) ： 568.2。
     实施例 45
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸
     如下合成标题化合物 ： 类 似 于 实 施 例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸甲酯， 得到所需要 的化合物， 为无色固体 (84％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 608.0。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸甲酯
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c)， 4- 氨基 -3- 三氟甲氧基 - 苯 甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱， 提供标题化合物， 为无色固体 (85％ )。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 622.0。
     实施例 46
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲 酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己 基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸乙酯， 合成此化合物。无色固体 (86％ )。
     MS(TS)m/e(M-H) ： 504.1。中间体 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸乙酯 类似于实施例实施例 43， 中间体， 由 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 环 己烷甲醛， 4- 氯 - 苯甲酸和 4- 异氰基 - 苯甲酸乙酯， 合成此化合物。 +
     MS m/e(M+H) ： 534.1。
     实施例 47
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己 基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸甲酯， 合成此化合物。灰白色固体 (89％ )。
     MS(TS)m/e(M-H) ： 522.2。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸甲酯
     类似于实施例实施例 43， 中间体， 由 (2- 氨基 -5- 氟 - 苯基 )- 氨基甲酸叔丁酯， 环 己烷甲醛， 4- 氯 - 苯甲酸和 3- 氟 -4- 异氰基 - 苯甲酸甲酯， 合成此化合物。 +
     淡褐色泡沫 (15％ )。MS m/e(M+H) ： 538.2。
     实施例 48
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 苯基 )- 乙酸
     如下合成标题化合物 ： 类似于实施例 22， 由 (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯基 )- 乙酸乙酯， 提供所需要的化合物， 为无色固体 (95％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 536.3。
     中间体
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }- 苯基 )- 乙酸乙酯
     如下合成此化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 20， 中间体 c)， (4- 氨基 - 苯基 )- 乙酸乙 酯和 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐， 得到所需要的 化合物， 为黄色泡沫 (82％ )。
     MS m/e(M+H)+ ： 566.3。
     实施例 49
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸乙酯， 合成标题化合物。
     无色固体 (93％ )。MS(TS)m/e(M-H) ： 568.0。
     中间体
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸乙酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 20， 中间体 c)， 2-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯基 )- 丙酸并且使 用 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶作为碱， 合成标题化合物。
     无色泡沫 (74％ )。MS m/e(M+H)+ ： 598.1。
     实施例 50
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯， 合成标题化合物。
     无色固体 (88％ )。MS(TS)m/e(M-H) ： 582.0。
     中间体
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c)， 2-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯基 )-2- 甲基 - 丙 酸甲酯并且使用 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶作为碱， 合成标题化合物。 +
     无色泡沫 (54％ )。MS m/e(M+H) ： 598.2。
     实施例 51
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯基 )- 丙酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯基 )- 丙酸乙酯， 合成标题化合物。 +
     无色固体 (78％ )。MS(TS)m/e(M+H) ： 552.1。
     中间体
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 苯基 )- 丙酸乙酯
     类 似 于 实 施 例 20，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 20， 中间体 c)， 3-(4- 氨基 - 苯基 )- 丙酸乙酯， O-(7- 氮 杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐和 N- 乙基二异丙胺， 合成标题 化合物。
     无色固体 (48％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 580.2。
     实施例 52
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸甲酯 ( 中间体 a)， 合成标题化合物。 无色固体 (80％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 568.1。
     中间体
     3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 c)， 3-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯基 )- 丙酸甲酯， O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐和 N- 乙基二异丙胺， 合成标题化合物。
     淡褐色泡沫 (38％ )。MS m/e(M+H)+ ： 584.1。
     实施例 53 和 54
     通过如下所述的中间体 b1 和 b2 的手性叔丁酯的酸性断裂 ( 甲酸 / 异丙醇 (1/1 v/v)， 回流， 17h)， 合成实施例 52 的立体异构体。
     (-)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 568.1。
     (+)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸。
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 568.1。
     中间体
     a)3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸叔丁酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 20， 中间体 c)， 3-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯基 )- 丙酸叔丁酯 并且使用 4-( 二甲基氨基 ) 吡啶作为碱， 合成标题化合物。淡褐色泡沫 (78％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 626.3。
     上述中间体的立体异构体由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 得到。
     b1)(-)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸叔丁酯。
     无色泡沫 (30％ )。MS m/e(M+H)+ ： 626.2。
     b2)(+)-3-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙 酰氨基 }-3- 氟 - 苯基 )- 丙酸叔丁酯。
     无色泡沫 (35％ )。MS m/e(M+H)+ ： 626.3。
     实施例 55
     (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸
     向 (4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯 (120mg， 0.19mmol) 在二氯甲烷 (5ml) 中的溶液中， 加入 三氟乙酸 (1.5ml)。在 2h 之后， 在减压下除去溶剂。得到的油状物 (78mg， 71％ ) 通过在冰
     箱中放置而固化。
     淡褐色固体。MS m/e(M-H) ： 570.2。
     中间体
     a)(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯
     向 3- 氟 -4- 硝基苯酚 (1.57g， 10mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (10ml) 中的溶液 中， 加入溴乙酸叔丁酯 (1.95g， 10mmol) 和碳酸钾 (1.38g， 10mmol)。混合物于室温搅拌过 夜。在减压下蒸发溶剂， 并且将剩余物由硅胶 (50g， 二氯甲烷洗脱剂 ) 上的柱色谱纯化， 提 供产物， 为浅黄色固体 (2.22g， 84％ )。 +
     MS m/e(M+NH4) ： 289.0。
     b)(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯
     将 (3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯 (2.14g， 8mmol) 在乙醇 (3ml) 中的溶 液于室温和大气压下， 在披 10％钯的炭上氢化 5h。通过过滤除去催化剂， 在减压下蒸发溶 剂， 并且将剩余物由硅胶上的柱色谱 (1 ∶ 0 至 1 ∶ 1 庚烷 / 乙酸乙酯洗脱剂 ) 纯化， 提供 产物， 为褐色油状物 (960mg， 50％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 242.2。
     c)(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯
     向 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 22， 中间体 a)， 150mg， 0.37mmol) 在二氯甲烷 (5ml) 中的悬浮液中， 加入吡啶 (2.5eq， 70μl) 和 亚硫酰二氯 (1.2eq， 30μl)。将混合物于室温搅拌 30min.。加入吡啶 (1.2eq， 30μl) 和 4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 乙酸叔丁酯 (0.95eq， 85mg)。将混合物用二氯甲烷稀释， 并且将 有机相用 10％碳酸氢钠水溶液， 水和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 并且将剩余物在蒸发后由硅 胶上的柱色谱 (1 ∶ 0 至 3 ∶ 2 庚烷 / 乙酸乙酯洗脱剂 ) 纯化， 提供标题化合物， 为淡褐色 泡沫 (137mg， 58％ )。
     MS m/e(M+H)+ ： 628.4。
     实施例 56
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 丙酸
     如下制备此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 丙酸甲酯， 得到标题化合 物， 为无色固体 (76％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 84.1。
     中间体
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 ) 丙酸甲酯
     类似于实施例 57， 中间体， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环 己基 - 乙酸和 2-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 丙酸甲酯， 制备此化合物。 +
     淡黄色泡沫 (48％ )。MS(TS)m/e(M+H) ： 600.2。
     实施例 572-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯， 制备此化合物。
     无色固体 (78％ )。MS(TS)m/e(M-H) ： 598.1。
     实施例 58 和 59
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸的立 体异构体， 得到标题化合物。
     (+)-2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸。
     无色固体 (45％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 598.1。
     (-)-2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸。
     无色固体 (31％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 598.1。
     中间体
     2-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯
     向 0.2g(0.49mmol)[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙 酸 ( 实施例 22， 中间体 c)) 在 3ml N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液中， 加入 0.21g(0.55mmol) O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N ′， N ′ - 四甲基脲鎓六氟磷酸盐， 0.42ml(0.32g， 2.5mmol)N- 乙基二异丙胺和 0.13g(0.54mmol)2-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸 乙酯。在 18h 之后， 将反应混合物倾倒在水和乙酸乙酯上， 进行相分离， 将有机层用水洗涤 两次， 接着用盐水洗涤， 并且用硫酸镁干燥。 过滤后， 将剩余物由硅胶上的柱色谱纯化， 得到 0.12g(40％ ) 的所需要的化合物， 为淡黄色泡沫。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 628.3。
     实施例 60
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸
     类 似 于 实 施 例 22，由 1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯， 制备此化合物。
     无色固体 (97％ )。MS(TS)m/e(M-H) ： 596.1。
     实施例 61 和 62
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸的立体 异构体， 得到标题化合物。
     (+)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸。
     无色固体 (45％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 596.2。(+)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰 氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸。
     无色固体 (39％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 596.3。
     中间体
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 1-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯并且使用 4-( 二 甲基氨基 ) 吡啶作为碱， 制备此化合物。
     无色泡沫 (57％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 612.2。
     实施例 63
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N- 反式 -(4- 羟 基 - 环己基 )- 乙酰胺
     类 似 于 实 施 例 22，中 间 体 d，由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸， 反式 -4- 氨基环己醇并且使用二异丙基乙胺作为碱， 制备此化 合物。
     淡褐色泡沫 (66％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 502.2。
     实施例 64 和 65
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N- 反式 -(4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺的立体异构体， 得 到标题化合物。
     (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N- 反 式 -(4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺
     无色泡沫 (37％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 502.2。
     (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N- 反 式 -(4- 羟基 - 环己基 )- 乙酰胺
     无色泡沫 (39％ )。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 502.2。
     实施例 66
     6-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 烟 酸
     将 6-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }- 烟酸甲酯 (24mg， 0.04mmol) 溶解于水 (0.5ml) 和二噁烷 (0.5ml) 中。加入一水合氢 氧化锂 (9eq， 17mg)， 并且将混合物于室温搅拌 3h。在减压下除去二噁烷， 并且将剩余物用 3M 盐酸水溶液酸化至 pH2。将沉淀物过滤， 提供标题化合物， 为白色固体 (20mg， 84％ )。 +
     MS m/e(M+H) ： 525.1。
     中间体
     6-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 烟 酸甲酯
     根据实施例 22， 中间体 c)， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 6- 氨基烟酸甲酯， 制备标题化合物。
     无色固体 (49％ )。MS m/e(M+H)+ ： 539.2。
     实施例 67 和 68
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氰基 - 苯甲酸 ( 实施例 37) 的立体异构 体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 547.1。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 547.1。
     实施例 69 和 70
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸 ( 实施例 41) 的立体异 构体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸
     淡黄色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 554.2。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 甲氧基 - 苯甲酸
     淡黄色固体。MS(TS)n/e(M+H)+ ： 554.2。
     实施例 71 和 72
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸 ( 实施例 42) 的立体 异构体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 590.4。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 590.3。
     实施例 73 和 74
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸 ( 实施例 45) 的立 体异构体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 606.2。(-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 三氟甲氧基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 606.3。
     实施例 75 和 76
     通 过 由 手 性 制 备 型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分 离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯甲酸 ( 实施例 47) 的立 体异构体， 得到标题化合物。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 522.2。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5- 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 522.2。
     实施例 77
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸
     如下制备此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯 并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸甲酯， 得到标题化合物， 为 无色固体 (96％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 565.2。
     中间体
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸甲酯
     如下制备标题化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸甲酯 (Arzneimittel Forschung， 34(II)， Nr.11a， 1984 ； 1612-1624)， 得到产物， 为淡褐色固体 (20％ )。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 581.1。
     实施例 78 和 79
     通 过 由 手 性 制 备 型 HPLC(Reprosil Chiral-NR 柱 ) 分 离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸的立 体异构体， 得到标题化合物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸
     淡褐色泡沫。MS(TS)m/e(M-H)- ： 565.2。
     (-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨 基 }-3- 氰基 -5- 氟 - 苯甲酸
     淡褐色泡沫。MS(TS)m/e(M-H)- ： 565.2。
     实施例 80
     1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸
     如下制备此化合物 ： 类似于实施例 22， 由 1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯， 得到标题化合物， 为淡黄色固体 (91％ )。
     MS(TS)m/e(M-H)- ： 560.1。
     中间体
     a)1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯
     如下制备标题化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 39/40， 中间体 b) 和 1-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 环 丙烷羧酸甲酯， 得到产物， 为淡黄色泡沫 (21％ )。
     MS(TS)m/e(M+H)+ ： 576.2。
     b)1-(4- 氨基 -3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯
     向 4.49g(17.6mmol)1-(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯在 50mL 乙醇 中的溶液中， 加入 0.5g 披 10％钯的炭， 并且将悬浮液于室温， 在氢气气氛 (1.7 巴 ) 下搅拌 8h。在加入 100mL 乙酸乙酯之后， 将催化剂过滤出， 将滤液蒸发并且在高真空下干燥， 得到 标题化合物， 为褐色油状物 (98％ )， 其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 +
     MS(TS)m/e(M+H) ： 226.1。
     c)1-(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸甲酯
     将 7.5g(22.3mmol)4- 溴 -2-(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯在 100mL 四氢 呋喃中的溶液冷却至 -15℃， 并且加入 2.63g(23.4mmol) 叔丁醇钾。移走冷却浴， 并且将反 应物于室温搅拌 5h。将深色溶液倾倒在 200mL 乙酸乙酯和 200mL 盐酸水溶液上， 萃取并且 进行相分离。将有机层用盐水洗涤， 并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸 镁干燥， 过滤并且蒸发。将剩余物由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的硅胶上的柱色谱， 用庚烷∶乙酸乙酯 (100 ∶ 30 至 70 ∶ 30 v/v) 的梯度洗脱而纯化， 提 供标题化合物， 为淡黄色油状物 (79％ )。
     MS(TS)m/e(M) ： 255.0。
     d)4- 溴 -2-(3- 氟 -4- 硝基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯
     向 5.5g(35.0mmol)3- 氟 -4- 硝基苯酚在 55mL N， N- 二甲基甲酰胺中的溶液中， 加 入 11.8g(45.5mmol)2， 4- 二溴丁酸甲酯和 6.3g(45.5mmol) 碳酸钾。在搅拌 3h 之后， 反应 混合物倾倒在乙酸乙酯和 1M 盐酸水溶液上， 并且萃取。将有机相用盐水洗涤， 用硫酸镁干 燥， 过滤并且蒸发。将剩余物由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的硅 胶上的柱色谱， 用庚烷∶乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 1 ∶ 1 v/v) 的梯度洗脱而纯化， 提供标题化合 物， 为淡黄色油状物 (64％ )， 其对于用于下一步骤足够纯。
     实施例 81 和 82
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯 并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸的立体异构体， 得到 标题化合物。
     (+)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 562.4。
     (-)-1-(4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 - 乙 酰 氨 基 }-3- 氟 - 苯氧基 )- 环丙烷羧酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 560.2。
     实施例 83
     4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲 基 - 苯甲酸
     如下制备此化合物 ： 类 似 于 实 施 例 22， 由 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯， 得到标题化合物， 为无色固 体 (79％ )。
     MS(TS)m/e(M+H)+ ： 556.2。
     中间体
     a)4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲 基 - 苯甲酸甲酯
     如下制备标题化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸 ( 实施例 39/40， 中间体 b) 和 4- 氨基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲 酯， 得到产物， 为淡黄色固体 (57％ )。
     MS(TS)m/e(M+H)+ ： 570.3。
     b)4- 氨基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯
     向 4.0g(16.1mmol)4- 硝基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯在 50mL 甲醇中的溶液中， 加入 0.4g 披 10％钯的炭， 并且将悬浮液于室温， 在氢气气氛 (1.7 巴 ) 下搅拌 2h。在加入 100mL 乙酸乙酯之后， 将催化剂过滤出， 将滤液蒸发并且在高真空下干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (98％ )， 其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
     c)4- 硝基 -3- 三氟甲基 - 苯甲酸甲酯
     将 4.2g(17.9mmol)4- 硝基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 ( 可商购 ) 在 5.1mL1.25M 盐 酸的甲醇溶液中的溶液回流 5h。在冷却至室温之后， 将溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上 并且进行相分离。 将水层用乙酸乙酯萃取三次， 将合并有机层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥并 且蒸发。过滤后， 蒸发溶剂并且将剩余物由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的硅胶上的柱色谱， 使用庚烷∶乙酸乙酯 (100 ∶ 0 至 60 ∶ 40 v/v) 的梯度洗脱而纯 化， 提供标题化合物， 为淡黄色固体 (90％ )， 其在没有进一步纯化的情况下对于用于下一 步骤足够纯。
     实施例 84 和 85
     通过由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 ) 分离 4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并 咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟甲基 - 苯甲酸的立体异构体， 得到标题化合 物。
     (+)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟 甲基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M-H)- ： 554.0。(-)-4-{2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }-3- 三氟 甲基 - 苯甲酸
     无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 554.0。
     实施例 86
     反 式 -4-{2- 环 己 基 -2-[5， 6- 二 氟 -2-(6- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 527(M+H) 。
     实施例 87
     (-)- 反式 -4-{2-[2-(6- 氯 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5 ％甲酸乙 酸 (formic acetic acid))/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。 + + MS(ES ) ： 531(M+H) 。
     中间体
     ( 反式 -4- 异氰基 - 环己基 )- 乙酸乙酯
     将 5g(22.8mmol) 的 反 式 -(4- 氨 基 - 环 己 基 )- 乙 酸 乙 酯 盐 酸 盐 悬 浮 于 40ml(731mmol) 甲酸乙酯和 10ml DMF 的混合物中。加入 5.6ml(25mmol) 的 DIPEA， 并且将 混合物加热至 80℃， 历时 72h。将溶剂混合物蒸发至干燥， 并且将粗制的产物由乙酸乙酯 / 水萃取。得到 4.2g 的黄色固体， 将其溶解于 40ml DCM 中。加入 6.6ml(47mmol) 三乙胺， 并 且将混合物冷却至 0-5℃。将 2.3ml(7.9mmol) 的三光气溶解于 10ml DCM 中并且滴加。将 反应混合物温热至室温， 并且经由使用乙酸乙酯 / 己烷作为洗脱剂的硅胶色谱将产物直接 分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
     实施例 88
     ( 反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     类似于实施例 7， 使用 ( 反式 -4- 异氰基 - 环己基 )- 乙酸乙酯作为胩组分， 接着用 + 反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备标题化合物。MS(ES ) ： 575(M+H)+。
     实施例 89
     反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 561(M+H) 。
     实施例 90
     4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 555(M+H) 。
     实施例 91(+)- 反式 -4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5 ％甲酸乙 酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 528(M+H)+。
     实施例 92
     (-)- 反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 561(M+H)+。
     实施例 93
     (-)-( 反 式 -4-{2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 575(M+H)+。
     实施例 94
     (+)-4-{(S)-2-[2-(6- 氯 -2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralcel-OD 柱 )， 用乙醇 (+0.5 ％甲酸乙 酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 555(M+H)+。
     中间体
     双环 [2.2.1] 庚烷 -7- 甲醛
     将 15.9g(81mmol) 的 7- 溴 - 双环 [2.2.1] 庚烷滴加到在 25ml 的二乙醚中的 2g 镁 (81mmol) 中并且回流 2.5h。将混合物冷却至 0-5℃， 并且滴加 6.3ml(81mmol) 的 DMF。然 后将混合物回流 2h， 冷却至室温， 并且将白色固体过滤出且用乙醚洗涤。将滤液减少， 并且 得到 4.87g 的白色固体。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。
     实施例 95
     4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 536(M+H) 。
     实施例 96
     ( 反 式 -4-{2- 环 己 基 -2-[5， 6- 二 氟 -2-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 541(M+H) 。
     实施例 97
     4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 苯甲 酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 504(M+H)+。
     实施例 98
     反式 -4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨 基 ]- 环己烷羧酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 510(M+H) 。
     实施例 99
     (-)-4-[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨基 ]- 苯 甲酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral NR 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸 乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 504(M+H)+。
     实施例 100
     (+)- 反式 -[2- 环己基 -2-(5， 6- 二氟 -2- 对甲苯基 - 苯并咪唑 -1- 基 )- 乙酰氨 基 ]- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral NR 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸 乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 510(M+H)+。
     实施例 101
     反式 -4-{2- 双环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 542(M+H) 。
     实施例 102
     4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨 基 }- 苯甲酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 520(M+H) 。
     实施例 103
     (-)- 反式 -4-{2- 双环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并 咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral NR 柱 )， 用乙醇 (+0.5％三氟 乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 542(M+H)+。
     实施例 104
     反式 -4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 环己烷羧酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral NR 柱 )， 用乙醇 (+0.5％三氟 乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 526(M+H)+。
     实施例 105
     (-)-4-{2- 环己基 -2-[5， 6- 二氟 -2-(4- 甲氧基 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙 酰氨基 }- 苯甲酸按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak-AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5 ％甲酸乙 酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES-) ： 518(M-H)-。
     实施例 106
     ( 反式 -4-{2- 双环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     类似于实施例 7， 接着用反相的制备型 HPLC， 用乙腈 / 水的梯度洗脱而纯化， 制备 + + 标题化合物。MS(ES ) ： 556(M+H) 。
     实施例 107
     (-)-4-{2- 双 环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 苯甲酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral NR 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸 乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 536(M+H)+。
     实施例 108
     (-)-( 反式 -4-{2- 双环 [2.2.1] 庚 -7- 基 -2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯 并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰氨基 }- 环己基 )- 乙酸
     按照实施例 7， 由手性制备型 HPLC(Chiralpak AD 柱 )， 用乙醇 (+0.5％甲酸乙酸 )/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离， 制备标题化合物。MS(ES+) ： 556(M+H)+。
     实施例 109
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺
     将 0.13g(0.25mmol)2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰 基 - 苯基 )-2- 环己基 - 乙酰胺， 0.17g(1.26mmol) 三乙基铵盐酸盐和 82mg(1.26mmol) 叠氮 化钠在 3mL 邻二甲苯中的悬浮液于 145℃搅拌 2.5hrs。 将褐色悬浮液倾倒在 1M 盐酸水溶液 上， 并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥， 过滤并且蒸发至干燥。将剩 余物溶解于乙腈中， 并且加入几滴水， 由此开始沉淀。将形成的悬浮液过滤， 并且将固体用 + 含有几滴水的乙腈洗涤， 得到所需要的化合物， 为白色固体 (68％ )。MS(ES ) ： 548.3(M+H)。
     中间体
     2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰基 - 苯基 )-2- 环己 基 - 乙酰胺
     向 0.5g(1.24mmol)[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环 己 基 - 乙 酸 ( 实 施 例 22， 中 间 体 c) 在 3ml 二 氯 甲 烷 中 的 悬 浮 液 中， 在气体逸出下滴加 0.01ml(0.12mmol)N， N- 二甲基甲酰胺， 0.13ml(1.54mmol) 草酰氯。将得到的透明、 淡黄 色溶液于室温搅拌 1h， 然后蒸发至干燥， 用 5ml 的二氯甲烷处理两次， 并且再次蒸发至干 燥。将淡黄色固体溶解于 8ml 的二氯甲烷中， 并且滴加至 0.13g(1.24mmol)4- 氨基苄腈和 0.46ml(3.31mmol) 三乙胺在二氯甲烷中的搅拌混合物中。在搅拌 3.75h 之后， 将透明的黄 色溶液倾倒在水上， 并且用二氯甲烷萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤， 并且在加入硅胶后， 蒸发至干燥。由使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.) 的硅胶柱色谱， 用庚烷至庚烷 / 乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 1 ∶ 1 v/v) 的梯度洗脱而纯化， 得到 0.45g(81％ ) 的标题化合物， 为淡褐色固体。MS(ES-) ： M-H ： 571.2。实施例 110
     2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[2- 氯 -4-(1H- 四 唑 -5- 基 )- 苯基 ]-2- 环己基 - 乙酰胺
     如 下 形 成 标 题 化 合 物： 类 似 于 实 施 例 109，由 N-(2- 氯 -4- 氰 基 - 苯 基 )-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 - 乙酰胺， 在没有将水 用于沉淀的条件下， 得到所需要的化合物， 为白色固体 (85％ )。MS(ES ) ： 580.1(M-H)。
     中间体
     N-(2- 氯 -4- 氯基 - 苯基 )-2-[2- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环 己基 - 乙酰胺
     如下制备标题化合物 ： 类似于实施例 22， 中间体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二 氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 氯苄腈， 得到所需要的化合物， 为白色 + 固体 (62％ )。MS(ES ) ： M-H ： 539.2。
     实施例 111

    [1000] 2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺

    [1001] 类似于实施例 109， 由 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰 基 -2- 氟 - 苯基 )-2- 环己基 - 乙酰胺， 在没有将水用于沉淀的条件下， 形成标题化合物。 将 剩余物悬浮于乙腈中， 并且加热至回流温度， 由此形成溶液。在冷却至室温之后， 将新形成 的沉淀物通过过滤收集， 并且第二次应用相同的程序， 得到所需要的化合物， 为灰白色固体 + (29％ )。MS(ES ) ： 566.4(M+H)。

    [1002] 中间体

    [1003] 2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰 基 -2- 氟 - 苯 基 )-2- 环己基 - 乙酰胺

    [1004] 类 似 于 实 施 例 22， 中 间 体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 氟苄腈， 并且使用庚烷∶乙酸乙酯 (1 ∶ 1 至 4 ∶ 1) 的梯度作为洗脱剂， 制备标题化合物。将标题产物从叔丁基甲基醚中结晶， 得到 + 0.79g(61％ ) 的白色固体 (29％ )。MS(ES ) ： M+H ： 523.2。

    [1005] 实施例 112 和 113

    [1006] 通过由手性制备型 HPLC(Reprosil Chiral-NR 柱 ) 分离 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺的 立体异构体， 得到标题化合物。

    [1007] (+ 或 -)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺

    [1008] 无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 566.4

    [1009] (+ 或 -)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺

    [1010] 无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 566.4

    [1011] 实施例 114

    [1012] 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1013] 类似于实施例 109， 由 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰 基 -2- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 环己基 - 乙酰胺， 在没有将水用于沉淀的条件下， 形成标题化 + 合物。无色固体 (87％ )。MS(TS)m/e(M+H) ： 616.3。

    [1014] 中间体

    [1015] 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰基 -2- 三氟甲基 - 苯 基 )-2- 环己基 - 乙酰胺

    [1016] 类 似 于 实 施 例 22， 中 间 体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 三氟甲基苄腈， 制备标题化合物。将化合物通过 使用 MPLC 系统 (CombiFlash Companion， Isco Inc.)， 用庚烷至正庚烷 / 乙酸乙酯 (1 ∶ 0 至 4 ∶ 1 v/v) 的梯度洗脱而纯化， 随后通过使用 Gemini 柱和乙腈∶水 ( 含 0.5％甲酸 ) 的 梯度的制备型 HPLC 而纯化。无色泡沫 (47％ )。MS(ES+) ： M+H ： 573.2。

    [1017] 实施例 115 和 116

    [1018] 通过由使用乙醇 ( 含 0.01M 乙酸铵 ) ∶正庚烷 (30 ∶ 70 v/v) 的混合物的手性 制 备 型 HPLC(Reprosil Chiral-NR 柱 ) 分 离 2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺的立体异构 体， 得到标题化合物。

    [1019] (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1020] 无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 616.4

    [1021] (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1022] 无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 616.4

    [1023] 实施例 117

    [1024] 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三 氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1025] 类似于实施例 109， 由 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰基 -2- 三 氟甲基 - 苯基 )-2- 环己基 - 乙酰胺， 在没有将水用于沉淀的条件下， 形成标题化合物。无 + 色固体 (89％ )。MS(TS)m/e(M+H) ： 580.2。

    [1026] 中间体

    [1027] 2-[2-(4- 氯 - 苯基 )- 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(4- 氰基 -2- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 环 己基 - 乙酰胺

    [1028] 类 似 于 实 施 例 22， 中 间 体 d)， 由 [2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]- 环己基 - 乙酸和 4- 氨基 -3- 三氟甲基苄腈， 制备标题化合物。将化合物通过 使用 Gemini 柱和乙腈∶水 ( 含 0.5 ％甲酸 ) 的梯度的制备型 HPLC 而纯化。淡褐色泡沫 (42％ )。MS(ES+) ： M+H ： 537.3。

    [1029] 实施例 118 和 119

    [1030] 通过由使用乙醇 ( 含 0.01M 乙酸铵 ) ∶正庚烷 (40 ∶ 60 v/v) 的混合物的手性 制 备 型 HPLC(Reprosil Chiral-NR 柱 ) 分 离 2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪唑 -1- 基 ]-2- 环己基 -N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺的立体异构 体， 得到标题化合物。

    [1031] (+)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1032] 无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 580.3

    [1033] (-)-2-[2-(4- 氯 - 苯 基 )- 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-2- 环 己 基 -N-[4-(1H- 四 唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1034] 灰白色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ ： 580.2

    [1035] 实施例 120

    [1036] 2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[2- 氟 -4-(1H- 四唑 -5- 基 )- 苯基 ]- 乙酰胺

    [1037] 类似于实施例 109， 由 N-(4- 氰基 -2- 氟 - 苯基 )-2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二甲氧 基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰胺， 形成标题化合物。将粗制的产 物在使用乙腈和水 ( 含 0.5％甲酸 ) 的梯度的制备型 HPLC 系统 (Phenomenex Gemini 柱 ) 上纯化。灰白色固体 (44％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ：

    [1038] 实施例 121

    [1039] 2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二 氟 - 苯 并 咪 唑 -1- 基 ]-N-[4-(1H- 四唑 -5- 基 )-2- 三氟甲基 - 苯基 ]- 乙酰胺

    [1040] 类似于实施例 109， 由 N-(4- 氰基 -2- 三氟甲基 - 苯基 )-2- 环己基 -2-[2-(2， 6- 二 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰胺， 形成标题化合物。将粗制 的产物在使用乙腈和水 ( 含 0.5％甲酸 ) 的梯度的制备型 HPLC 系统 (Phenomenex Gemini 柱 ) 上纯化。灰白色固体 (36％ )。MS(TS)m/e(M-H)- ： 641.2。

    [1041] 中间体

    [1042] N-(4- 氰 基 -2- 三 氟 甲 基 - 苯 基 )-2- 环 己 基 -2-[2-(2， 6- 二 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酰胺

    [1043] 类似于实施例 22， 中间体 d)， 由环己基 -[2-(2， 6- 二甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-5， 6- 二氟 - 苯并咪唑 -1- 基 ]- 乙酸和 4- 氨基 -3- 三氟甲基苄腈， 制备标题化合物。将粗制 的产物在使用乙腈和水 ( 含 0.5％甲酸 ) 的梯度的制备型 HPLC 系统 (Phenomenex Gemini 柱 ) 上纯化。淡褐色泡沫 (19％ )。MS(TS)(M+H+)+ ： 600.3。

    [1044] 实施例 A

    [1045] 可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂 ：

    [1046] 成分 每片

    [1047] 核：

    [1048] 式 (I) 化合物 10.0mg 200.0mg

    [1049] 微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

    [1050] 乳糖水合物 60.0mg 70.0mg

    [1051] 聚乙烯吡咯烷酮 K30 12.5mg 15.0mg

    [1052] 淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg

    [1053] 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg( 核重 ) 120.0mg 350.0mg

    [1055] 薄膜包衣 ：

    [1056] 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

    [1057] 聚乙二醇 6000 0.8mg 1.6mg

    [1058] 滑石 1.3mg 2.6mg

    [1059] 氧化铁 ( 黄 ) 0.8mg 1.6mg

    [1060] 二氧化钛 0.8mg 1.6mg

    [1061] 将活性成分过筛并和微晶纤维素混合， 并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将混 合物造粒。 将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制， 得到分别 120 或 350mg 的核。 将 该核用上述薄膜包衣的水溶液 / 悬浮液涂覆。

    [1062] 实施例 B

    [1063] 可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂 ：

    [1064] 成分 每个胶囊

    [1065] 式 (I) 化合物 25.0mg

    [1066] 乳糖 150.0mg

    [1067] 玉米淀粉 20.0mg

    [1068] 滑石 5.0mg

    [1069] 将所述组分过筛并混合， 并且装入 2 号胶囊中。

    [1070] 实施例 C

    [1071] 注射液可以具有如下组成 ：

    [1072] 式 (I) 化合物 3.0mg

    [1073] 聚乙二醇 400 150.0mg

    [1074] 乙酸 适量至 pH5.0

    [1075] 注射液用水 补足 1.0ml

    [1076] 将活性成分溶解在聚乙二醇 400 和注射用水 ( 部分 ) 的混合物中。用乙酸将 pH 调到 5.0。通过加入余量的水将体积调到 1.0ml。将该溶液过滤， 使用适当过量装入小瓶中 并灭菌。

    [1077] 实施例 D

    [1078] 可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊 ：

    [1079] 胶囊内容物

    [1080] 式 (I) 化合物 5.0mg

    [1081] 黄蜡 8.0mg

    [1082] 氢化大豆油 8.0mg

    [1083] 部分氢化的植物油 34.0mg

    [1084] 大豆油 110.0mg

    [1085] 胶囊内容物重量 165.0mg

    [1086] 明胶胶囊

    [1087] 明胶 75.0mg

    [1088] 甘油 85％ 32.0mgKarion 83 8.0mg( 干物质 )

    [1090] 二氧化钛 0.4mg

    [1091] 氧化铁黄 1.1mg

    [1092] 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中， 并且将混合物装入合适大小的软明 胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。

    [1093] 实施例 E

    [1094] 可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊 ：

    [1095] 式 (I) 化合物 50.0mg

    [1096] 乳糖， 细粉 1015.0mg

    [1097] 微晶纤维素 ( 阿维塞尔 (AVICEL)PH 102) 1400.0mg

    [1098] 羧甲基纤维素钠 14.0mg

    [1099] 聚乙烯吡咯烷酮 K30 10.0mg

    [1100] 硬脂酸镁 10.0mg

    [1101] 香味添加剂 1.0mg

    [1102] 将活性成分与乳糖、 微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合， 并用聚乙烯吡咯烷酮在 水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合， 并装入小药囊中。73