喹啉衍生物和它们作为杀真菌剂的用途 本发明涉及新颖的喹啉基氧基链烷酸酰胺， 制备它们的方法， 涉及包含它们的组 合物， 还涉及使用它们来抗击真菌， 特别是植物的真菌侵染的方法。
某些喹啉基氧基链烷酸酰胺衍生物和它们作为农业用和园艺用杀菌剂的用途公 开于例如 WO 04/047538 中。
本发明涉及提供特定的经取代的喹啉 -6- 基氧基链烷酸酰胺， 主要用作植物杀真 菌剂。
因此， 根据本发明提供通式 I 的化合物
其中
Q1 是氢、 C1-4 烷基、 三 -C1-4 烷基甲硅烷基、 羟基 -C1-6 烷基、 烷氧基 -C1-6 烷基、 卤 代 -C1-6 烷基或卤素，
Q2 和 Q3， 相互独立地是氢、 C1-3 烷基、 卤代 -C1-3 烷基或卤素， 1
R 是 C1-4 烷基、 卤代 (C1-4) 烷基、 C3-4 环烷基、 C1-4 烷氧基、 卤代 (C1-4) 烷氧基、 C3-4- 环 烷氧基、 C1-4 烷硫基、 C1-4 烷基亚磺酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 卤代 (C1-4) 烷硫基、 卤代 (C1-4) 烷 基亚磺酰基、 卤代 (C1-4) 烷基磺酰基、 C3-4 环烷硫基、 C3-4 环烷基亚磺酰基或 C3-4 环烷基磺酰 基，
R2 是氢、 C1-6 烷基、 C3-4 环烷基、 C2-8 烯基、 氰基、 羟基、 C1-4 烷氧基、 卤代 (C1-4) 烷基、 氰基 (C1-4) 烷基、 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基、 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷氧基 (C1-4) 烷基或苄氧基 (C1-4) 烷基， 其中所述苯基环任选用 C1-4 烷氧基取代，
R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 a b c d e f
R、 R、 R、 R、 R 和R， 相互独立地是氢、 C1-6 烷基、 卤素、 卤代 (C1-6) 烷基、 羟基 (C1-6) 烷基、 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基、 C3-5 烯氧基 (C1-4) 烷基、 C3-5 炔氧基 -C1-4- 烷基、 C2-5 烯基或 C2-5 炔基、 氰基、 羟基、 C1-4 烷氧基、 C3-5 烯氧基、 C3-5 炔氧基或 C1-4 烷氧羰基， 或者 a b c d e f
RR、 R R 或 R R 可以一起形成 3 至 8 元的碳环或含有选自硫、 氧和 NRo 的杂原子 的杂环， 其中 Ro 是氢或任选经取代的 C1-6 烷基， 其中所述碳环或杂环任选用卤代或 C1-4 烷基 取代，
X 是 (CO)、 (CO)O、 O(CO)、 O 或 S(O)t， 其中 t 是 0、 1 或 2， 或 X 是 NH 或 N(C1-6) 烷基，
p、 r 和 s， 相互独立地是 0 或 1，
q 是 0、 1 或 2，
R4 是 氢、 任 选 经 取 代 的 C1-6 烷 基、 甲 酰 基、 氰 基、 任 选 经 取 代 的 C2-6 烯 基， 5 或 -C ≡ C-R ， 其中 5
R 是氢， C1-8 烷基， 其任选用下述基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-3 烷氧基 (C1-3) 烷氧基、 氰基、 C1-4 烷基羰基氧基、 氨基羰基氧基、 一 - 或二 (C1-4) 烷基氨基羰基氧基、 三 (C1-4) 烷基甲硅烷基氧基或 -S(O)g(C1-6) 烷基， 其中 g 是 0、 1 或 2， 或 5
R 是 C3-6 环烷基， 其任选用下述基团取代 ： 卤素、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-3 烷氧基 (C1-3) 烷氧基、 氰基、 C1-4 烷基羰基氧基、 氨基羰基氧基、 一 - 或二 (C1-4) 烷基氨基羰基氧基、 三 (C1-4) 烷基甲硅烷基氧基或 -S(O)g(C1-6) 烷基， 其中 g 是 0、 1 或 2， 或 5
R 是 C3-6 环烷基 (C1-4) 烷基， 其中所述烷基和 / 或环烷基部分任选用下述基团取 代： 卤素、 羟基、 C1-6 烷氧基、 C1-3 烷氧基 (C1-3) 烷氧基、 氰基、 C1-4 烷基羰基氧基、 氨基羰基氧 基、 一 - 或二 (C1-4) 烷基氨基羰基氧基、 三 (C1-4) 烷基甲硅烷基氧基或 -S(O)g(C1-6) 烷基， 其 中 g 是 0、 1 或 2， 或 5
R 是任选经取代的芳基、 任选经取代的芳基 (C1-4) 烷基、 任选经取代的芳氧基 (C1-4) 烷基、 任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂芳基 (C1-4) 烷基或任选经取代的杂芳氧 基 (C1-4) 烷基， 其中这些杂芳基含有选自硫、 氧或 NR000 的杂原子， 其中 R000 是氢或任选经取 代的 C1-6 烷基， 或 R4 是任选经取代的 C3-6 环烷基、 任选经取代的 C5-6 环烯基、 任选经取代的芳基、 任选 0 经取代的杂芳基或任选经取代的 5- 至 8- 元环， 其任选地含有选自硫、 氧或 NR 的杂原子， o 其中 R 是氢或任选经取代的 C1-6 烷基， 或 2 3
R 和 R 可以一起形成 5- 或 6- 元环， 其任选用下述基团取代 ： 卤素、 C1-4 烷基、 00 一 - 或二 -(C1-4) 烷基氨基羰基， 和任选地含有选自硫、 氧和 NR 的杂原子， 其中 R00 是 C1-4 烷基， 其任选用下述基团取代 ： 卤素、 C1-6 烷氧基或氰基， 或 R00 是苯基， 其任选用下述基团取 代： 硝基、 C1-4 烷基、 卤代 (C1-4) 烷基、 C1-4 烷基羰基或杂芳基， 或 2 3
R 和 R 可以一起形成任选经取代的 6， 6- 元双环，
L 是硫或氧， 和
所述式 I 的化合物的盐和 N- 氧化物。
本发明的化合物含有至少一个不对称碳原子并可以作为对映异构体 ( 或作为非 对映异构体的对 ) 或作为它们的混合物存在。所以， 通式 (I) 的化合物能够作为外消旋体、 非对映异构体或单个对映异构体存在， 并且本发明包括所有比例的所有可能的异构体或异 构体混合物。 可以预期的是 ： 对任意给定化合物， 一种异构体可以比另一种异构体更具杀真 菌活性。
所述式 I 的化合物的 N- 氧化物优选是指由喹啉部分形成的 N- 氧化物。
所述式 I 的化合物能够形成的盐优选是这些化合物与酸相互作用所形成的那些。 术语 “酸” 包括无机酸比如氢卤酸、 硫酸、 磷酸等以及有机酸， 优选常用的链烷酸， 例如甲酸、 乙酸和丙酸。
除非另有说明， 烷氧基、 烷硫基等的烷基和烷基部分， 适宜地含有 1 至 8 个， 一般的 1 至 3 个， 直链或支链形式的碳原子。 实例是甲基、 乙基、 正丙基和异丙基和正丁基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基。在烷基部分含有 5 或 6 个碳原子的情况下， 实例是正戊基和己基。烷基 和烷基部分的适宜可选取代基的实例包括卤代、 羟基、 C1-4 烷氧基和 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷氧
基、 C3-5 烯基和 C3-5 炔基、 氰基、 任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基。在所述可选取代 基是卤代的情况下， 该卤代烷基或卤代烷基部分一般是一氯甲基、 一氟甲基、 二氯甲基、 二 氟甲基、 三氯甲基或三氟甲基。
优选地， 除非另有说明， 烷氧基、 烷硫基等的烷基和烷基部分， 适宜地含有 1 至 8 个， 一般的 1 至 3 个， 直链或支链形式的碳原子。实例是甲基、 乙基、 正丙基和异丙基和正丁 基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基。在烷基部分含有 5 或 6 个碳原子的情况下， 实例是正戊基和 己基。烷基和烷基部分的适宜可选取代基包括卤代、 羟基、 C1-4 烷氧基和 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷氧基、 C3-5 烯基和 C3-5 炔基和氰基。
除非另有说明， 烯基和炔基部分还适宜地含有 2 至 6 个， 一般的 2 至 4 个， 直链或 支链形式的碳原子。实例是烯丙基、 乙炔基和炔丙基。可选取代基包括卤代、 烷氧基、 任选 经取代的芳基和任选经取代的杂芳基。
卤代包括氟、 氯、 溴和碘。
优选地， 除非另有说明， 烯基和炔基部分还适宜地含有 2 至 6 个， 一般的 2 至 4 个， 直链或支链形式的碳原子。实例是烯丙基、 乙炔基和炔丙基。可选取代基包括卤代和烷氧 基。 芳基通常是苯基， 但是还包括萘基、 蒽基和菲基。杂芳基一般是含有一个或多个 硫、 氧或 NR 部分作为杂原子的 5- 至 8- 元芳族环， 其可以稠合至一个或多个其它芳族或杂 芳族环， 比如苯环。 实例是噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 异噁唑基、 噁唑基、 噻唑基、 噁二唑基、 吡 唑基、 咪唑基、 三唑基、 异噻唑基、 四唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪 基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 二苯并呋喃基、 二苯并噻吩基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并 咪唑基、 吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹唑啉基和喹喔啉基和， 在合适的情况下， 其 N- 氧化物 和盐。碳环一般地含有 3 至 8 个碳原子， 并且包含优选含有 3 至 6 个， 或更优选 3 或 4 个 碳原子的环烷基， 和具有 5 或 6 个碳原子的环烯基。这些环烯基环可以含有 1 或 2 个双键。 该碳环还可以含有比如氧、 氮或硫的杂原子。 实例是吡咯烷基、 哌啶基、 四氢呋喃基、 二噁烷 基、 呋喃基、 吡喃基、 噻吩基和噻喃基。
任意的芳基、 杂芳基、 碳环和杂环含义都是任选经取代的。除非另有说明， 可以存 在的取代基包括一个或多个下述基团 ： 卤代， 羟基， 巯基， C1-6 烷基 ( 特别是甲基和乙基 )， C2-6 烯基 ( 特别是烯丙基 )， C2-6 炔基 ( 特别是炔丙基 )， C1-6 烷氧基 ( 特别是甲氧基 )， C2-6 烯氧基 ( 特别是烯丙基氧基 )， C2-6 炔氧基 ( 特别是炔丙基氧基 )， 卤代 (C1-6) 烷基 ( 特别是 三氟甲基 )， 卤代 (C1-6) 烷氧基 ( 特别是三氟甲氧基 )， -S(O)m(C1-6) 烷基， 其中 m 是 0、 1或2 和该烷基任选用卤代取代， 羟基 (C1-6) 烷基， C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基， C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷氧 基， C3-6 环烷基， C3-6 环烷基 (C1-4) 烷基， 任选经取代的芳基 ( 特别是任选经取代的苯基 )， 任 选经取代的杂芳基 ( 特别是任选经取代的吡啶基或嘧啶基 )， 任选经取代的芳氧基 ( 特别是 任选经取代的苯氧基 )， 任选经取代的杂芳氧基 ( 特别是任选经取代的吡啶基氧基或嘧啶 基氧基 )， 任选经取代的 -S(O)m 芳基， 其中 m 是 0、 1 或 2( 特别是任选经取代的苯硫基 )， 任 选经取代的 -S(O)m 杂芳基， 其中 m 是 0、 1 或 2( 特别是任选经取代的吡啶基硫基或嘧啶基硫 基 )， 任选经取代的芳基 (C1-4) 烷基 ( 特别是任选经取代的苄基， 任选经取代的苯乙基和任 选经取代的苯基正丙基 ) 其中该烷基部分任选用羟基取代， 任选经取代的杂芳基 (C1-4) 烷 基 ( 特别是任选经取代的吡啶基 - 或嘧啶基 (C1-4) 烷基 )， 任选经取代的芳基 (C2-4) 烯基 ( 特
别是任选经取代的苯基乙烯基 )， 任选经取代的杂芳基 (C2-4) 烯基 ( 特别是任选经取代的吡 啶基乙烯基或嘧啶基乙烯基 )， 任选经取代的芳基 (C1-4) 烷氧基 ( 特别是任选经取代的苄氧 基和苯乙基氧基 )， 任选经取代的杂芳基 (C1-4) 烷氧基 ( 特别是任选经取代的吡啶基 (C1-4) 烷氧基或嘧啶基 (C1-4) 烷氧基 )， 任选经取代的芳氧基 (C1-4) 烷基 ( 特别是苯氧基甲基 )， 任 选经取代的杂芳氧基 -(C1-4) 烷基 ( 特别是任选经取代的吡啶基氧基 - 或嘧啶基氧基 (C1-4) 烷基 )， 任选经取代的 -S(O)m(C1-4) 烷基芳基， 其中 m 是 0、 1 或 2( 特别是任选经取代的苄基 硫基和苯乙基硫基 )， 任选经取代的 -S(O)m(C1-4) 烷基杂芳基， 其中 m 是 0、 1 或 2( 特别是任 选经取代的吡啶基 (C1-4) 烷硫基或嘧啶基 (C1-4) 烷硫基 )， 任选经取代的 -(C1-4) 烷基 S(O)m 芳基， 其中 m 是 0、 1 或 2( 特别是苯硫基甲基 )， 任选经取代的 -(C1-4) 烷基 S(O)m 杂芳基， 其 中 m 是 0、 1 或 2( 特别是任选经取代的吡啶基硫基 (C1-4) 烷基或嘧啶基硫基 (C1-4) 烷基 )， 酰氧基， 包括 C1-4 烷酰氧基 ( 特别是乙酰氧基 ) 和苯甲酰氧基， 氰基， 异氰基， 氰硫基， 异硫 g h g g h g h g i i g g 氰基， 硝基， NR R ， -NHCOR ， -NHCONR R ， -CONR R ， -CO2R ， -SO2R ， -OSO2R ， -COR ， -CR ＝ NRh 或 -N ＝ CRgRh， 其中 Ri 是 C1-4 烷基、 卤代 (C1-4) 烷基、 C1-4 烷氧基、 卤代 (C1-4) 烷氧基、 C1-4 烷 硫基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 (C1-4) 烷基、 苯基或苄基， 该苯基和苄基任选用卤素、 C1-4 烷基或 g h C1-4 烷氧基取代， 而 R 和 R 独立地是氢、 C1-4 烷基、 卤代 (C1-4) 烷基、 C1-4 烷氧基、 卤代 (C1-4) 烷氧基、 C1-4 烷硫基、 C3-6 环烷基、 C3-6 环烷基 (C1-4) 烷基、 苯基或苄基， 该苯基和苄基任选用 卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基取代。
优选， 在所述式 (1) 的化合物中， Q1 是氢， C1-4 烷基， 卤代 (C1-4) 烷基， 羟基 (C1-4) 烷 2 3 1 基或三 -C1-3 烷基甲硅烷基， Q 和 Q 相互独立地是氢， C1-3 烷基或卤素， R 是 C1-4 烷基， (C1-4) 2 3 a b c d e f 4 a b c 烷氧基或 (C1-4) 烷硫基， R 是氢， R 是 -(CR R )p(CR R )q(X)r(CR R )sR ， 其中 R 、 R、 R、 Rd、 Re 和 Rf， 相互独立地是氢， C1-6 烷基， 卤代 (C1-6) 烷基， 羟基 (C1-6) 烷基， C2-4 烯基或 C2-4 炔基， 卤 a b 素， 氰基， 羟基或 (C1-4) 烷氧基， C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， 或 R 和 R 可以一起形成 3 至 8 元 碳环， X 是 (CO) 或 O， p、 r 和 s， 相互独立地是 0 或 1， q 是 0、 1 或 2， R4 是氢， C1-6 烷基， C1-6 烷 基， 其被如下基团取代 ： 卤代， 羟基， C1-4 烷氧基， C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， C1-4 烷氧基 (C1-4) 4 5 烷氧基， C3-5 烯基， C3-5 炔基或氰基， 或 R 是甲酰基， 氰基或 -C ≡ C-R ， 其中 R5 是氢或 C1-4 烷 基或 C1-4 烷基， 其被如下基团取代 ： 卤代， 羟基， C1-4 烷氧基， C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， C1-4 烷 氧基 (C1-4) 烷氧基或氰基， 和 L 是氧。 1
更优选， Q 是氢， 甲基， 乙基， 氟甲基， 羟基甲基， 或三甲基甲硅烷基， Q2 和 Q3 相互 独立地是氢， 甲基， 氟， 氯或溴， R1 是乙基， 甲氧基或甲硫基， R2 是氢， R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd) e f 4 其中 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re 和 Rf， 相互独立地是氢， C1-4 烷基， 卤代 (C1-4) 烷基， 羟 q(X)r(CR R )sR ， a b 基 (C1-4) 烷基， C2-3 炔基， C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， 氰基或 (C1-3) 烷氧基， 或 R 和 R 可以一 起形成 3 或 4 元碳环， X 是 (CO) 或 O， p、 r 和 s， 相互独立地是 0 或 1， q 是 0、 1 或 2， R4 是 氢， C1-6 烷基， 卤代 (C1-4) 烷基， 羟基 (C1-4) 烷基， C1-4 烷氧基 -C1-4 烷基， C3-5 烯氧基或 C3-5 炔 5 5 氧基， 甲酰基， 氰基或 -C ≡ CR ， 其中 R 是氢、 甲基、 乙基、 甲氧基甲基、 烯丙基氧基甲基或炔 丙基氧基甲基和 L 是氧。
甚至更优选， Q1 是氢， 甲基， 氟甲基， 羟基甲基或三甲基甲硅烷基， Q2 和 Q3 相互独 立地是氢， 甲基， 氟， 氯或溴， R1 是乙基， 甲氧基或甲硫基， R2 是氢， R3 是 (CRaRb)p(CRcRd)q(X) e f 4 其中 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re 和 Rf， 相互独立地是氢， C1-3 烷基， 卤代 (C1-3) 烷基， 羟基 (C1-3) r(CR R )sR ， a b 烷基， C2-3 炔基， 甲氧基， 烯丙基氧基， 炔丙基氧基或氰基， 或 R 和 R 可以一起形成 3 或 4 元碳环， X 是 O， p， q、 r 和 s， 相互独立地是 0 或 1， R4 是氢， C1-4 烷基， 特别是甲基， 氟 (C1-3) 烷基， 特别是氟甲基， 羟基 (C1-3) 烷基， C1-3 烷氧基 -C1-3 烷基， 特别是甲氧基甲基和乙氧基甲基， C3-5 5 烯氧基， 特别是烯丙基氧基， 或 C3-5 炔氧基， 特别是炔丙基氧基， 甲酰基， 氰基或 -C ≡ CR ， 其 5 中 R 是氢、 甲基、 甲氧基甲基、 烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基和 L 是氧。
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， RaRb、 RcRd 或 ReRf 可以一起形成 3 至 8 元 的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环。
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， R4 是 C3-6 环烷基或 C3-6 环烷基， 其被下述 基团取代 ： C1-3 烷基、 羟基甲基、 甲酰基、 氰基、 C2-4 烯基或 C2-4 炔基。 4
更优选， R 是环丁基或环丁基， 其被下述基团取代 ： C1-3 烷基， 特别是甲基， 羟基甲 基， 甲酰基， 氰基， C2-4 烯基， 特别是乙烯基， 或 C2-4 炔基， 特别是乙炔基。 1
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， Q 是氢、 甲基、 羟基甲基、 氟甲基或三甲基 甲硅烷基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1、 Q2 和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q2 是氟、 氯或溴。 1 2
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q 是氢， Q 是氟、 氯或溴和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟和 Q3 是氟。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟或氯和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟和 Q3 是甲基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氯和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q3 是氟。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟和 Q2 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q2 是甲基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基和 Q3 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基和 Q3 是氟。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X) e f 4 其中 p、 q 和 r 是 0， s 是 1， Re 和 Rf 是甲基或乙基， 和 R4 是乙炔基、 丙炔基、 甲氧 r(CR R )sR ， 基甲基乙炔基、 乙氧基甲基乙炔基、 甲氧基乙基乙炔基、 烯丙基氧基甲基乙炔基或炔丙基氧 基甲基乙炔基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X) e f 4 其中 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re 和 Rf 相互独立地是氢、 甲基或氰基， X 是 O， p、 r和s是0或 r(CR R )sR ， 4 1， q 是 0、 1 或 2 和 R 是氢、 甲基、 甲氧基甲基、 甲酰基、 氰基、 乙烯基或乙炔基， 或 Ra 和 Rb 可 以一起形成亚丙基链， 从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环。 1
更优选， Q 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 是甲基， p是 e f 4 1， q 是 0， r 是 0， s 是 1， R 和 R 是氢和 R 是氢。 1
更优选， Q 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 一起形成亚 丙基链， 从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环， p 是 1， q 是 0， r 是 0， s 是 1， Re 和 Rf 是氢和 R4 是氢。更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 一起形成亚 丙基链， 从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环， p 是 1， q 是 0， r 是 0， s 是 0， 和 4
R 是氢、 C1-4 烷基、 氟 (C1-3) 烷基、 羟基 (C1-3) 烷基、 C1-3 烷氧基 -C1-3 烷基、 C3-5 烯氧 5 5 基或 C3-5 炔氧基、 甲酰基、 氰基或 -C ≡ CR ， 其中 R 是氢。 1 3 a b
甚至更优选， Q 是氢和 R 是 -(CR R )p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 一起形 成亚丙基链， 从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环， p 是 1， q 是 0， r 是 0， s 是 0， 4 和 R 是氢、 甲基、 羟基甲基、 甲氧基甲基、 烯丙基氧基甲基或炔丙基氧基甲基、 甲酰基、 氰基 5 5 或 -C ≡ CR ， 其中 R 是氢。
更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是氰基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， Re 和 Rf 是氢， s 是 1， 和 R4 是氢、 甲基、 乙烯基或 乙炔基。
更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是氰基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， s 是 0， 和 R4 是氢、 甲基。 1 3 a c d e f
更优选， Q 是氢和 R 是 -(CR Rb)p(CR R )q(X)r(CR R )sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是乙炔 基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， Re 和 Rf 是氢， s 是 1， 和 R4 是氢、 甲基、 乙烯 基或乙炔基。 更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是乙炔 基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， s 是 0， 和 R4 是氢、 甲基。 1 3 a b c d e f 4
更优选， Q 是氢和 R 是 -(CR R )p(CR R )q(X)r(CR R )sR ， 其中 Ra 是甲基， Rb 是乙炔 基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 0， r 是 0， s 是 0， 和 R4 是甲酰基或乙炔基。
更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 一起形成亚 丙基链， 从而与它们所联接的碳原子一起完成环丁基环， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， e f 4 r 是 1， R 和 R 是氢， s 是 1， 和 R 是氢、 甲基、 乙烯基或乙炔基。 1 3 a b
更优选， Q 是氢和 R 是 -(CR R )p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 和 Rb 是乙炔基， p e f 4 是 1， q 是 0， r 是 0， s 是 1， R 和 R 是氢和 R 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， p 是 1， r 是 0 和 s 是 1， q 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， p 是 1， r 是 0 和 s 是 0， q 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， p 是 1， r 是 0 和 s 是 0， q 是 1。 1 3 a b c d e f 4 a
更优选， Q 是氢和 R 是 -(CR R )p(CR R )q(X)r(CR R )sR ， 其中 R 是甲基， Rb 是羟基 (C1-3) 烷基， C1-3 烷氧基 (C1-3) 烷基， C3-4 烯氧基 (C1-3) 烷基， C3-4 炔氧基 -C1-3- 烷基， p 是 1， c d 4 R 和 R 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， s 是 0， 和 R 是羟基 (C1-3) 烷基、 C1-3 烷氧基 (C1-3) 烷基、 C3-4 烯氧基 (C1-3) 烷基、 C3-4 炔氧基 -C1-3- 烷基。 1
更优选， Q 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是羟基 甲基， C1-3 烷氧基甲基， 特别是甲氧基甲基， C3-4 烯氧基甲基， 特别是烯丙基氧基甲基， C3-4 炔 c d 4 氧基甲基， 特别是炔丙基氧基甲基， p 是 1， R 和 R 是氢， q 是 1， r 是 0， s 是 0， 和 R 是羟基 甲基， C1-3 烷氧基甲基， 特别是甲氧基甲基， C3-4 烯氧基甲基， 特别是烯丙基氧基甲基， C3-4 炔 氧基甲基， 特别是炔丙基氧基甲基。
更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是甲酰 基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， s 是 0， 和 R4 是氢、 C1-4 烷基、 C3-5 烯基或 C3-5
炔基。 更优选， Q1 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是甲酰 基， p 是 1， Rc 和 Rd 是氢， q 是 1， X 是 O， r 是 1， s 是 0， 和 R4 是氢， 甲基， 乙基， C3-4 烯基， 特别 是烯丙基， 或 C3-4 炔基， 特别是炔丙基。 1
更优选， Q 是氢和 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4， 其中 Ra 是甲基， Rb 是甲酰 基， p 是 1， q 是 0， r 是 0， s 是 0， 和 R4 是氢、 甲基、 乙基、 乙炔基、 氰基。 a b c d
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， RR、 R R 或 ReRf 可以一起形成 3 至 8 元 的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环， 和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。 1
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， Q 是氢、 甲基、 羟基甲基、 氟甲基或三甲基 甲硅烷基， 和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 p 是 1， q 是 1， r是0和s是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1， Q2 和 Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q2 是氟、 氯或溴和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟、 氯或溴和 Q3 是氢， p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氟和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟或氯， Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氯， Q3 是氢和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氢和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟， Q2 是氢和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 1。
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， RaRb、 RcRd 或 ReRf 可以一起形成 3 至 8 元
的碳环或含有选自硫或氧的杂原子的杂环， 和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。 1
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， Q 是氢、 甲基、 羟基甲基、 氟甲基或三甲基 甲硅烷基， 和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 p 是 1， q 是 1， r是0和s是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1、 Q2 和 Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q2 是氟， 氯或溴和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， 氯或溴和 Q3 是氢， p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氟和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟或氯， Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。 在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氢和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟， Q2 是氢和 p 是 1， q是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氢和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q 是 1， r 是 0 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， RaRb 可以一起形成 3 至 8 元的碳环或含 有选自硫或氧的杂原子的杂环， 和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的一个优选组中， Q1 是氢、 甲基、 羟基甲基、 氟甲基或三甲基 甲硅烷基， 和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。 1 2 3
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q， Q 和 Q 是氢和 p 是 1， q、 r和s是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢和 Q2 是氟、 氯或溴和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟、 氯或溴和 Q3 是氢， p
是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氟和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟或氯， Q3 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氯， Q3 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是氟， Q3 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟和 p 是 1， q、 r和s是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q3 是氟， Q2 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基和 p 是 1， q、 r和s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氢和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， Q1 是氢， Q2 是甲基， Q3 是氟和 p 是 1， q、 r 和 s 是 0。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， R1 是甲硫基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， R1 是甲氧基甲基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， R1 是乙基。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， R2 是氢。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， L 是氧。
在所述式 (1) 的化合物的又一个优选组中， L 是硫。
形成本发明的一部分的化合物举例说明于下述表 1 至 1981 中。
熔点 (mp) 和 / 或鉴定分子离子 ( 例如 M+， [M+1]+) 值和 / 或光谱 (1H NMR) 数据提 供于实施例 1-13 中， 生物活性提供于实施例 6。
表1
表 1 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 2 3 R 和 R 具有下表中所提供的含义。
表2
表 2 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 2 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 2 的化合物中 R1 是乙基。类似地， 表 2 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 1 相同， 除了在表 2 的化合物中 R 是乙基。
表3
表 3 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 3 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 3 的化合物中 R 是甲氧基。类似地， 表 3 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 3 的化合物中 R1 是甲氧基。
表4
表 4 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 4 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 了在表 4 的化合物中 R1 是乙氧基。类似地， 表 4 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 1 至 379 相同， 除了在表 4 的化合物中 R 是乙氧基。
表5
表 5 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲硫基 (thiomethyl)， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 5 的化合物 1 与表 1 的化合 1 物 1 相同， 除了在表 5 的化合物中 R 是甲硫基。类似地， 表 5 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 5 的化合物中 R1 是甲硫基。
表6
表 6 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙硫基 (thioethyl)， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 6 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 6 的化合物中 R1 是乙硫基。类似地， 表 6 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 1 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 6 的化合物中 R 是乙硫基。
表7
表 7 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 7 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 了在表 7 的化合物中 Q2 是甲基。类似地， 表 7 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至
379 相同， 除了在表 7 的化合物中 Q2 是甲基。
表8
表 8 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 8 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 8 的化合物中 R 是乙基和 Q2 是甲基。类似地， 表 8 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 1 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 8 的化合物中 R 是乙基和 Q2 是甲基。
表9
表 9 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 9 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 9 的化合物中 R 是甲氧基和 Q2 是甲基。类似地， 表 9 的化合物 2 至 379 分别与表 1 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 9 的化合物中 R 是甲氧基和 Q2 是甲基。
表 10
表 10 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 10 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 10 的化合物 1 中 R 是乙氧基和 Q2 是甲基。类似地， 表 10 的化合物 2 至 379 1 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 10 的化合物中 R 是乙氧基和 Q2 是甲基。
表 11
表 11 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 11 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 11 的化合物 1 中 R 是甲硫基和 Q2 是甲基。类似地， 表 11 的化合物 2 至 379 1 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 11 的化合物中 R 是甲硫基和 Q2 是甲基。
表 12
表 12 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 12 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 12 的化合物 1 中 R 是乙硫基和 Q2 是甲基。类似地， 表 12 的化合物 2 至 379 1 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 12 的化合物中 R 是乙硫基和 Q2 是甲基。
表 13
表 13 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 13 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 13 的化合物 1 中 Q2 是氟。类似地， 表 13 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 13 的化合物中 Q2 是氟。
表 14
表 14 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 14 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 14 的化合物 1 中 Q2 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 14 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 14 的化合物中 Q2 是氟和 R1 是乙基。
表 15
表 15 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 15 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同，除了在表 15 的化合物 1 中 Q2 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 15 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 15 的化合物中 Q2 是氟和 R1 是甲氧基。
表 16
表 16 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 16 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 16 的化合物 1 中 Q2 是氟和 R 是乙氧基。类似地， 表 16 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 16 的化合物中 Q2 是氟和 R1 是乙氧基。
表 17
表 17 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 17 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 17 的化合物 1 中 Q2 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 17 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 17 的化合物中 Q2 是氟和 R1 是甲硫基。
表 18
表 18 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 18 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 18 的化合物 1 中 Q2 是氟和 R 是乙硫基。类似地， 表 18 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 18 的化合物中 Q2 是氟和 R1 是乙硫基。
表 19
表 19 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 19 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 19 的化合物 1 中 Q2 是氯。类似地， 表 19 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 19 的化合物中 Q2 是氯。
表 20
表 20 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 20 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 20 的化合物 1 中 Q2 是氯和 R 是乙基。类似地， 表 20 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 20 的化合物中 Q2 是氯和 R1 是乙基。
表 21
表 21 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 21 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 21 的化合物 1 中 Q2 是氯和 R 是甲氧基。类似地， 表 21 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 21 的化合物中 Q2 是氯和 R1 是甲氧基。
表 22
表 22 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 22 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 22 的化合物 1 中 Q2 是氯和 R 是乙氧基。类似地， 表 22 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 22 的化合物中 Q2 是氯和 R1 是乙氧基。
表 23
表 23 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 23 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 23 的化合物 1 中 Q2 是氯和 R 是甲硫基。类似地， 表 23 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 23 的化合物中 Q2 是氯和 R1 是甲硫基。
表 24
表 24 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 24 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 24 的化合物 1 中 Q2 是氯和 R 是乙硫基。类似地， 表 24 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 24 的化合物中 Q2 是氯和 R1 是乙硫基。
表 25
表 25 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 25 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 25 的化合物 1 中 Q2 是溴。类似地， 表 25 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 25 的化合物中 Q2 是溴。
表 26
表 26 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 26 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 26 的化合物 1 中 Q2 是溴和 R1 是乙基。类似地， 表 26 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 26 的化合物中 R Q2 是溴和 R1 是乙基。
表 27
表 27 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 27 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 27 的化合物 1 中 Q2 是溴和 R 是甲氧基。类似地， 表 27 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 27 的化合物中 Q2 是溴和 R1 是甲氧基。
表 28
表 28 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 28 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 28 的化合物 1 中 Q2 是溴和 R 是乙氧基。类似地， 表 28 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 28 的化合物中 Q2 是溴和 R1 是乙氧基。
表 29
表 29 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 29 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 29 的化合物 1 中 Q2 是溴和 R 是甲硫基。类似地， 表 29 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 29 的化合物中 Q2 是溴和 R1 是甲硫基。
表 30
表 30 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 30 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 30 的化合物 1 中 Q2 是溴和 R 是乙硫基。类似地， 表 30 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 30 的化合物中 Q2 是溴和 R1 是乙硫基。
表 31表 31 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 31 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 31 的化合物 1 中 Q2 是碘。类似地， 表 31 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 31 的化合物中 Q2 是碘。
表 32
表 32 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 32 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 32 的化合物 1 中 Q2 是碘和 R 是乙基。类似地， 表 32 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 32 的化合物中 Q2 是碘和 R1 是乙基。
表 33
表 33 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 33 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 33 的化合物 1 中 Q2 是碘和 R 是甲氧基。类似地， 表 33 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 33 的化合物中 Q2 是碘和 R1 是甲氧基。
表 34
表 34 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 34 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 34 的化合物 1 中 Q2 是碘和 R 是乙氧基。类似地， 表 34 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 34 的化合物中 Q2 是碘和 R1 是乙氧基。
表 35
表 35 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 35 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 35 的化合物 1 中 Q2 是碘和 R 是甲硫基。类似地， 表 35 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 35 的化合物中 Q2 是碘和 R1 是甲硫基。
表 36
表 36 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氢， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 36 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 36 的化合物 1 中 Q2 是碘和 R 是乙硫基。类似地， 表 36 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 36 的化合物中 Q2 是碘和 R1 是乙硫基。
表 37
表 37 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 37 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 37 的化合物 1 中 Q3 是甲基。类似地， 表 37 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合 物 2 至 379 相同， 除了在表 37 的化合物中 Q3 是甲基。
表 38
表 38 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 38 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 38 的化合物 1 中 Q3 是甲基和 R 是乙基。类似地， 表 38 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 38 的化合物中 Q3 是甲基和 R1 是乙基。表 39
表 39 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 39 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 39 的化合物 1 中 Q3 是甲基和 R 是甲氧基。类似地， 表 39 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 39 的化合物中 Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。
表 40
表 40 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 40 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 40 的化合物 1 中 Q3 是甲基和 R 是乙氧基。类似地， 表 40 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 40 的化合物中 Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。
表 41
表 41 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 41 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 41 的化合物 1 中 Q3 是甲基和 R 是甲硫基。类似地， 表 41 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 41 的化合物中 Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。
表 42
表 42 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 42 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 1 同， 除了在表 42 的化合物 1 中 Q3 是甲基和 R 是乙硫基。类似地， 表 42 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 42 的化合物中 Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。
表 43
表 43 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 43 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 43 的化合物 1 中 Q3 是氟。类似地， 表 43 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 43 的化合物中 Q3 是氟。
表 44
表 44 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 44 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 44 的化合物 1 中 Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 44 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 44 的化合物中 Q3 是氟和 R1 是乙基。
表 45
表 45 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 45 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 45 的化合物 1 中 Q 3 是氟和 R 是甲氧基。类似地， 表 45 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 45 的化合物中 Q3 是氟和 R1 是甲氧基。
表 46
表 46 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 46 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 46 的化合物 1 中 Q3 是氟和 R 是乙氧基。类似地， 表 46 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 46 的化合物中 Q3 是氟和 R1 是乙氧基。
表 47
表 47 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 47 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 47 的化合物 1 中 Q3 是氟和 R 是甲硫基。类似地， 表 47 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 47 的化合物中 Q3 是氟和 R1 是甲硫基。
表 48
表 48 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 48 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 48 的化合物 1 中 Q3 是氟和 R 是乙硫基。类似地， 表 48 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 48 的化合物中 Q3 是氟和 R1 是乙硫基。
表 49
表 49 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 49 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 49 的化合物 1 中 Q3 是氯。类似地， 表 49 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 49 的化合物中 Q3 是氯。
表 50
表 50 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 50 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 50 的化合物 1 中 Q3 是氯和 R 是乙基。类似地， 表 50 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 50 的化合物中 Q3 是氯和 R1 是乙基。
表 51
表 51 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 51 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 51 的化合物 1 中 Q3 是氯和 R 是甲氧基。类似地， 表 51 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 51 的化合物中 Q3 是氯和 R1 是甲氧基。
表 52
表 52 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 52 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 52 的化合物 1 中 Q3 是氯和 R 是乙氧基。类似地， 表 52 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 52 的化合物中 Q3 是氯和 R1 是乙氧基。
表 53
表 53 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 53 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 1 除了在表 53 的化合物 1 中 Q3 是氯和 R 是甲硫基。类似地， 表 53 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 53 的化合物中 Q3 是氯和 R1 是甲硫基。
表 54
表 54 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氢， Q3 是氯， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 54 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同，除了在表 54 的化合物 1 中 Q3 是氯和 R1 是乙硫基。类似地， 表 54 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 54 的化合物中 Q3 是氯和 R1 是乙硫基。
表 55
表 55 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 55 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 55 的化合物 1 中 Q2 是甲基和 Q3 是氟。类似地， 表 55 的化合物 2 至 379 分别与 表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 55 的化合物中 Q2 是甲基和 Q3 是氟。
表 56
表 56 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 56 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 56 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 56 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 56 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R1 是乙 基。
表 57
表 57 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 57 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 57 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 57 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 57 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 1 R 是甲氧基。
表 58
表 58 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 58 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 58 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R1 是乙氧基。类似地， 表 58 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 58 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 1 R 是乙氧基。
表 59
表 59 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 59 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 59 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 59 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 59 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 1 R 是甲硫基。
表 60
表 60 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 60 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 60 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 R1 是乙硫基。类似地， 表 60 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 60 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是氟和 1 R 是乙硫基。
表 61
表 61 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲基，和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 61 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 61 的化合物 1 中 Q2 是氟和 Q3 是氟。类似地， 表 61 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 61 的化合物中 Q2 是氟和 Q3 是氟。
表 62
表 62 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 62 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 62 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 62 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 62 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是乙基。
表 63
表 63 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 63 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 63 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 63 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 63 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是 甲氧基。
表 64 表 64 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 64 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 64 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是乙氧基。类似地， 表 64 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 64 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是 乙氧基。
表 65
表 65 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 65 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 65 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 65 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 65 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是 甲硫基。
表 66
表 66 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 66 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 表 66 的化合物 2 至 除了在表 66 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是乙硫基。类似地， 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 66 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是氟和 R1 是 乙硫基。
表 67
表 67 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 67 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 67 的化合物 1 中 Q2 是氯和 Q3 是氟。类似地， 表 67 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 67 的化合物中 Q2 是氯和 Q3 是氟。
表 68
表 68 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙基，
和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 68 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 68 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 68 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 68 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是乙基。
表 69
表 69 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 69 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 69 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 69 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 69 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是 甲氧基。
表 70
表 70 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 70 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 70 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是乙氧基。类似地， 表 70 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 70 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是 乙氧基。 表 71
表 71 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 71 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 71 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 71 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 71 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是 甲硫基。
表 72
表 72 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 72 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 72 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是乙硫基。类似地， 表 72 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 72 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是氟和 R1 是 乙硫基。
表 73
表 73 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲基， 表 73 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 在表 73 的化合物 1 中 Q2 是溴和 Q3 是氟。类似地， 表 73 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 73 的化合物中 Q2 是溴和 Q3 是氟。
表 74
表 74 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 74 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 74 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 74 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 74 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是乙基。
表 75 表 75 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 75 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 75 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 75 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 75 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是 甲氧基。
表 76
表 76 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 76 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 76 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是乙氧基。类似地， 表 76 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 76 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是 乙氧基。
表 77
表 77 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 77 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 77 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 77 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 77 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是 甲硫基。
表 78
表 78 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 78 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 78 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是乙硫基。类似地， 表 78 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 78 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是氟和 R1 是 乙硫基。
表 79
表 79 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 79 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 在表 79 的化合物 1 中 Q2 是碘和 Q3 是氟。类似地， 表 79 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的 化合物 2 至 379 相同， 除了在表 79 的化合物中 Q2 是碘和 Q3 是氟。
表 80
表 80 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 80 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了 1 在表 80 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R 是乙基。类似地， 表 80 的化合物 2 至 379 分别 与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 80 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是乙基。
表 81
表 81 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 81 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 81 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是甲氧基。类似地， 表 81 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 81 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是 甲氧基。
表 82表 82 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙氧 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 82 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 82 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是乙氧基。类似地， 表 82 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 82 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是 乙氧基。
表 83
表 83 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是甲硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 83 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 83 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是甲硫基。类似地， 表 83 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 83 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是 甲硫基。
表 84
表 84 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是氟， L 是 O， R1 是乙硫 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 84 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 84 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是乙硫基。类似地， 表 84 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 84 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是氟和 R1 是 乙硫基。
表 85
表 85 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 85 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 85 的化合物 1 中 Q2 是甲基和 Q3 是甲基。类似地， 表 85 的化合物 2 至 379 分 别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 85 的化合物中 Q2 是甲基和 Q3 是甲基。
表 86
表 86 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 86 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 86 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是乙基。类似地， 表 86 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 86 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是甲基 1 和 R 是乙基。
表 87
表 87 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 甲氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 87 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 87 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。类似地， 表 87 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 87 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是 1 甲基和 R 是甲氧基。
表 88
表 88 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 乙氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 88 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 88 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。类似地， 表 88 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 88 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。
表 89
表 89 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 甲硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 89 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 89 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。类似地， 表 89 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 89 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是 1 甲基和 R 是甲硫基。
表 90
表 90 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是甲基， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 乙硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 90 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 90 的化合物 1 中 Q2 是甲基， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。类似地， 表 90 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 90 的化合物中 Q2 是甲基， Q3 是 1 甲基和 R 是乙硫基。
表 91
表 91 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 91 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 91 的化合物 1 中 Q2 是氟和 Q3 是甲基。类似地， 表 91 的化合物 2 至 379 分别与 表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 91 的化合物中 Q2 是氟和 Q3 是甲基。
表 92
表 92 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 92 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 92 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R 是乙基。类似地， 表 92 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 92 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R1 是乙 基。
表 93
表 93 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 93 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 93 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。类似地， 表 93 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 93 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 1 R 是甲氧基。
表 94
表 94 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 94 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 94 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。类似地， 表 94 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 94 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 1 R 是乙氧基。
表 95
表 95 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 95 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 95 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。类似地， 表 95 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 95 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 1 R 是甲硫基。
表 96
表 96 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氟， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 96 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 96 的化合物 1 中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。类似地， 表 96 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 96 的化合物中 Q2 是氟， Q3 是甲基和 1 R 是乙硫基。
表 97
表 97 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 97 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除了在表 97 的化合物 1 中 Q2 是氯和 Q3 是甲基。类似地， 表 97 的化合物 2 至 379 分别与 表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 97 的化合物中 Q2 是氯和 Q3 是甲基。
表 98
表 98 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 98 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相同， 除 1 了在表 98 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R 是乙基。类似地， 表 98 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 98 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R1 是乙 基。
表 99
表 99 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 99 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 99 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。类似地， 表 99 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 99 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 1 R 是甲氧基。
表 100
表 100 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 100 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 100 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。类似地， 表 100 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 100 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是甲 1 基和 R 是乙氧基。
表 101
表 101 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 101 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 101 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。类似地， 表 101 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 101 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是甲 1 基和 R 是甲硫基。
表 102表 102 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是氯， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 102 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 102 的化合物 1 中 Q2 是氯， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。类似地， 表 102 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 102 的化合物中 Q2 是氯， Q3 是甲 1 基和 R 是乙硫基。
表 103
表 103 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 103 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 103 的化合物 1 中 Q2 是溴和 Q3 是甲基。类似地， 表 103 的化合物 2 至 379 分 别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 103 的化合物中 Q2 是溴和 Q3 是甲基。
表 104
表 104 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 104 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 104 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是乙基。类似地， 表 104 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 104 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是甲基 1 和 R 是乙基。 表 105
表 105 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 105 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 105 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。类似地， 表 105 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 105 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是甲 1 基和 R 是甲氧基。
表 106
表 106 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 106 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 106 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。类似地， 表 106 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 106 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是甲 1 基和 R 是乙氧基。
表 107
表 107 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 107 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 107 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。类似地， 表 107 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 107 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是甲 1 基和 R 是甲硫基。
表 108
表 108 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是溴， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 108 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相
同， 除了在表 108 的化合物 1 中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。类似地， 表 108 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 108 的化合物中 Q2 是溴， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。
表 109
表 109 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 甲基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 109 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 109 的化合物 1 中 Q2 是碘和 Q3 是甲基。类似地， 表 109 的化合物 2 至 379 分 别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 109 的化合物中 Q2 是碘和 Q3 是甲基。
表 110
表 110 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是 乙基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 110 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 110 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是甲基和 R1 是乙基。类似地， 表 110 的化合物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 110 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是甲基 1 和 R 是乙基。
表 111
表 111 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 111 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 111 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是甲基和 R1 是甲氧基。类似地， 表 111 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 111 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是甲 1 基和 R 是甲氧基。
表 112
表 112 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 氧基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 112 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 112 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是甲基和 R1 是乙氧基。类似地， 表 112 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 112 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是甲 1 基和 R 是乙氧基。
表 113
表 113 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是甲 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 113 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 113 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是甲基和 R1 是甲硫基。类似地， 表 113 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 113 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是甲 1 基和 R 是甲硫基。
表 114
表 114 中的化合物是通式 (I)， 其中 Q1 是甲基， Q2 是碘， Q3 是甲基， L 是 O， R1 是乙 硫基， 和 R2 和 R3 具有表 1 中所提供的含义。因此， 表 114 的化合物 1 与表 1 的化合物 1 相 同， 除了在表 114 的化合物 1 中 Q2 是碘， Q3 是甲基和 R1 是乙硫基。类似地， 表 114 的化合 物 2 至 379 分别与表 1 的化合物 2 至 379 相同， 除了在表 114 的化合物中 Q2 是碘， Q3 是甲 1 基和 R 是乙硫基。
表 115 至 120
表 115 至 120 确切地对应于表 37 至 42( 也即表 115 确切地对应于表 37， 表 116 确 切地对应于表 38， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 115 至 120 的每个中， Q3 是溴而不是甲基。 表 121 至 150
表 121 至 150 确切地对应于表 55 至 84( 也即表 121 确切地对应于表 55， 表 122 确 切地对应于表 56， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 121 至 150 的每个中， Q3 是氯而不是氟。
表 151 至 180
表 151 至 180 确切地对应于表 55 至 84( 也即表 151 确切地对应于表 55， 表 152 确 切地对应于表 56， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 151 至 180 的每个中， Q3 是溴而不是氟。
表 181 至 360
表 181 至 360 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 181 确切地对应于表 1， 表 182 确 切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 181 至 360 的每个中， Q1 是羟基甲基而不 是甲基。
表 361 至 540
表 361 至 540 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 361 确切地对应于表 1， 表 362 确 切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 361 至 540 的每个中， Q1 是甲氧基甲基而 不是甲基。
表 541 至 720
表 541 至 720 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 541 确切地对应于表 1， 表 542 确 切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 541 至 720 的每个中， Q1 是氟甲基而不是 甲基。
表 721 至 900
表 721 至 900 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 721 确切地对应于表 1， 表 722 确 切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 721 至 900 的每个中， Q1 是三甲基甲硅烷 基而不是甲基。
表 901 至 1080
表 901 至 1080 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 901 确切地对应于表 1， 表 902 确 切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 901 至 1080 的每个中， Q1 是氢而不是甲 基。
表 1081 至 1260
表 1081 至 1260 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 1081 确切地对应于表 1， 表 1082 确切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 1081 至 1260 的每个中， Q1 是三异丙基 甲硅烷基而不是甲基。
表 1261 至 1440
表 1261 至 1440 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 1261 确切地对应于表 1， 表 1262 确切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 1261 至 1440 的每个中， Q1 是 1- 羟 基 -1- 甲基 - 乙 -1- 基而不是甲基。
表 1441 至 1620
表 1441 至 1620 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 1441 确切地对应于表 1， 表 1442 确切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 1441 至 1620 的每个中， Q1 是溴而不是 甲基。
表 1621 至 1800
表 1621 至 1800 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 1621 确切地对应于表 1， 表 1622 确切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 1621 至 1800 的每个中， Q1 是氯甲基而 不是甲基。
表 1801 至 1980
表 1801 至 1980 确切地对应于表 1 至 180( 也即表 1801 确切地对应于表 1， 表 1802 确切地对应于表 2， 以此类推 ) 仅有的区别在于在表 1801 至 1980 的每个中， Q1 是 CH3OCH2OCH2- 而不是甲基。
所述式 (1) 的化合物可以按照下述方案 1 至 8、 16 和 18-24 中的描述来制备， 其 1 2 3 中 Q1、 Q2、 Q3、 R、 R、 R 具有前文所提供的含义而 L 是 O， 除非文中另有规定。如方案 1 中 所示， 所述通式 (1) 的化合物可以通过本领域技术人员已知的 Sonogashira 反应来制备 ： 通 过在过渡金属催化剂、 铜盐和碱存在下， 在适宜的溶剂中将所述通式 (2) 的化合物 ( 卤代＝ Cl、 Br、 I) 与所述通式 (3) 的化合物反应。典型的溶剂包括 THF、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲 基吡咯烷 -2- 酮、 甲苯、 苯、 烷基胺类 ( 也即三乙胺、 异丙胺、 二乙胺 )、 乙腈。适宜的碱包括 胺类， 比如三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 哌啶、 吡咯烷， 或者碳酸钾。典型的 催化剂是均质或异质的具有适宜配体的钯 (0) 或钯 (II) 催化剂。典型的铜盐是碘化亚铜 (copper iodide) 和溴化亚铜 (copper bromide) 并且通常以亚化学计量的量来应用。
值得注意的是， 代表每一次转化的各个箭头上的简述仅仅出于举例说明的目的， 并不应将其看作关于流程或各单独步骤的限制。
在提供了典型或优选的操作条件 ( 反应温度、 时间、 溶剂、 反应物的摩尔比 ) 的情 况下， 除非另有说明， 还可以使用其它操作条件。 最佳反应条件可以随所用具体反应物或溶 剂而变化， 但是这样的条件能够由本领域技术人员通过常规优化方法来确定。
方案 1
另选地如方案 2 中所示， 所述通式 (1) 的化合物可以通过在适宜的无机或有机碱， 比如碳酸钾或二异丙基乙基胺存在下， 在溶剂比如二氯甲烷、 四氢呋喃或 N， N- 二甲基甲酰
胺中将通式 (4) 的胺与通式 (5) 的酸衍生物比如酰卤或相应的酸酐反应来制备。
方案 2
另选地， 如方案 3 中所示， 所述通式 (1) 的化合物可以通过使用适宜的活化试剂 将通式 (6) 的羧酸与通式 (4) 的胺缩合来制备， 所述适宜的活化试剂是比如 1- 羟基苯并 三唑 (HOBt)、 ( 苯并三唑 -1- 基氧基 )- 三 -( 二甲基氨基 )- 磷鎓 - 六 - 氟磷酸盐 (BOP)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (HOAT)、 N-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )-N′ - 乙基 - 碳二亚胺盐酸 盐 (EDC) 或 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)。
方案 3
通式 (6) 或 (8) 的化合物能够根据方案 4 来制备 ： 在碱金属氢氧化物 M+OH-( 也 即 NaOH 或 LiOH) 存在下， 在适宜的溶剂比如含水的甲醇、 乙醇或 THF( 四氢呋喃 ) 中， 在环 10 境温度至回流下水解其中 R 是 C1-4 烷基的酯 (9)， 随后酸化。另选地， 通式 (6) 的酸能够 使用适宜的催化剂、 碱和溶剂 ( 如前文在方案 1 中的描述 ) 通过具有通式 (8) 的化合物的 Sonogashira 反应来制备。
方案 4
通式 (9) 的化合物能够通过将 Sonogashira 偶联的适宜反应条件应用至通式 (7) 的酯来制备， 如方案 4 中所示。另选地， 如方案 5 中所示， 通式 (9) 的酯和通式 (6) 的酸可 以通过在适宜的碱， 比如碳酸钾、 氢氧化钙、 金属醇盐或氢化钠存在下， 在适宜的溶剂， 比如 N， N- 二甲基甲酰胺或 THF( 四氢呋喃 ) 中， 将所述通式 (10) 的化合物分别与通式 (11a) 或 (11b) 的酯或酸反应来制备。
方案 5
另选地， 如方案 6 中所示， 通式 (9) 的化合物可以在 Mitsunobu 条件下制备 ： 通过 使用膦， 比如三苯基膦和偶氮酯， 比如偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯将所 20 述通式 (10) 的化合物与其中 R 是 ( 等于 R10)C1-4 烷基的所述通式 (11c) 的化合物反应。
方案 6在方案 7 中示出用于制备所述通式 (1) 的化合物的又一途径 ： 可以在 Mitsunobu 条件下使用膦， 比如三苯基膦， 和偶氮酯， 比如偶氮二羧酸二乙基酯将通式 (11d) 的化合物 与所述通式 (10) 的化合物反应。通式 (11d) 的化合物可以使用适宜的活化试剂比如 1- 羟 基苯并三唑和 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基 - 碳二亚胺盐酸盐制备自其中 R20 是氢 的通式 (11c) 的化合物和通式 (4) 的胺。
方案 7
在方案 8 中示出用于制备所述通式 (1) 的化合物的又一途径 ： 可以在碱存在下在 适宜的溶剂中将其中 LG 是离去基团 ( 也即卤素， 尤其是 Br 和 C1) 的通式 (11e) 的化合物与所述通式 (10) 的化合物反应。典型的溶剂包括 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷 -2- 酮、 THF( 四氢呋喃 )。适宜的碱包括碳酸钾、 氢化钠、 金属醇盐、 吡啶或二异丙胺。通式 (11e) 的化合物可以通过在适宜的无机或有机碱， 比如碳酸钾或二异丙胺存在下， 在溶剂比如二 氯甲烷、 THF( 四氢呋喃 ) 或 N， N- 二甲基甲酰胺中将通式 (4) 的胺与通式 (11f) 的经活化 的羧酸比如酰卤或相应的酸酐反应来制备。
方案 8
通式 (10) 的化合物能够使用 Sonogashira 偶联的适宜反应条件 ( 如方案 1 或方 案 4) 起始自通式 (12) 的 3- 卤代喹啉 -6- 醇衍生物来制备。
方案 9
通式 (2) 和 (7) 的化合物可以根据方案 5 至方案 8， 在与上文描述的那些相似的反 应条件下使用通式 (12b) 作原料来制备。
经取代的 6- 羟基喹啉是可以获得的， 或者可以使用直接的有机化学技术来制备。 在化合物不能商购的情况下， 它们可以使用本领域熟知的直接转化方法制备自可获得的前 体， 所述直接转化方法在杂环化学的标准教材中有详尽描述。例如， 使用合适的亲电试剂， 比如 2， 2， 3- 三溴丙醛可以方便地将经取代的芳族胺转化为经取代的喹啉 -6- 醇。
化合物 (11a)、 (11b) 和 (11c) 是已知化合物或可以由本领域技术人员制备自可商 购的化合物和 / 或已知化合物。
此外， 其中 R1 如权利要求 1 中所定义的所述通式 (9) 的化合物， 可以如方案 10 中 所示来制备。
因此， 在适宜的溶剂比如四氯化碳中， 在环境温度至溶剂的回流温度下通过用适 宜的卤化剂， 比如 N- 溴琥珀酰亚胺来处理， 可以卤化式 (13) 的酯以提供通式 (14) 的卤代 酯。在 0℃至 60℃下， 优选在环境温度下， 在例如作为溶剂的醇 R1OH 或硫醇 R1SH 中， 通式 + + (9) 的卤代酯能够与其中 M 适宜地是钠或钾的碱金属化合物 M OR1 或 M SR1 反应， 以提供所
述通式 (9) 的化合物。
相同程序可以应用于在喹啉环的 3 位带有卤素取代基而不是通式结构 13 的炔基 残基的化合物。
方案 10
其中 Q1 是 H 的通式 (1) 的化合物可以根据方案 11 通过通式 (2) 的化合物与乙炔 的 Sonogashira 反应来制备。另选地， 其中 Q1 是 H 的化合物 (1) 可以在环境温度至回流的 温度下， 在适宜的溶剂， 比如甲醇或四氢呋喃中， 使用适宜的碱， 比如碳酸钾、 金属氢氧化物 或金属氟化物， 起始自通式 (15b) 的化合物通过脱甲硅烷基化反应来制备。或者， 其中 Q1 是 H 的化合物 (1) 可以在环境温度至回流的温度下， 在适宜的溶剂， 比如醇 ( 也即异丙醇或 乙醇 ) 或甲苯中， 通过用适宜的碱， 比如金属氢氧化物处理通式 (15a) 的化合物来制备。
方案 11
可以将方案 11 中所描述的程序应用至根据方案 4 和 9 的通式 (12a) 和 (12b)、 (8) 或 (7) 的化合物， 随后进行所述先前方案中所描述的转化以产生最终的通式 (1) 的化合物。 如方案 12 中所示， 在合成其中 Q1 是 H 的通式 (1) 的化合物的具体途径中， 起始自通式 (7) 的化合物使用 Sonogashira 反应条件制得化合物 (16)， 随后在适宜的溶剂中 ( 也即 EtOH 和 H2O) 用适宜的碱 ( 也即 NaOH) 处理， 以获得其中 Q1 是 H 的通式 (6) 的化合物。最终的其中
Q1 是 H 的通式 (1) 的化合物可以通过使用适宜的活化试剂将其中 Q1 是 H 的通式 (6) 的羧 酸与通式 (4) 的胺缩合来获得， 所述适宜的活化试剂是比如 1- 羟基苯并三唑 (HOBt)、 (苯 并三唑 -1- 基氧基 )- 三 -( 二甲基氨基 )- 磷鎓 - 六 - 氟磷酸盐 (BOP)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯 并三唑 (HOAT)、 N-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )-N′ - 乙基 - 碳二亚胺盐酸盐 (EDC) 或 O-( 苯 并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)。这种反应的实例提供于 实施例 1-12 中。
方案 12
本领域技术人员应认识到， 通式 (2)、 (7) 和 (8) 的化合物可以通过将方案 2 至 3 和方案 5 至 8 中所描述的相似反应条件应用至在喹啉环的 3 位带有卤素原子而不是炔基残 基的喹啉基衍生物来制备。
喹啉环的 3 位的取代基是卤素的通式 (2)、 (7) 和 (8) 的化合物是新颖的， 并且经 特别设计由本领域技术人员用来作为所述通式 (1) 的化合物的前体， 其中喹啉环的 3 位的 取代基是 Q1-C ≡ C， 而 Q1 如前文所定义。
如方案 13 中所示， 通式 (18) 或 (20) 的胺， 其是 R2 是 H 的通式 (4) 的胺的实例， 可 11 以这样制备 ： 使用适宜的碱， 比如正丁基锂或氢化钠， 随后与适宜的烷基化试剂 R LG， 比如 碘代烷， 例如碘甲烷反应来烷基化通式 (17) 或 (19) 的氨基醇， 以分别形成经烷基化的所述 a b 通式 (18) 或 (20) 的化合物。羰基衍生物 R COR (21)， 例如甲醛， 能够与通常为氯化铵形式 的氨水， 和方便地为氰化钠水溶液的氰化物反应， 以提供 α- 氨基炔 (22)(Strecker 合成 )。
方案 13如方案 14 中所示， 通式 (24) 的经甲硅烷基 - 保护的氨基炔可以通过在适宜的碱， 比如有机叔胺碱， 例如三乙胺存在下将通式 (23) 的胺与 1， 2- 二 -( 氯二甲基甲硅烷基 ) 乙 2 3 a b 烷反应而获得。通式 (26) 的胺， 其是 R 是 H 和 R 是 -(CR R )C ≡ CR5 的通式 (4) 的胺的实 例， 可以这样制备 ： 使用适宜的碱， 比如正丁基锂， 随后与适宜的烷基化试剂 R5LG， 比如碘甲 烷， 例如碘甲烷反应来烷基化经甲硅烷基保护的通式 (24) 的氨基炔， 以形成经烷基化的所 述通式 (25) 的化合物。然后， 可以用例如酸的水溶液从所述通式 (25) 的化合物除去甲硅 烷基保护基团， 以形成通式 (26) 的氨基炔。
方案 14
在相似的过程中， 使用适宜的碱， 比如正丁基锂， 经甲硅烷基保护的通式 (24) 的 X Y 氨基炔可以与羰基衍生物 R COR ， 例如甲醛反应， 以提供含有羟基烷基部分的氨基炔 (27)。 所述通式 (27) 的化合物可以首先用碱， 比如氢化钠或二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 胺化钾处理， w 随后用化合物 R LG， 例如碘乙烷处理， 以提供所述通式 (29) 的化合物， 其中 LG 代表离去基
团比如卤素， 或磺酸酯比如 OSO2Me 或 OSO2-4- 甲苯基。除去甲硅烷基保护基团之后， 获得通 式 (30) 的化合物。另选地， 可以首先除去甲硅烷基保护基团以产生所述通式 (28) 的化合 物。通式 (28) 的氨基炔可以通过与甲硅烷基化试剂， 例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物反 应进一步衍生化， 以提供在通式 (31) 的氧上经甲硅烷基化的衍生物。
方案 15
如方案 15 中所示， 通式 (32) 的经甲硅烷基保护的氨基炔可以这样获得 ： 在适宜 的碱， 比如氨化钠或氨化锂类的碱例如二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 胺化钠或氨化钠存在下， 将通 式 (24) 的经甲硅烷基保护的胺与带有适宜的离去基团例如溴或碘的氯代烷烃反应。通式 (34) 的胺， 其是 R2 是 H 和 R3 是 -(CRaRb)C ≡ CR5 的通式 (4) 的胺的实例， 可以这样制备 ： 用氰 化物代替氯阴离子， 随后用例如酸的水溶液除去甲硅烷基保护基团， 以形成所述通式 (34) 的氰基化合物。
在相似的过程中， 通式 (35) 的酰胺可以与例如氰化钾反应， 产生通式 (36) 的氰基 酰胺基炔。
如方案 16 中所示， 其中 R5 是 H 的所述通式 (1) 的化合物， 可以在 Sonogashira 条 件下与例如， 任选经取代的芳基或杂芳基的氯化物、 溴化物、 碘化物或三氟甲磺酸化物反应 5 以形成通式 (37) 的经取代的芳基或杂芳基化合物， 其是 R 是任选经取代的芳基或杂芳基 的所述通式 (1) 的化合物的实例。适宜的钯催化剂是氯化二 ( 三苯基膦 ) 合钯 (II)。
方案 16
如方案 17 中所示， 其中 R6 是 C1-4 烷基、 C3-5 烯基、 C3-5 炔基的通式 (42) 的烷氧基 -、 烯氧基 -、 炔氧基 - 和羟基 - 烷基胺类， 其是通式 (4) 的胺的实例， 可以使用本领域技术人员 熟知的方法经由保护、 烷基化和脱保护程序来制备。
方案 17
如方案 18 反应式 1 中所示， 通式 (41) 的胺可经由与通式 (10) 的酸反应用于制备 通式 (42) 的羟基酰胺。使 (42) 的羟基官能烷基化 ( 方案 18， 反应式 2) 提供所述式 (43) 3 的化合物。化合物 (42) 和 (43) 是其中 L 是氧而 R 的定义如前文所提供 (R3 是 -(CRaRb) c d e f 4 其中 p 是 1， Rb 是羟基 -(C1-4)- 烷 p(CR R )q(X)r(CR R )sR ) 的所述通式 (1) 的化合物的实例， 基、 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基、 C3-5 烯氧基 (C1-4) 烷基或 C3-5 炔氧基 -C1-4- 烷基， r 是 0， s 是 1， e f 4 R 是羟基、 C1-4 烷氧基、 C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， R 是氢而 R 是氢。
方案 18
通式 (42) 和 (43) 的酰胺还可以通过应用方案 18 和方案 1 中所描述的途径起始自 喹啉环的 3 位带有卤素的通式 (8) 来制备。因此， 在用通式 (41) 的胺来胺化化合物 (8) 之 后， 随后的 Sonogashira 反应能够提供通式 (42) 的酰胺， 而酰胺化、 烷基化和 Sonogashira 步骤的程序能够提供通式 (43) 的酰胺。
如方案 19 反应式 1 中所示， 通式 (42) 的羟基酰胺的氧化提供通式 (44) 的醛， 根 据本领域技术人员熟知的方法可以将其转化为所述通式 (45) 的带有末端炔基官能的化合 物。
方案 19
化 合 物 (44) 和 (45) 是 其 中 L 是 氧 而 R3 的 定 义 如 前 文 所 提 供 (R3 是 -(CRaRb) c d e f 4 其中 p 是 1， Rb 是羟基 -(C1-4)- 烷 p(CR R )q(X)r(CR R )sR ) 的所述通式 (1) 的化合物的实例， 基、 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基、 C3-5 烯氧基 (C1-4) 烷基或 C3-5 炔氧基 -C1-4- 烷基， r 是 0， s 是 1， e f 4 R 是羟基、 C1-4 烷氧基、 C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基， R 是氢和 R 是甲酰基或乙炔基。
另选地， 如方案 20 反应式 6 中所示， 化合物 (45) 还能够通过将通式 (10) 的羧酸与 通式 (51) 的胺偶联来直接制备。胺 (51)， 其是 R2 是氢而 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf) 4 能够按照方案 20 反应式 1-5 中的总结来制备， 其中 p 是 1， Ra sR ) 的通式 (4) 的胺的实例， 如前文所定义， Rb 是 C1-4 烷氧基 (C1-4) 烷基、 C3-5 烯氧基 (C1-4) 烷基或 C3-5 炔氧基 -C1-4- 烷
基， r 是 0， s 是 0， 而 R4 是乙炔基。
方案 20
如方案 21 所示， 所述通式 (58) 的化合物， 其是 L 是氧， R3 是 (CRaRb)p(CRcRd)q(X) e f 4 可以在本领域技术人员熟知的六个合成步骤 r(CR R )sR ) 的所述通式 (1) 的化合物的实例， a c 中制备自通式 (10) 的酸， 其中 p 是 1， R、 R 和 Rd 如前文所定义， Rb 是乙炔基， q 如前文所定 4 义 (0、 1 或 2)， r 和 s 是 0， R 是乙炔基。
方案 21
另选地， 如方案 22 反应式 7 中所示， 所述通式 (58) 的化合物能够通过将通式 (10) 的羧酸与通式 (65) 的胺偶联来直接制备。如方案 22 反应式 1-6 中所总结， 胺 (65)， 其是 R2 是氢而 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd)q(X)r(CReRf)sR4) 的通式 (4) 的胺的实例， 能够由本领域技术人 a b 员来制备， 其中 p 是 1， R 如前文所定义， R 是乙炔基， r 和 s 是 0， q 如前文所定义 (0、 1或 c d 4 2)， R 和 R 如前文所定义和 R 是乙炔基。
方案 22
如方案 23 中所示， 通式 (67) 和 (68) 的化合物， 其是 L 是氧而 R3 是 -(CRaRb)p(CRcRd) e f 4 可以根据方案 23 使用本领域技术人员已 q(X)r(CR R )sR ) 的所述通式 (1) 的化合物的实例， a b 知的方法来制备， 其中 p 是 1， R 和 R 可以一起形成 3 至 8 元碳环， q 是 0、 1 或 2， r 是 0， s e f 4 是 1 和 R 和 R 相互独立地是氢、 羟基、 C1-4 烷氧基、 C3-5 烯氧基或 C3-5 炔氧基和 R 是氢。
方案 23
另外， 如方案 24 中所示， 通式 (69) 和 (70) 的化合物， 其是 L 是氧而 R3 是 -(CRaRb) c d e f 4 可以使用本领域技术人员已知的 p(CR R )q(X)r(CR R )sR ) 的所述通式 (1) 的化合物的实例， a b 方法来制备， 其中 p 是 1， R 和 R 可以一起形成 3 至 8 元碳环， q 是 0、 1 或 2， r 是 0 和 R4 是
甲酰基或乙炔基。
方案 24
通式 (4) 的其它胺是可商购的、 在文献出版物中有所报导或者可以通过标准文献 方法或标准变化来制备。
硫代酰胺 ( 所述通式 (1) 的化合物其中 L ＝ S) 可以用硫基化试剂比如五硫化二 磷 (phosphous pentasulphide)、 Lawesson 试剂或 Davy 试剂来制备自相应的酰胺或使用标 准文献方法或标准变化制备自相应的硫羰酸或硫羰酯。
方案 1、 2、 3、 4、 8、 11、 17 反应式 3、 18 反应式 2、 19 反应式 2、 20 反应式 6、 21 反应式 6 和 22 反应式 7 是合成所述式 (1) 的化合物中的优选操作步骤。
所述式 (I) 的化合物是活性杀真菌剂并可以用来防治一种或多种下述病原菌 ： 稻 和小麦上的稻瘟梨孢霉 (Pyricularia oryzae)( 稻瘟梨孢霉 (Magnaporthe grisea)) 和其
它寄主上的其它梨孢属 (Pyriculariaspp.) ； 小麦上的小麦柄锈菌 (Puccinia triticina) ( 或隐匿柄锈菌 (Puccinia recondita))， 条形柄锈菌 (Puccinia striiformis) 和其它 锈 病， 大 麦 上 的 大 麦 柄 锈 菌 (Puccinia hordei)， 条 形 柄 锈 菌 (Pucciniastriiformis) 和其它锈病， 以及其它寄主 ( 例如草坪， 黑麦， 咖啡， 梨， 苹果， 花生， 糖用甜菜， 蔬菜和观 赏植物 ) 上的锈病 ； 大豆上的豆薯层锈 (Phakopsora pachyrhizi)， 葫芦科植物 ( 例如 甜瓜 ) 上的二孢白粉菌 (Erysiphe cichoracearum) ； 大麦， 小麦， 黑麦和草坪上的布氏 白 粉 菌 (Blumeria graminis)( 或 禾 白 粉 菌 (Erysiphe graminis))( 白 粉 菌 (Powdery mildew)) 和不同的寄主上的其它白粉菌 (Powdery mildew)， 比如啤酒花上的斑点单囊壳 (Sphaerotheca macularis)， 葫芦科植物 ( 例如黄瓜 ) 上的棕丝单囊壳 (Sphaerotheca fusca)( 单 囊 壳 (Sphaerothecafuliginea))， 番 茄， 茄子和青椒上的鞑靼内丝白粉菌 (Leveillulataurica)， 苹果上的白叉丝单囊壳菌 (Podosphaera leucotricha) 和藤本植 物上的葡萄钩丝壳 (Uncinula necator) ； 谷物 ( 例如小麦， 大麦， 黑麦 )， 草坪和其它寄主 上的弯孢霉属 (Cochliobolus spp.)， 长蠕孢属 (Helminthosporium spp.)， 中国内脐蠕孢 属 (Drechslera spp.)( 核腔菌属 (Pyrenophora spp.))， 喙孢属 (Rhynchosporium spp.)， 禾生球腔菌 (Mycosphaerella graminicola)( 小麦壳针孢 (Septoria tritici)) 和颖枯 暗球壳 (Phaeosphaeria nodorum)( 颖枯壳多孢 (Stagonosporanodorum) 或颖枯壳针孢 (Septoria nodorum))， 小麦基腐病菌 (Pseudocercosporella herpotrichoides) 和禾顶 囊壳菌 (Gaeumannomyces graminis) ； 花生上的落花生尾孢 (Cercosporaarachidicola) 和假面尾孢 (Cercosporidium personatum) 和其它寄主， 例如糖用甜菜， 香蕉， 大豆和稻上 的其它尾孢属 (Cercospora spp.) ； 番茄， 草莓， 蔬菜， 藤本植物和其它寄主上的灰葡萄孢 (Botrytiscinerea)( 灰霉 ) 和其它寄主上的其它葡萄孢属 (Botrytis spp.) ； 蔬菜 ( 例 如胡萝卜 )， 油籽油菜， 苹果， 番茄， 马铃薯， 谷物 ( 例如小麦 ) 和其它寄主上的链格孢属 (Alternaria spp.) ； 苹果， 梨， 核果， 树木坚果和其它寄主上的黑星菌属 (Venturia spp.) ( 包括苹果黑星菌 (Venturiainaequalis)( 疮痂病 )) ； 一系列寄主包括谷物 ( 例如小麦 ) 和番茄上的枝孢属 (Cladosporium spp.) ； 核果， 树木坚果和其它寄主上的链核盘菌属 (Monilinia spp.) ； 番茄， 草坪， 小麦， 葫芦科植物和其它寄主上的亚隔孢壳属 (Didymella spp.) ； 油籽油菜， 草坪， 稻， 马铃薯， 小麦和其它寄主上的茎点霉属 (Phoma spp.) ； 小麦， 木材和其它寄主上的曲霉属 (Aspergillus spp.) 和短梗霉属 (Aureobasidium spp.) ； 豌 豆， 小 麦， 大 麦 和 其 它 寄 主 上 的 壳 二 孢 属 (Ascochyta spp.) ； 苹 果， 梨， 洋葱和其它 寄 主 上 的 匍 柄 霉 属 (Stemphylium spp.)( 格 孢 腔 菌 属 (Pleosporaspp.)) ； 苹果和梨 上的夏季病害 ( 例如苦腐病 ( 围小丛壳 (Glomerellacingulata))， 黑腐病或蛙眼叶斑 (Botryosphaeria obtusa)， Brooks 果 点 病 ( 仁 果 球 腔 菌 (Mycosphaerella pomi)， 胶 锈 菌 瘿 (Cedar applerust)(Gymnosporangium juniperi-virginianae)， 煤斑病 ( 仁果 粘壳孢 (Gloeodes pomigena))， 蝇点病 (Schizothyrium pomi) 和白腐病 ( 葡萄座腔菌 (Botryosphaeria dothidea))) ； 藤本植物上的葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola) ； 向日葵上的霍尔斯单轴霉 (Plasmoparahalstedii) ； 其它霜霉病， 比如莴苣上的莴苣盘梗 霉 (Bremia lactucae)， 大豆， 烟草， 洋葱和其它寄主上的霜霉属 (Peronospora spp.)， 啤酒花上的葎草假霜霉 (Pseudoperonospora humuli) ； 玉米， 高粱和其它寄主上的玉米 霜 指 霉 (Peronosclerospora maydis)， 菲 律 宾 霜 指 霉 (P.philippinensis) 和 高 粱 霜 指霉 (P.sorghi) 和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌 (Pseudoperonospora cubensis) ； 棉花， 玉米， 大豆， 糖用甜菜， 蔬菜， 草坪和其它寄主上的腐霉属 (Pythium spp.)( 包括终极腐霉 (Pythium ultimum)) ； 马铃薯和番茄上的致病疫霉 (Phytophthorainfestans) 和蔬菜， 草 莓， 鳄梨， 胡椒， 观赏植物， 烟草， 可可和其它寄主上的其它疫霉属 (Phytophthora spp.) ； 糖用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属 (Aphanomyces spp.) ； 稻， 小麦， 棉花， 大豆， 玉米， 糖 用甜菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌 (Thanatephorus cucumeris) ； 不同的寄主比如 小麦和大麦， 花生， 蔬菜， 棉花和草坪上的丝核菌属 (Rhizoctonia spp.) ； 草坪， 花生， 马 铃薯， 油籽油菜和其它寄主上的核盘菌属 (Sclerotinia spp.) ； 草坪， 花生和其它寄主上 的小核菌属 (Sclerotium spp.) ； 稻上的藤仓赤霉 (Gibberella fujikuroi) ； 包括草坪， 咖啡和蔬菜的一系列寄主上的刺盘孢属 (Colletotrichum spp.) ； 草坪上的 Laetisaria fuciformis ； 香蕉， 花生， 柑桔， 核桃， 番木瓜和其它寄主上的球腔菌属 (Mycosphaerella spp.) ； 柑桔， 大豆， 甜瓜， 梨， 羽扇豆和其它寄主上的间座壳属 (Diaporthe spp.) ； 柑桔， 藤本植物， 橄榄， 核桃， 玫瑰和其它寄主上的痂囊腔菌属 (Elsinoe spp.) ； 包括啤酒花， 马 铃薯和番茄的一系列寄主上的轮枝孢属 (Verticillium spp.) ； 油籽油菜和其它寄主上 的埋核盘菌属 (Pyrenopeziza spp.) ； 可可上的引起维管条纹顶枯病 (vascular streak dieback) 的 Oncobasidiumtheobromae ； 小 麦， 大 麦， 黑 麦， 燕 麦， 玉 米， 棉 花， 大 豆， 糖用 甜 菜 和 其 它 寄 主 上 的 镰 孢 属 (Fusarium spp.)， 所 述 镰 孢 属 包 括 黄 色 镰 孢 (Fusarium culmorum)， 禾谷镰孢 (F.graminearum)， F.langsethiae， 稻恶苗镰孢 (F.moniliforme)， 增 生镰孢 (F.proliferatum)， 微胶镰孢 (F.subglutinans)， 茄病镰孢 (F.solani) 和尖孢镰孢 (F.oxysporum) ； 多种寄主， 但尤其是小麦， 大麦， 草坪和玉米上的核瑚菌属 (Typhulaspp.)， 雪腐微托菌 (Microdochium nivale)， 黑粉菌属 (Ustilago spp.)， 条黑粉菌属 (Urocystis spp.)， 腥 黑 粉 菌 属 (Tilletia spp.) 和 麦 角 菌 (Claviceps purpurea) ； 糖 用 甜 菜， 大 麦和其它寄主上的隔柱孢属 (Ramularia spp.) ； 棉花， 蔬菜和其它寄主上的根串珠霉 (Thielaviopsisbasicola) ； 棉花， 蔬菜和其它寄主上的轮枝孢属 (Verticillium spp.) ； 收获后病害， 尤其是果实的收获后病害 ( 例如橙上的指状青霉 (Penicillium digitatum)， 意大利青霉 (Penicillium italicum) 和绿色木霉 (Trichoderma viride)， 香蕉上的芭蕉 刺盘孢 (Colletotrichummusae) 和香蕉盘长孢 (Gloeosporium musarum) 和葡萄上的灰葡 萄孢 (Botrytis cinerea)) ； 藤本植物上的其它病原菌， 尤其是 Eutypa lata， 葡萄球座菌 (Guignardia bidwellii)， Phellinus igniarus， 葡萄拟茎点霉菌 (Phomopsis viticola)， 维管束假盘菌 (Pseudopezizatracheiphila) 和毛韧革菌 (Stereum hirsutum) ； 树木上 的其它病原菌 ( 例如松针散斑壳 (Lophodermium seditiosum)) 或木材上的其它病原菌， 尤其是 Cephaloascus fragrans， 长喙壳属 (Ceratocystis spp.)， Ophiostoma piceae， 青 霉 属 (Penicillium spp.)， 假 康 宁 木 霉 (Trichoderma pseudokoningii)， 绿色木霉 (Trichoderma viride)，哈 茨 木 霉 (Trichoderma harzianum)，黑 曲 霉 (Aspergillus niger)， Leptographium lindbergi 和出芽短梗霉 (Aureobasidium pullulans) ； 和病毒病 害的真菌媒介 ( 例如谷物上的多粘霉 (Polymyxa graminis)， 作为大麦黄化叶病毒 (BYMV) 的媒介和糖用甜菜上的 Polymyxa betae， 作为甜菜丛根病 (rhizomania) 的媒介 )。
优 选， 防治下述病原菌 ： 稻 和 小 麦 上 的 稻 瘟 梨 孢 霉 (Pyriculariaoryzae)( 稻 瘟 梨 孢 霉 (Magnaporthe grisea)) 和 其 它 寄 主 上 的 其 它 梨 孢 属 (Pyricularia spp.) ；葫芦科植物 ( 例如甜瓜 ) 上的二孢白粉菌 (Erysiphe cichoracearum) ； 大麦、 小麦、 黑 麦 和 草 坪 上 的 布 氏 白 粉 菌 (Blumeria graminis)( 或 禾 白 粉 菌 (Erysiphe graminis)) ( 白粉菌 (Powdery mildew)) 和不同的寄主上的其它白粉菌 (Powdery mildew)， 比如啤 酒花上的斑点单囊壳 (Sphaerotheca macularis)， 葫芦科植物 ( 例如黄瓜 ) 上的棕丝 单 囊 壳 (Sphaerotheca fusca)( 单 囊 壳 (Sphaerothecafuliginea))， 番 茄、 茄子和青椒 上 的 鞑 靼 内 丝 白 粉 菌 (Leveillulataurica)， 苹 果 上 的 白 叉 丝 单 囊 壳 菌 (Podosphaera leucotricha) 和 藤 本 植 物 上 的 葡 萄 钩 丝 壳 (Uncinula necator) ； 谷 物 ( 例 如 小 麦、 大 麦、 黑麦 )、 草坪和其它寄主上的长蠕孢属 (Helminthosporium spp.)、 中国内脐蠕孢属 (Drechslera spp.)、 核腔菌属 (Pyrenophora spp.)、 喙孢属 (Rhynchosporium spp.)、 禾 生球腔菌 (Mycosphaerellagraminicola)( 小麦壳针孢 (Septoria tritici)) 和颖枯暗 球 壳 (Phaeosphaeria nodorum)( 颖 枯 壳 多 孢 (Stagonospora nodorum) 或 颖 枯 壳 针 孢 (Septoria nodorum))、 小 麦 基 腐 病 菌 (Pseudocercosporellaherpotrichoides) 和 禾 顶 囊壳菌 (Gaeumannomyces graminis) ； 花生上的落花生尾孢 (Cercospora arachidicola) 和假面尾孢 (Cercosporidiumpersonatum) 和其它寄主， 例如糖用甜菜、 香蕉、 大豆和稻上 的其它尾孢属 (Cercospora spp.) ； 番茄、 草莓、 蔬菜、 藤本植物和其它寄主上的灰葡萄孢 (Botrytis cinerea)( 灰霉 ) 和其它寄主上的其它葡萄孢属 (Botrytis spp.) ； 蔬菜 ( 例 如胡萝卜 )、 油籽油菜、 苹果、 番茄、 马铃薯、 谷物 ( 例如小麦 ) 和其它寄主上的链格孢属 (Alternaria spp.) ； 苹果、 梨、 核果、 树木坚果和其它寄主上的黑星菌属 (Venturia spp.) ( 包括苹果黑星菌 (Venturia inaequalis)( 疮痂病 )) ； 一系列寄主包括谷物 ( 例如小 麦 ) 和番茄上的枝孢属 (Cladosporium spp.) ； 核果、 树木坚果和其它寄主上的链核盘菌属 (Monilinia spp.) ； 番茄、 草坪、 小麦、 葫芦科植物和其它寄主上的亚隔孢壳属 (Didymella spp.) ； 油籽油菜、 草坪、 稻、 马铃薯、 小麦和其它寄主上的茎点霉属 (Phoma spp.) ； 小麦、 木材和其它寄主上的曲霉属 (Aspergillus spp.) 和短梗霉属 (Aureobasidium spp.) ； 豌豆、 小麦、 大麦和其它寄主上的壳二孢属 (Ascochyta spp.) ； 苹果、 梨、 洋葱和其它寄 主 上 的 匍 柄 霉 属 (Stemphylium spp.)( 格 孢 腔 菌 属 (Pleospora spp.)) ； 苹果和梨上 的 夏 季 病 害 ( 例 如 苦 腐 病 ( 围 小 丛 壳 (Glomerella cingulata))、 黑腐病或蛙眼叶斑 (Botryosphaeria obtusa)、 Brooks 果 点 病 ( 仁 果 球 腔 菌 (Mycosphaerella pomi)、 胶 锈 菌 瘿 (Cedar applerust)(Gymnosporangium juniperi-virginianae)、 煤斑病 ( 仁果 粘壳孢 (Gloeodes pomigena))、 蝇点病 (Schizothyrium pomi) 和白腐病 ( 葡萄座腔菌 (Botryosphaeria dothidea))) ； 藤本植物上的葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola) ； 向日葵上的霍尔斯单轴霉 (Plasmoparahalstedii) ； 其它霜霉病， 比如莴苣上的莴苣盘梗 霉 (Bremia lactucae)， 大豆、 烟草、 洋葱和其它寄主上的霜霉属 (Peronospora spp.)， 啤酒花上的葎草假霜霉 (Pseudoperonospora humuii) ； 玉米、 高粱和其它寄主上的玉米 霜 指 霉 (Peronosclerospora maydis)、 菲 律 宾 霜 指 霉 (P.philippinensis) 和 高 粱 霜 指 霉 (P.sorghi) 和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌 (Pseudoperonospora cubensis) ； 棉花、 玉米、 大豆、 糖用甜菜、 蔬菜、 草坪和其它寄主上的腐霉属 (Pythium spp.)( 包括终极腐霉 (Pythium ultimum)) ； 马铃薯和番茄上的致病疫霉 (Phytophthorainfestans) 和蔬菜、 草 莓、 鳄梨、 胡椒、 观赏植物、 烟草、 可可和其它寄主上的其它疫霉属 (Phytophthora spp.) ； 糖 用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属 (Aphanomyces spp.) ； 稻、 小麦、 棉花、 大豆、 玉米、 糖用甜菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌 (Thanatephorus cucumeris) ； 不同的寄主比如小麦和 大麦、 花生、 蔬菜、 棉花和草坪上的丝核菌属 (Rhizoctonia spp.) ； 草坪、 花生、 马铃薯、 油 籽油菜和其它寄主上的核盘菌属 (Sclerotinia spp.) ； 草坪、 花生和其它寄主上的小核菌 属 (Sclerotium spp.) ； 稻上的藤仓赤霉 (Gibberella fujikuroi) ； 包括草坪、 咖啡和蔬菜 的一系列寄主上的刺盘孢属 (Colletotrichum spp.) ； 草坪上的 Laetisaria fuciformis ； 香蕉、 花生、 柑桔、 核桃、 番木瓜和其它寄主上的球腔菌属 (Mycosphaerella spp.) ； 小麦、 大麦、 黑麦、 燕麦、 玉米、 棉花、 大豆、 糖用甜菜和其它寄主上的镰孢属 (Fusariumspp.)， 所述 镰孢属包括黄色镰孢 (Fusarium culmorum)、 禾谷镰孢 (F.graminearum)、 F.langsethiae、 稻恶苗镰孢 (F.moniliforme)、 增生镰孢 (F.proliferatum)、 微胶镰孢 (F.subglutinans)、 茄病镰孢 (F.solani) 和尖孢镰孢 (F.oxysporum) ； 多种寄主， 但尤其是小麦、 大麦、 草坪和 玉米上的雪腐微托菌 (Microdochium nivale)、 黑粉菌属 (Ustilago spp.)、 条黑粉菌属 (Urocystis spp.)、 腥黑粉菌属 (Tilletiaspp.) 和麦角菌 (Claviceps purpurea) ； 糖用甜 菜、 大麦和其它寄主上的隔柱孢属 (Ramularia spp.) ； 棉花、 蔬菜和其它寄主上的根串珠霉 (Thielaviopsis basicola) ； 棉花、 蔬菜和其它寄主上的轮枝孢属 (Verticillium spp.) ； 收获后病害， 尤其是果实的收获后病害 ( 例如橙上的指状青霉 (Penicillium digitatum)、 意大利青霉 (Penicilliumitalicum) 和绿色木霉 (Trichoderma viride)， 香蕉上的芭蕉刺 盘孢 (Colletotrichum musae) 和香蕉盘长孢 (Gloeosporium musarum) 和葡萄上的灰葡 萄孢 (Botrytis cinerea)) ； 藤本植物上的其它病原菌， 尤其是 Eutypa lata、 葡萄球座菌 (Guignardia bidwellii)、 Phellinusigniarus、 葡萄拟茎点霉菌 (Phomopsis viticola)、 维 管 束 假 盘 菌 (Pseudopeziza tracheiphila) 和 毛 韧 革 菌 (Stereum hirsutum) ； 树木 上 的 其 它 病 原 菌 ( 例 如 松 针 散 斑 壳 (Lophodermium seditiosum)) 或 木 材 上 的 其 它 病 原 菌， 尤 其 是 Cephaloascus fragrans、 长 喙 壳 属 (Ceratocystis spp.)、 Ophiostoma piceae、 青 霉 属 (Penicilliumspp.)、 假 康 宁 木 霉 (Trichoderma pseudokoningii)、 绿色 木霉 (Trichoderma viride)、 哈茨木霉 (Trichoderma harzianum)、 黑曲霉 (Aspergillus niger)、 Leptographium lindbergi 和出芽短梗霉 (Aureobasidium pullulans)。
更优选， 防治下述病原菌 ： 稻和小麦上的稻瘟梨孢霉 (Pyriculariaoryzae)( 稻 瘟梨孢霉 (Magnaporthe grisea)) 和其它寄主上的其它梨孢属 (Pyricularia spp.) ； 葫 芦科植物 ( 例如甜瓜 ) 上的二孢白粉菌 (Erysiphe cichoracearum) ； 大麦、 小麦、 黑麦 和草坪上的布氏白粉菌 (Blumeria graminis)( 或禾白粉菌 (Erysiphe graminis))( 白 粉菌 (Powdery mildew)) 和不同的寄主上的其它白粉菌 (Powdery mildew)， 比如啤酒花 上的斑点单囊壳 (Sphaerotheca macularis)， 葫芦科植物 ( 例如黄瓜 ) 上的棕丝单囊壳 (Sphaerotheca fusca)( 单囊壳 (Sphaerothecafuliginea))， 番茄、 茄子和青椒上的鞑靼内 丝白粉菌 (Leveillulataurica)， 苹果上的白叉丝单囊壳菌 (Podosphaera leucotricha) 和藤本植物上的葡萄钩丝壳 (Uncinula necator) ； 谷物 ( 例如小麦、 大麦、 黑麦 )、 草坪 和 其 它 寄 主 上 的 禾 生 球 腔 菌 (Mycosphaerellagraminicola)( 小 麦 壳 针 孢 (Septoria tritici)) 和 颖 枯 暗 球 壳 (Phaeosphaeria nodorum)( 颖 枯 壳 多 孢 (Stagonospora nodorum) 或 颖 枯 壳 针 孢 (Septoria nodorum))、 小 麦 基 腐 病 菌 (Pseudocercosporella herpotrichoides) 和 禾 顶 囊 壳 菌 (Gaeumannomyces graminis) ； 花生上的落花生尾孢 (Cercospora arachidicola) 和假面尾孢 (Cercosporidiumpersonatum) 和其它寄主， 例如糖用甜菜、 香蕉、 大豆和稻上的其它尾孢属 (Cercospora spp.) ； 番茄、 草莓、 蔬菜、 藤本 植物和其它寄主上的灰葡萄孢 (Botrytis cinerea)( 灰霉 ) 和其它寄主上的其它葡萄孢 属 (Botrytis spp.) ； 蔬菜 ( 例如胡萝卜 )、 油籽油菜、 苹果、 番茄、 马铃薯、 谷物 ( 例如小 麦 ) 和其它寄主上的链格孢属 (Alternaria spp.) ； 苹果、 梨、 核果、 树木坚果和其它寄主 上的黑星菌属 (Venturia spp.)( 包括苹果黑星菌 (Venturia inaequalis)( 疮痂病 )) ； 一系列寄主包括谷物 ( 例如小麦 ) 和番茄上的枝孢属 (Cladosporium spp.) ； 核果、 树木 坚果和其它寄主上的链核盘菌属 (Monilinia spp.) ； 番茄、 草坪、 小麦、 葫芦科植物和其 它寄主上的亚隔孢壳属 (Didymella spp.) ； 油籽油菜、 草坪、 稻、 马铃薯、 小麦和其它寄主 上的茎点霉属 (Phoma spp.) ； 藤本植物上的葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola) ；； 向日葵上的霍尔斯单轴霉 (Plasmopara halstedii) ； 其它霜霉病， 比如莴苣上的莴苣盘 梗霉 (Bremia lactucae)， 大豆、 烟草、 洋葱和其它寄主上的霜霉属 (Peronospora spp.)， 啤酒花上的葎草假霜霉 (Pseudoperonosporahumuli) ； 玉米、 高粱和其它寄主上的玉米 霜 指 霉 (Peronosclerosporamaydis)、 菲 律 宾 霜 指 霉 (P.philippinensis) 和 高 粱 霜 指 霉 (P.sorghi) 和葫芦科植物上的古巴假霜霉菌 (Pseudoperonospora cubensis) ； 棉花、 玉米、 大豆、 糖用甜菜、 蔬菜、 草坪和其它寄主上的腐霉属 (Pythiumspp.)( 包括终极腐霉 (Pythium ultimum)) ； 马铃薯和番茄上的致病疫霉 (Phytophthora infestans) 和蔬菜、 草 莓、 鳄梨、 胡椒、 观赏植物、 烟草、 可可和其它寄主上的其它疫霉属 (Phytophthora spp.) ； 糖 用甜菜和其它寄主上的丝囊霉属 (Aphanomyces spp.) ； 稻、 小麦、 棉花、 大豆、 玉米、 糖用甜 菜和草坪和其它寄主上的瓜亡革菌 (Thanatephoruscucumeris) ； 不同的寄主比如小麦和 大麦、 花生、 蔬菜、 棉花和草坪上的丝核菌属 (Rhizoctonia spp.) ； 草坪、 花生、 马铃薯、 油 籽油菜和其它寄主上的核盘菌属 (Sclerotinia spp.) ； 草坪、 花生和其它寄主上的小核菌 属 (Sclerotium spp.) ； 稻上的藤仓赤霉 (Gibberellafujikuroi) ； 包括草坪、 咖啡和蔬菜 的一系列寄主上的刺盘孢属 (Colletotrichum spp.) ； 草坪上的 Laetisaria fuciformis ； 香蕉、 花生、 柑桔、 核桃、 番木瓜和其它寄主上的球腔菌属 (Mycosphaerellaspp.) ； 小麦、 大 麦、 黑麦、 燕麦、 玉米、 棉花、 大豆、 糖用甜菜和其它寄主上的镰孢属 (Fusarium spp.)， 所述 镰孢属包括黄色镰孢 (Fusarium culmorum)、 禾谷镰孢 (F.graminearum)、 F.langsethiae、 稻恶苗镰孢 (F.moniliforme)、 增生镰孢 (F.proliferatum)、 微胶镰孢 (F.subglutinans)、 茄病镰孢 (F.solani) 和尖孢镰孢 (F.oxysporum) ； 和雪腐微托菌 (Microdochium nivale)。
式 (I) 化合物可以在植物组织中从下往上、 从上往下或在局部移动从而有效对抗 一种或多种真菌。此外， 式 (I) 化合物可以是足够挥发性的从而在蒸气相中有效对抗一种 或多种植物上的真菌。
因此本发明提供抗击或防治致植物病性真菌的方法， 其包括将杀真菌有效量的式 (I) 化合物， 或含有式 (I) 的化合物的组合物， 施用至植物、 至植物的种子、 至植物或种子的 处所、 至土壤或任何其它的植物生长培养基如营养液。
文中所用的术语 “植物” 包括幼苗、 灌木和树。另外， 本发明的杀真菌方法包括保 护性、 治疗性、 内吸性、 铲除性和抗孢子性 (antisporulant) 的处理。
式 (I) 化合物优选以组合物形式用于农业、 园艺和草坪草目的。
为将式 (I) 化合物施用至植物、 植物的种子、 植物或种子的处所、 土壤或其它任何 生长培养基， 通常将式 (I) 化合物制剂为组合物， 其除式 (I) 化合物外包括适宜的惰性稀释剂或载体， 以及任选的表面活性剂 (SFA)。SFA 是可以通过降低界面张力并由此引起其它性 质 ( 例如分散、 乳化和湿润 ) 的改变从而改变界面 ( 例如， 液 / 固、 液 / 气或者液 / 液界面 ) 特性的化学品。优选全部组合物 ( 固体和液体制剂两者 ) 包含 0.0001 到 95％重量， 更优 选 1 到 85％重量， 例如 5 到 60％重量的式 (I) 化合物。该组合物一般这样用于防治真菌 ： 以 0.1g 到 10kg 每公顷， 优选 1g 到 6kg 每公顷， 更优选 1g 到 1kg 每公顷的比率施用式 (I) 化合物。
在用于拌种的情况下， 以每公斤种子 0.0001g 到 10g( 例如 0.001g 或 0.05g)， 优选 0.005g 到 10g， 更优选 0.005g 到 4g 的比率施用式 (I) 化合物。
在本发明的另一方面中提供杀真菌组合物， 其包含杀真菌有效量的式 (I) 化合物 和对其适宜的载体或稀释剂。
在本发明的又一个方面中提供抗击和防治在一定处所的真菌的方法， 其包括用包 含式 (I) 化合物的杀真菌有效量的组合物处理所述真菌或所述真菌的处所。
该组合物可以选自多种配制剂类型， 包括粉剂 (DP)、 可溶性粉剂 (SP)、 可溶粒剂 (SG)、 水分散粒剂 (WG)、 可湿性粉剂 (WP)、 颗粒剂 (GR)( 缓慢或快速释放 )、 可溶液剂 (SL)、 油剂 (OL)、 超低容量液剂 (UL)、 乳油 (EC)、 可分散液剂 (DC)、 乳剂 ( 水乳剂 (EW) 和油乳剂 (EO))、 微乳剂 (ME)、 浓悬浮剂 (SC)、 气雾剂、 发雾 / 发烟配制剂、 微囊悬浮剂 (CS) 和种子处 理配制剂。任何情况下选择的制剂类型将取决于希望的具体目的和所述式 (I) 化合物的物 理、 化学和生物学性质。
粉 剂 (DP) 可 以 这 样 制 备 ： 将 式 (I) 化 合 物 与 一 种 或 多 种 固 体 稀 释 剂 ( 例 如 天然粘土、 高岭土、 叶蜡石、 斑脱土、 矾土、 蒙脱石、 硅藻土 (kieselguhr)、 白垩、 硅藻土 (diatomaceous earths)、 磷酸钙、 碳酸钙和碳酸镁、 硫、 石灰、 粉状物、 滑石以及其它有机和 无机固体载体 ) 混合并将该混合物机械研磨成细粉。
可溶性粉剂 (SP) 可以这样制备 ： 将式 (I) 化合物与一种或多种水溶性无机盐 ( 比 如碳酸氢钠、 碳酸钠或硫酸镁 ) 或者一种或多种水溶性有机固体 ( 比如多糖 )， 以及任选地， 一种或多种润湿剂、 一种或多种分散剂或者用来改善水分散度 / 溶解度的所述试剂的混合 物混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形成可溶粒剂 (SG)。
可湿性粉剂 (WP) 可以这样制备 ： 将式 I 化合物与一种或多种固体稀释剂或载体， 一种或多种润湿剂， 以及优选地， 一种或多种分散剂， 以及任选地， 一种或多种用来促进在 液体中分散的助悬剂混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形 成水分散粒剂 (WG)。
颗粒剂 (GR) 可以这样制备 ： 使式 I 化合物与一种或多种粉状固体稀释剂或载体 的混合物颗粒化 ； 或者自预形成的坯料颗粒 ： 使式 (I) 的化合物 ( 或其在适宜试剂中的溶 液 ) 吸收于多孔颗粒材料 ( 比如浮石、 绿坡缕石粘土、 漂白土、 硅藻土 (kieselguhr)、 硅藻 土 (diatomaceous earths) 或玉米芯粉 ) 中或使式 (I) 的化合物 ( 或其在适宜试剂中的溶 液 ) 吸附至硬核材料 ( 比如沙、 硅酸盐、 碳酸矿物质盐、 硫酸盐或磷酸盐 ) 上并视需要干燥。 通常用来帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂 ( 比如脂族和芳族石油溶剂、 醇类、 醚类、 酮类和 酯类 ) 和粘着剂 ( 比如聚乙酸乙烯酯、 聚乙烯醇、 糊精、 糖类和植物油 )。 一种或多种其它添 加剂也可以包括在颗粒剂 ( 例如乳化剂、 润湿剂或分散剂 ) 中。
可分散液剂 (DC) 可以这样制备 ： 将式 (I) 化合物溶于水或如酮、 醇或乙二醇醚的有机溶剂中。这些溶剂可以包含表面活性试剂 ( 例如用来在喷雾槽中防止结晶或改善水稀 释性 )。
乳油 (EC) 或水乳剂 (EW) 可以这样制备 ： 将式 (I) 的化合物溶于有机溶剂 ( 任选 地含有一种或多种润湿剂、 一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物 ) 中。适宜用于 EC 的有机溶剂包括芳族烃类 ( 比如烷基苯或烷基萘， 例如 SOLVESSO 100、 SOLVESSO 150 和 SOLVESSO 200 ； SOLVESSO 是注册商标 )、 酮类 ( 比如环己酮或甲基环己酮 )、 醇类 ( 比如苄 基醇、 糠基醇或丁醇 )、 N- 烷基吡咯烷酮 ( 比如 N- 甲基吡咯烷酮或 N- 辛基吡咯烷酮 )、 脂 肪酸的二甲基酰胺 ( 比如 C8-C10 脂肪酸二甲基酰胺 ) 和氯化烃。EC 产品可以在加入水中时 自发乳化， 产生具有足够稳定性以允许通过合适设备喷雾施用的乳液。EW 的制备牵涉以液 体 ( 如果其在环境温度下不是液体， 则可以在通常低于 70℃的合理温度下熔化 ) 形式或以 溶液 ( 通过将其溶于合适的溶剂 ) 形式得到式 (I) 化合物， 然后在高剪切下将所得液体或 溶液在包含一种或多种 SFA 的水中乳化， 产生乳剂。适宜用于 EW 的溶剂包括植物油、 氯化 烃 ( 比如氯苯 )、 芳族溶剂 ( 比如烷基苯或烷基萘 ) 以及其它在水中具有低溶解度的合适有 机溶剂。
微乳剂 (ME) 可以这样制备 ： 将水与一种或多种溶剂和一种或多种 SFA 的掺合物 混合以自发产生热力学稳定的各向同性的液体配制剂。式 (I) 的化合物一开始就存在于所 述水中或所述溶剂 /SFA 掺合物中。适宜用于 ME 的溶剂包括本文前述用于 EC 和 EW 中的那 些。ME 可以是水包油体系或油包水体系 ( 可以通过电导率测试测定该体系的存在 )， 因此 可以适用于在同一配制剂中混合水溶性的和油溶性的农药。ME 适于在水中稀释， 此时其仍 是微乳剂或者形成常规水包油乳液。
浓悬浮剂 (SC) 可以包含式 (I) 化合物的细分不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮 液。SC 可以这样制备 ： 在适宜介质中球磨或珠磨固体式 I 化合物， 任选地使用一种或多种 分散剂， 以产生所述化合物的细颗粒悬浮液。 组合物中可以包括一种或多种润湿剂， 还可以 包括助悬剂以降低颗粒沉降速率。另选地， 可以干磨式 (I) 的化合物并将其加入包含本文 前述试剂的水中， 产生希望的最终产品。
气雾配制剂包含式 (I) 的化合物和适宜的推进剂 ( 例如正丁烷 )。可以将式 (I) 的化合物溶于或分散于适宜介质 ( 例如水或可与水混溶的液体， 如正丙醇 ) 中以提供在不 加压的、 手动的喷雾泵中使用的组合物。
可以将式 (I) 化合物在干燥状态下与烟火混合物混合以形成适于在封闭空间中 产生包含所述化合物的烟雾的组合物。
微囊悬浮剂 (CS) 可以按与制备 EW 配制剂类似但有一个增加的聚合阶段的方式制 备， 如此得到油滴的含水分散体， 其中每个油滴被聚合物壳层包囊并且包含式 (I) 化合物 以及任选的对此的载体或稀释剂。 可以通过界面缩聚反应或通过凝聚过程产生上述聚合物 壳层。 该组合物可以提供式 (I) 化合物的控制释放， 并且其可以被用于种子处理。 式 (I) 化 合物可以被制剂于生物可降解的聚合物基质中以提供所述化合物的缓慢的、 受控的释放。
组合物可以包括一种或多种添加剂以改善该组合物的生物学性能 ( 例如通过改 善表面上的湿润、 保持或分布 ； 在经处理表面上对雨水的抗性 ； 式 (I) 化合物的吸收和移 动 )。这样的添加剂包括表面活性试剂， 基于油的喷雾添加剂， 例如某些矿物质油或天然植 物油 ( 比如大豆或油菜籽油 )， 以及这些试剂与其它生物 - 增强助剂 ( 可以辅助或改变式(I) 化合物的作用的成分 ) 的掺合物。
还可以制剂式 (I) 的化合物以用作种子处理剂， 例如作为粉末组合物， 其包括种 子处理干粉剂 (DS)、 种子处理可溶粉剂 (SS) 或种子处理可分散粉剂 (WS)， 或作为液态组合 物， 其包括种子处理悬浮剂 (FS)、 种子处理液剂 (LS) 或微囊悬浮剂 (CS)。DS、 SS、 WS、 FS 和 LS 组合物的制备分别与上述 DP、 SP、 WP、 SC 和 DC 组合物的制备非常类似。用来处理种子的 组合物可以包括帮助所述组合物粘着于种子的试剂 ( 例如矿物质油或成膜屏障 )。 润湿剂、 分散剂和乳化剂可以是阳离子、 阴离子、 两性或非离子型的 SFA。
适宜的阳离子型 SFA 包括季铵化合物 ( 例如十六烷基三甲基溴化铵 )、 咪唑啉类 和胺的盐。适宜的阴离子型 SFA 包括脂肪酸的碱金属盐、 硫酸的脂族单酯的盐 ( 例如十二 烷基硫酸钠 )、 磺化芳族化合物的盐 ( 例如十二烷基苯磺酸钠、 十二烷基苯磺酸钙、 丁基萘 磺酸盐和二异丙基萘磺酸钠与三异丙基萘磺酸钠的混合物 )、 醚硫酸盐、 醇醚硫酸盐 ( 例如 月桂醇聚醚 -3- 硫酸钠 )、 醚羧酸盐 ( 例如月桂醇聚醚 -3- 羧酸钠 )、 磷酸酯的盐 ( 由一种 或多种脂肪醇与磷酸反应的产物 ( 主要是单酯 ) 或者与五氧化二磷反应的产物 ( 主要是二 酯 )， 例如十二烷醇与四磷酸反应 ； 此外这些产物可以是乙氧化的 )、 磺基琥珀酰胺酸盐、 烷 烃或烯烃磺酸盐、 牛磺酸盐和木质素磺酸盐。适宜的两性型 SFA 包括甜菜碱、 丙酸类和甘氨 酸类。适宜的非离子型 SFA 包括环氧烷烃如环氧乙烷、 环氧丙烷、 环氧丁烷或它们的混合物 与脂肪醇 ( 如油醇或鲸蜡醇 ) 或者与烷基酚类 ( 如辛基酚、 壬基酚或辛基甲酚 ) 的缩合产 物； 衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐的偏酯 ； 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物 ； 嵌段聚合物 ( 包含环氧乙烷和环氧丙烷 ) ； 烷醇酰胺 ； 简单酯类 ( 例如脂肪酸聚乙二醇酯 ) ； 氧化胺 ( 例 如月桂基二甲基氧化胺 ) ； 和卵磷脂。
适宜的助悬剂包括亲水胶体 ( 如多糖类、 聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠 ) 和膨胀性粘土 ( 如斑脱土或绿坡缕石 )。
式 (I) 化合物可以通过任何施用杀真菌化合物的已知方法来施用。例如， 其可以 经制剂或未经制剂地直接施用至包括叶、 茎干、 枝杈或根， 在种植前施用到种子或其中植物 生长或待种植的其它介质 ( 如根周围的土壤、 一般性土壤、 水田用水或溶液栽培体系 ) 中或 者可以喷雾、 喷粉、 通过浸渍施用、 作为霜剂或糊剂配制剂施用、 作为蒸汽施用或通过将组 合物 ( 如粒状组合物或装入水溶性袋的组合物 ) 分布或引入土壤或水环境中施用。
式 (I) 的化合物还可以注入植物中或用电动喷雾技术或其它低容量方法喷雾到 植被上或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。
用作含水制剂 ( 水溶液或分散液 ) 的组合物通常以浓缩物的形式提供， 所述浓缩 物包含高比例的活性成分， 所述浓缩物在使用前加入水中。这些可包括 DC、 SC、 EC、 EW、 ME、 SG、 SP、 WP、 WG 和 CS 的浓缩物经常被要求能经受住旷日持久的储存， 并且在这样的储存后 能够加入水中以形成保持均质足够时间的含水制剂以使得它们能够通过传统的喷雾设备 施用。取决于它们待使用的目的， 这样的含水制剂可以包含变化量的式 (I) 化合物 ( 例如 0.0001-10 重量％ )。
式 (I) 化合物可以在与肥料 ( 例如含氮、 钾或磷的肥料 ) 的混合物中使用。适宜 的配制剂类型包括肥料的颗粒剂。所述混合物适宜地包含直至 25 重量％的所述式 (I) 的 化合物。
因此本发明还提供包含肥料和式 (I) 化合物的肥料组合物。本发明的所述组合物可以包含具有生物活性的其它化合物， 例如微量营养素或具 有类似或补充杀真菌活性的化合物或者具有植物生长调节的、 除草的、 杀昆虫的、 杀线虫的 或杀螨虫的活性的化合物。
通过包括其它杀真菌剂， 所得组合物可以具有比单独的式 (I) 化合物更宽的活性 谱或更高的固有活性水平。此外， 该其它杀真菌剂可以对所述式 (I) 化合物的杀真菌活性 起到协同效果。
所述式 (I) 的化合物可以是所述组合物的唯一活性成分或者适当时可以与一种 或多种额外的活性成分如杀虫剂、 杀真菌剂、 增效剂、 除草剂或植物生长调节剂相混合。额 外的活性成分可以 ： 提供具有较宽活性谱或增加在处所的持久性的组合物 ； 增效或补充所 述式 (I) 化合物活性 ( 例如通过增加起效速度或克服排斥性 ) ； 或者协助克服或防止对单 个组分的抗性发展。具体的额外活性成分将取决于所述组合物的目标用途。
可以包括于本发明的组合物中的杀真菌的化合物的实例是 AC382042(N-(1- 氰 基 -1， 2- 二甲基丙基 )-2-(2， 4- 二氯苯氧基 ) 丙酰胺 )、 活化酯、 棉铃威、 aldimorph、 敌菌 灵、 氧环唑、 唑啶草酮、 嘧菌酯、 苯霜灵、 苯菌灵、 苯噻菌胺 (benthiavalicarb)、 biloxazol、 联苯三唑醇、 灭瘟素、 啶酰菌胺 (nicobifen 的新名称 )、 糠菌唑、 乙嘧酚磺酸酯、 敌菌丹、 克 菌丹、 多菌灵、 多菌灵盐酸化物、 萎锈灵、 carpropamid、 香芹酮、 CGA 41396、 CGA 41397、 灭 螨猛、 氯苯噻酮 (chlorbenzthiazone)、 百菌清、 乙菌利 (chlorozolinate)、 clozylacon、 含 铜化合物比如王铜、 羟基喹啉酸铜、 硫酸铜、 妥尔铜、 和波尔多液、 cyamidazosulfamid、 氰霜 唑 (IKF-916)、 环氟苄酰胺、 霜脲氰、 环丙唑醇、 嘧菌环胺、 咪菌威、 二 -2- 吡啶基二硫醚 1， 1′ - 二氧化物、 苯氟磺胺、 双氯氰菌胺、 哒菌酮、 氯硝胺、 乙霉威、 苯醚甲环唑、 野燕枯、 氟嘧 菌胺、 O， O- 二 - 异 - 丙基 -S- 苄基硫代磷酸酯、 dimefluazole、 dimetconazole、 二甲嘧酚、 烯 酰吗啉、 二甲苯氧菌胺、 烯唑醇、 二硝基巴豆酸酯、 二氰蒽醌、 十二烷基二甲基氯化铝、 十二 环吗啉、 多果定、 多果定 (doguadine)、 敌瘟磷、 氟环唑、 噻唑菌胺、 乙嘧酚、 乙基 (Z)-N- 苄 基 -N([ 甲基 ( 甲基 - 硫基亚乙基氨基氧基羰基 ) 氨基 ] 硫基 )-β- 丙氨酸盐、 土菌灵、 噁唑菌酮、 咪唑菌酮、 氯苯嘧啶醇、 腈苯唑、 甲呋酰胺、 环酰菌胺、 稻瘟酰胺 (AC 382042)、 拌种咯、 苯锈啶、 丁苯吗啉、 三苯基乙酸锡、 三苯基氢氧化锡、 福美铁、 嘧菌腙、 氟啶胺、 咯菌 腈、 氟酰菌胺、 氟吗啉、 氟氯菌核利、 fluoxastrobin、 氟喹唑、 氟硅唑、 磺菌胺、 氟酰胺、 粉 唑醇、 灭菌丹、 三乙膦酸铝、 麦穗宁、 呋霜灵、 furametpyr、 双胍辛、 己唑醇、 羟基异噁唑、 噁 霉灵 (hymexazole)、 抑霉唑、 亚胺唑、 双胍辛胺、 双胍辛胺乙酸盐、 种菌唑、 异稻瘟净、 异菌 脲、 缬霉威、 异丙烷基丁基氨基甲酸酯、 稻瘟灵、 春雷霉素、 醚菌酯、 LY186054、 LY211795、 LY 248908、 代森锰锌、 代森锰、 mefenoxam、 嘧菌胺、 灭锈胺、 甲霜灵、 精甲霜灵、 叶菌唑、 代 森联、 代森联 - 锌、 苯氧菌胺、 metrafenone、 MON65500(N- 烯丙基 -4， 5- 二甲基 -2- 三甲基 甲硅烷基噻吩 -3- 甲酰胺 )、 腈菌唑、 NTN0301、 neoasozin、 二甲基二硫代氨基甲酸镍、 酞 菌酯 (nitrothale-isopropyl)、 氟苯嘧啶醇、 呋酰胺、 有机汞化合物、 orysastrobin、 噁霜 灵、 环氧嘧磺隆、 喹菌酮、 噁咪唑 (oxpoconazole)、 氧化萎锈灵、 稻瘟酯、 戊菌唑、 戊菌隆、 叶 枯净 (phenazin oxide)、 含磷的酸类 (phosphorus acids)、 四氯苯酞、 啶氧菌酯、 多抗霉 素 D、 polyram、 烯丙苯噻唑、 咪鲜胺、 腐霉利、 霜霉威、 霜霉威盐酸盐、 丙环唑、 丙森锌、 丙酸、 proquinazid、 prothioconazole、 吡唑醚菌酯、 吡菌磷、 啶斑肟、 嘧霉胺、 咯喹酮、 氯吡呋醚、 硝吡咯菌素、 季铵化合物、 quinomethionate、 苯氧喹啉 (quinoxyfen)、 五氯硝基苯、 硅噻菌胺 (MON 65500)、 S- 抑霉唑、 硅氟唑、 sipconazole、 五氯酚钠、 螺环菌胺、 链霉素、 硫、 戊唑 醇、 叶枯酞、 四氯硝基苯、 四氟醚唑、 噻菌灵、 噻呋酰胺、 2-( 硫基氰基甲硫基 ) 苯并噻唑、 甲 基硫菌灵、 福美双、 噻唑菌酰胺、 timibenconazole、 甲基立枯磷、 甲苯氟磺胺、 三唑酮、 三唑 醇、 triazbutil、 咪唑嗪、 三环唑、 十三吗啉、 肟菌酯、 氟菌唑、 嗪氨灵、 灭菌唑、 有效霉素 A、 vapam、 乙烯菌核利、 XRD-563、 代森锌、 福美锌、 苯酰菌胺和下述各式的化合物 ：
可以将所述式 (I) 的化合物与土壤、 泥炭或其它生根介质混合以保护植物对抗种 子传播的、 土壤传播的或叶片真菌的病害。 某些混合物可以包含具有显著不同物理、 化学或 生物学性质的活性成分， 以致它们不易用在同一常规配制剂类型中。 在这种情况下， 可以制 备其它配制剂类型。例如， 当一种活性成分是水溶性固体而另一种活性成分是水不溶性液 体时， 通过将所述固体活性成分作为悬浮液分散 ( 使用与 SC 类似的制备方法 ) 并将所述液 体活性成分作为乳液分散 ( 使用与 EW 类似的制备方法 ) 仍然可以将每种活性成分分散在 同一连续水相中。所得组合物是悬乳剂 (SE) 配制剂。本发明由下述实施例举例说明， 其中使用下面的缩写 ：
ml ＝毫升 m.p. ＝熔点 ( 未经校正 )
g ＝克 b.p. ＝沸点
THF ＝四氢呋喃 DMSO ＝二甲亚砜 +
M ＝分子离子 DMF ＝ N， N- 二甲基甲酰胺
s ＝单峰 d ＝二重峰
HOBT ＝ 1- 羟基苯并三唑 HOAT ＝ 7- 氮杂 -1- 羟基苯并三唑
bs ＝宽单峰 NMR ＝核磁共振
t ＝三重峰 HPLC ＝高效液相色谱
q ＝四重峰 TLC ＝薄层色谱
m ＝多重峰 glc ＝气 - 液色谱
ppm ＝百万分之一 EDC ＝ 1- 基 -3-N， N- 二甲基氨
M ＝摩尔浓度基丙 基碳二亚胺盐酸盐
实施例 1
程序 1
将 C3 溴 - 喹啉基酰胺与 TMS- 乙炔经由 Sonogashira 反应偶联， 并如下所示使所 得乙炔单元脱甲硅烷基化 ：
程序 1.i.TMSC ≡ CH[A]， Pd(II)， CuI， iPr2N， 二噁烷 ； ii.TBAF， THF， 室温或 K2CO3， MeOH， 室温。
步骤 1 ： N- 叔丁基 -2- 甲硫基 -2-(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧 基 )- 乙酰胺
将 2-(3- 溴 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N- 叔丁基 -2- 甲硫基 - 乙酰胺 (400mg)、 二氯化 二 ( 钯 (II) 三苯基膦 )(36mg)、 碘化亚铜 (8mg) 和二异丙胺 (176μl) 溶于 THF(5ml) 并用 氮气除氧。在 10 分钟期间将三甲基甲硅烷基乙炔 (179μl) 滴加至反应混合物。反应混合 物在室温下搅拌 5 小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用 2×40ml NaCl 饱和水溶液洗涤。 水层用 2×100ml 乙酸乙酯萃取。合并全部有机相， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。通过柱色 谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 7 ∶ 3) 来纯化残余物， 提供 N- 叔丁基 -2- 甲硫基 -2-(3- 三甲基甲 硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺， 是棕色固体 (326mg)。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.82(1H， d) ； 8.17(1H， d) ； 8.04(1H， d) ； 7.44(1H， dd) ； 7.19(1H， d) ； 6.42(1H， s br) ； 5.57(1H， s) ； 2.20(3H， s) ； 1.42(9H， s) ； 0.3(9H， s)
步骤 2 ： N- 叔丁基 -2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下用碳酸钾 (18mg) 处理 N- 叔丁基 -2- 甲硫基 -2-(3- 三甲基甲硅烷基乙 炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺 (215mg) 的甲醇 (5ml) 溶液。反应混合物搅拌 1h。反应 混合物用乙酸乙酯稀释， 用 30ml 碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。 水层用 3×50ml 乙酸乙酯萃取。 合并有机层， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。通过柱色谱法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 6 ∶ 4) 来纯化 残余物， 提供 N- 叔丁基 -2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (125mg)， 是 棕色固体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.85(1H， d) ； 8.20(1H， d) ； 8.06(1H， d) ； 7.46(1H， dd) ； 7.22(1H， d) ； 6.43(1H， s br) ； 5.59(1H， s) ； 3.29(1H， s) ； 2.20(3H， s) ； 1.42(9H， s)
程序 2
经由 TMS- 乙炔与 C3- 卤代喹啉基 - 酯的 Sonogashira 偶联反应， 随后用一锅法使 乙炔单元脱甲硅烷基化并水解酯官能。如下所示， 随后的 C3 乙炔基 - 喹啉基酸 [A] 的酰胺 化提供 C3- 乙炔基喹啉基 - 酰胺。
程序 2.i.R′ C ≡ CH， Pd(II)， CuI， iPr2N， 二噁烷 ； ii.NaOH， EtOH/H2O， 室温 ； iii. HOAT， EDCI， Et3N， DMF。
步骤 1 ： 甲硫基 -(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基酯 ：将 (3- 溴 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸甲基酯 (9.5g)、 二氯化二 ( 钯 (II) 三苯基膦 )(877mg)、 碘化亚铜 (200mg) 和二异丙基胺 (17.5ml) 溶于 THF(150ml) 并用氮气 除氧。 在 10 分钟期间滴加三甲基甲硅烷基乙炔 (7.1ml)。 将反应混合物加热至 45℃并在此 温度下搅拌 36 小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用 2×200ml NaCl 饱和水溶液洗涤。水 层用 2×500ml 乙酸乙酯萃取。合并全部有机相， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。通过柱色谱 法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 1) 来纯化残余物， 提供甲硫基 -(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基酯 (7.6g)， 是淡黄色油状物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.81(1H， d) ； 8.16(1H， d) ； 8.03(1H， d) ； 7.48(1H， dd) ； 7.17(1H， d) ； 5.73(1H， s) ； 3.88(3H， s) ； 2.24(3H， s) ； 0.29(9H， s)
步骤 2 ： (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸
向甲硫基 -(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基酯 (5g) 的 乙醇 (50ml) 溶液加入 2M 的氢氧化钠的水 (9.74ml) 溶液。反应混合物在室温下搅拌 1 小 时。将反应混合物倾入至冰水 (200ml)， 用 2M 的盐酸的水 (9.74ml) 溶液酸化。滤出沉淀， 用水洗涤， 提供 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸， 是淡黄色固体 (3.53g)。 1
H NMR(DMSO)δppm ： 13.45(1H， s) ； 8.73(1H， d) ； 8.37(1H， d) ； 7.93(1H， d) ； 7.51(1H， dd) ； 7.47(1H， d) ； 6.03(1H， s) ； 4.45(1H， s) ； 2.11(3H， s)
步骤 3 ： N- 叔丁基 -2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在环境温度下， 将无水 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml) 中的 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )- 甲硫基 - 乙酸 (1.1g)、 N- 叔丁基胺 (0.467ml)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (HOAT) (0.602mg)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N’ - 乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCl)(849mg) 和三乙胺 (0.84ml) 搅拌 16 小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 倾至 60ml 碳酸氢钠饱和水溶液。水 相用 3×150ml 乙酸乙酯萃取。合并全部有机层， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。通过柱色谱 法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 13 ∶ 7) 来纯化残余物， 提供 N- 叔丁基 -2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (1.11g)， 是淡黄色固体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.85(1H， d) ； 8.20(1H， d) ； 8.06(1H， d) ； 7.46(1H， dd) ； 7.22(1H， d) ； 6.43(1H， s br) ； 5.59(1H， s) ； 3.29(1H， s) ； 2.20(3H， s) ； 1.42(9H， s)
实施例 2
N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺
向 2- 氨基 -3- 氟 -2- 甲基丙腈 (168mg) 的无水二甲基甲酰胺 (12mL) 溶液加入三 乙胺 (0.22mL)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (224mg)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳 二亚胺·HCl(316mg)， 然后是 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸 (450mg)。反 应混合物在室温下搅拌 2 小时。混合物倾至盐水中， 用乙酸乙酯萃取两次 ( 三次 )。有机层 用水洗涤， 然后用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗产品用色谱法纯化， 用环 己烷 / 乙酸乙酯 (3 ∶ 2 体积 ) 洗脱， 提供 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 乙炔
基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (483mg)， 是油状物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.88(1H， d) ； 8.21(1H， s) ； 8.09(1H， d) ； 7.48(1H， dd) ； 7.25(1H， m) ； 6.92， 6.87(1H， s br， 2 种异构体 ) ； 5.73， 5.74(1H， s， 2 种异构体 ) ； 4.53 至 4.98(2H， m， 2 种异构体 ) ； 3.30(1H， s) ； 2.21， 2.20(3H， s， 2 种异构体 ) ； 1.96(3H， m， 2 种异 构体 )。
实施例 3
N-(1- 氰 基 -2- 氟 -1- 甲 基 - 乙 基 )-2-(3- 乙 炔 基 -8- 甲 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
步骤 1 ： 制备 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 碘 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
向 2- 氨基 -3- 氟 -2- 甲基丙腈 (315mg) 的无水二甲基甲酰胺 (20mL) 溶液加入三 乙胺 (0.43mL)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (420mg)、 N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N′ - 乙基碳二 亚胺· HCl(591mg)， 然后是 (3- 碘 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸 (1.2g)。 反应 混合物在室温下搅拌 18 小时。 混合物倾至盐水， 用乙酸乙酯萃取两次 ( 三次 )。 有机层用水 洗涤， 然后用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗产品通过色谱法纯化， 用环己 烷 / 乙酸乙酯 (3 ∶ 2 体积 ) 洗脱， 提供 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 碘 -8- 甲 基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (906mg)， 是固体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.99(1H， d) ； 8.48(1H， d) ； 7.31(1H， d) ； 7.01(1H， d) ； 6.90， 6.84(1H， s br， 2 种异构体 ) ； 5.61， 5.60(1H， s， 2 种异构体 ) ； 4.54 至 4.99(2H， m， 2 种异构 体)； 2.78(3H， s) ； 2.21， 2.19(3H， s， 2 种异构体 ) ； 1.87(3H， m) ； mp ： 70-79℃。
步骤 2 ： 制备 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三 甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺
将 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 碘 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺 (830mg)、 碘化亚铜 (17mg)、 二氯化二 ( 三苯基膦 ) 合钯 (II)(62mg)、 二异丙 胺 (0.29mL) 的无水二噁烷 (17mL) 溶液用氩气除氧。 然后滴加乙炔基三甲基硅烷 (0.30mL)。 反应混合物在室温下搅拌 18 小时。 混合物倾至盐水， 加入乙酸乙酯， 两层分离。 有机层用盐 水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。 粗产品用色谱法纯化用环己烷 / 乙酸乙酯 (7 ∶ 3 体积 ) 洗脱， 提供 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三甲基 甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺 (727mg)， 是橙色油状物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.83(1H， d) ； 8.13(1H， d) ； 7.30(1H， d) ； 7.05(1H， d) ； 6.92，
6.88(1H， s br， 2 种异构体 ) ； 5.62， 5.61(1H， s， 2 种异构体 ) ； 4.56 至 4.98(2H， m， 2 种异构 体)； 2.78(3H， s) ； 2.22， 2.19(3H， s， 2 种异构体 ) ； 1.85(3H， m) ； 0.30(9H， m)。
步骤 3 ： 制 备 N-(1- 氰 基 -2- 氟 -1- 甲 基 - 乙 基 )-2-(3- 乙 炔 基 -8- 甲 基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
向 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷 基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺 (685mg) 的甲醇 (20mL) 溶液加入碳酸钾 (107mg)。 反 应混合物在室温下搅拌 15 分钟。 混合物倾至碳酸氢钠饱和溶液， 用乙酸乙酯萃取 ( 三次 )， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗产品通过色谱法纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (7 ∶ 3 体 积 ) 洗脱， 提供 N-(1- 氰基 -2- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (476mg)， 是白色固体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.89(1H， d) ； 8.20(1H， s) ； 7.32(1H， m) ； 7.19(1H， s)， 6.92， 6.88(1H， s br， 2 种异构体 )； 5.74， 5.72(1H， s， 2 种异构体 )； 4.58 至 4.98(m， 2H， 2种 异构体 )； 3.3(1H， s) ； 2.80(3H， s) ； 2.22， 2.20(3H， s， 2 种异构体 )； 1.87(3H， dd) ； mp ： 180-182℃。
实施例 4
2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲氧基 -N-(2- 甲氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙 基 )- 乙酰胺
步骤 1 ： (3- 碘 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲氧基 - 乙酸甲基酯
向叔丁醇钾 (1.36g) 的叔丁醇 (50mL) 溶液加入 3- 碘 - 喹啉 -6- 醇 (3g) 的叔丁醇 (5mL) 溶液。反应混合物在室温下搅拌 15 分钟。然后加入溴 - 甲氧基 - 乙酸甲基酯 (4.0g) 和碘化钾 ( 催化量 ) 的叔丁醇 (5mL) 溶液。反应混合物在室温下搅拌 18 小时。将混合物 倾至水中， 加入氯仿。搅拌混合物。两层分离， 水层用氯仿萃取 ( 两次 )。合并有机层， 用盐 水洗涤 ( 两次 )， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗产品 (4.3g) 不加纯化直接用于后续 步骤。 1
H NMR(CDCl 3)δppm ： 8.80(1H， d)， 8.68(1H， d) ； 8.05(1H， d) ； 7.56(1H， dd) ； 7.48(1H， d) ； 5.72(1H， s) ； 3.82(3H， s) ； 3.51(3H， s)。
步骤 2 ： 甲氧基 -(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基酯
将 (3- 碘 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲氧基 - 乙酸甲基酯 (3.48g)、 碘化亚铜 (89mg)、 二 氯化二 ( 三苯基膦 ) 合钯 (II)(327mg)、 二异丙胺 (1.57mL) 的无水四氢呋喃 (80mL) 溶液用 氩气除氧。然后， 滴加乙炔基三甲基硅烷 (1.6mL)。反应混合物在室温下搅拌 2 小时。将混 合物倾至盐水， 加入乙酸乙酯， 两层分离。有机层用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压 浓缩。粗产品用色谱法纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (4 ∶ 1 体积 ) 洗脱， 提供甲氧基 -(3- 三 甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基酯 (2.14g) 是橙色油状物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.81(1H， d) ； 8.18(1H， d) ； 8.02(1H， d) ； 7.50(1H， dd) ； 7.32(1H， d) ； 5.61(1H， s) ； 3.88(3H， s) ； 3.53(3H， s) ； 0.30(9H， s)。
步骤 3 ： (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲氧基 - 乙酸
在 0℃下， 向甲氧基 -(3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酸甲基 酯 (1.99g) 的乙醇 (14mL) 溶液加入氢氧化钠的 2N 溶液 (4mL)。反应混合物在室温下搅拌 1 小时。加入乙酸乙酯和水。搅拌混合物。两层分离。水层用 2N 的 HCl 酸化至 pH 1。然 后用乙酸乙酯萃取 ( 两次 )。有机层在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩， 提供 (3- 乙炔基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )- 甲氧基 - 乙酸 (1.15g)， 是橙色固体。 1
H NMR((CD3)2CO)δppm ： 8.81(1H， d) ； 8.42(1H， d) ； 8.04(1H， d) ； 7.02 至 7.52(2H， m) ； 5.82(1H， s) ； 3.99(1H， s) ； 3.57(3H， s)。
步骤 4 ： 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲氧基 -N-(2- 甲氧基 -1， 1- 二甲 基 - 乙基 )- 乙酰胺
向 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲氧基 - 乙酸 (150mg) 的无水二甲基甲酰 胺 (7mL) 溶 液 加 入 2- 甲 氧 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 基 胺 盐 酸 盐 (81mg)、 N- 乙 基 二 异 丙 胺 (0.25mL)、 二甲基氨基吡啶 ( 催化量 ) 和 ( 苯并三唑 -1- 基氧基 ) 三 ( 二甲基氨基 ) 磷鎓六 氟磷酸盐 (297mg)。 反应混合物在室温下搅拌 18 小时。 将混合物倾至盐水， 用乙酸乙酯萃取 两次 ( 三次 )。有机层用水洗涤， 然后用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗产 品用色谱法纯化， 用环己烷 / 乙酸乙酯 (7 ∶ 3 体积 ) 洗脱， 提供 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲氧基 -N-(2- 甲氧基 -1， 1- 二甲基 - 乙基 )- 乙酰胺 (172mg)， 是油状物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.83(1H， d) ； 8.20(1H， d) ； 8.02(1H， d) ； 7.52(1H， dd) ； 7.42(1H， d) ； 6.77(1H ， s br) ； 5.41(1H， s) ； 4.18(2H， s) ； 3.54(3H， s) ； 3.34(3H， s) ；
3.28(1H， s) ； 1.70(6H， s)。
实施例 5
2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-N-(2- 羟 基 -1- 甲 氧 基 甲 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在环境温度下， 将无水 CH3CN(20ml) 中的 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫 基 - 乙酸 (413mg)、 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (HOAT)(267mg)、 O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)(630mg)、 2- 氨基 -3- 甲氧基 -2- 甲基 - 丙烷 -1- 醇 (180mg) 和三乙胺 (0.75ml) 搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 倾至 NH4Cl 饱和水溶 液。水相用乙酸乙酯萃取 3 次。经合并的有机层用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。 通过柱色谱法来纯化残余物 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)， 作为淡黄色油状物提供 2-(3- 乙 炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰 胺 (200mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl 3 ) δ ppm ： 8.80(1H ，d) ； 8.20(1H ，d) ； 8.05(1H ，d) ； 7.45(1H ， dd) ； 7.30(1H， br s， 异 构 体 A) ； 7.25(1H， br s， 异 构 体 B) ； 7.22(1H， d) ； 5.67(1H， s) ； 3.76-3.40(4H， m) ； 3.36(3H， s， 异构体 A) ； 3.34(3H， s， 异构体 B) ； 3.30(1H， s) ； 2.19(3H， s， 异构体 A) ； 2.18(3H， s， 异构体 B) ； 1.36(3H， s， 异构体 A) ； 1.34(3H， s， 异构体 B)。
实施例 6
2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-N-(1- 甲 氧 基 甲 基 -1- 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
将 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙 基 )-2- 甲 硫 基 - 乙 酰 胺 (200mg) 的 无 水 CH2Cl2(15ml) 溶 液 用 Dess-Martin 高 碘 试 剂 (periodinane)(295mg) 处理。混合物于室温下在 1 小时期间搅拌， 然后倾至 NaHCO3 饱和水 溶液。分离之后水相用 CH2Cl2 洗涤两次。经合并的有机相用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过 滤， 蒸发。粗残余物通过柱色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1) 纯化， 作为淡黄色油状物提 供 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺 (120mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 9.50(1H， s， 异构体 A) ； 9.48(1H， s， 异构体 B) ； 8.85(1H， d) ； 8.20(1H， m) ； 8.06(1H， d) ； 7.55(1H， br s， 异构体 A) ； 7.51(1H， m) ； 7.50(1H， br s， 异构 体 B) ； 7.25(1H， m) ； 5.72(1H， s) ； 3.94(1H， d， 异构体 A) ； 3.81(1H， d， 异构体 B) ； 3.70(1H， m) ； 3.33(3H， s， 异 构 体 A) ； 3.32(3H， s， 异 构 体 B) ； 3.30(1H， s) ； 2.20(3H， s， 异 构 体 A) ； 2.19(3H， s， 异构体 B) ； 1.51(3H， s， 异构体 A) ； 1.50(3H， s， 异构体 B)。
实施例 7
2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺
将 (1- 重氮 -2- 氧代 - 丙基 )- 膦酸二甲基酯 (Bestmann 试剂 )(43mg) 和 2-(3- 乙 炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰 胺 (60mg) 在 MeOH(6ml) 中的混合物冷却至 0℃。 加入固体 K2CO3(40mg)， 混合物在 16 小时期 间搅拌使得温度上升至 25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 倾至盐水。水相用乙酸乙酯萃 取两次， 经合并的有机相在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。 粗残余物通过柱色谱法纯化， 作为浅褐色油状物提供 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (52mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl 3) δ ppm ： 8.86(1H ， d) ； 8.21(1H ， d) ； 8.06(1H ， d) ； 7.48(1H ， d) ； 7.24(1H， d) ； 7.05(1H， br s) ； 5.68(1H， s， 异构体 B) ； 5.67(1H， s， 异构体 A) ； 3.74(1H， d， 异 构体 A) ； 3.68(2H， s， 异构体 B) ； 3.60(1H， d， 异构体 A) ； 3.48(3H， s， 异构体 B) ； 3.46(3H， s， 异构体 A) ； 3.30(1H， s) ； 2.47(1H， s， 异构体 A) ； 2.46(1H， s， 异构体 B) ； 2.21(3H， s， 异构体 B) ； 2.20(3H， s， 异构体 A) ； 1.72(3H， s， 异构体 A) ； 1.70(3H， s， 异构体 B)。
实施例 8
2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲 基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
步骤 1 ： N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三 甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺
将 2-(3- 溴 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基乙 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (800mg)、 四 ( 三苯基膦 ) 合钯 (100mg) 和碘化亚铜 (14mg) 加至三 乙胺 (20ml) 并在 5 分钟期间用氮气除氧。将三甲基甲硅烷基乙炔 (0.370ml) 加至反应混 合物。在 50℃下搅拌反应混合物 1 天。然后， 将三甲基甲硅烷基乙炔 (0.370ml) 与少量碘 化亚铜和钯催化剂一起加至反应混合物。在 48℃下搅拌一天之后， 蒸发反应混合物。粗残 余物通过柱色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 1 ∶ 1 ∶ 1) 纯化， 作为浅褐色固体提供 N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷基 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺 (600mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.82(1H， d) ； 8.15(1H， d) ； 7.31(1H， d) ； 7.25(1H， br s) ； 7.02(1H， d) ； 5.66(1H， s) ； 4.0(1H， m) ； 3.78-3.43(4H， m) ； 3.35(3H， s， 异构体 A) ； 3.34(3H， s， 异构体 B) ； 2.78(3H， s) ； 2.20(3H， s， 异构体 A) ； 2.19(3H， s， 异构体 B) ； 1.36(3H， s， 异构 体 A) ； 1.32(3H， s， 异构体 B) ； 0.32(9H， s)。
步骤 2 ： 2-(3- 乙 炔 基 -8- 甲 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-N-(2- 羟 基 -1- 甲 氧 基 甲 基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下用碳酸钾 (97mg) 处理 N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲 硫基 -2-(8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 乙酰胺 (650mg) 的甲醇 (16ml) 溶液。反应混合物搅拌 1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 用碳酸氢钠饱和水溶液 洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。通过柱色谱 法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 / 二氯甲烷 2 ∶ 2 ∶ 1) 来纯化残余物， 作为白色固体提供 2-(3- 乙 炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺 (480mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.85(1H， d) ； 8.19(1H， d) ； 7.32(1H， d) ； 7.27(1H， br s) ； 7.06(1H， d) ； 5.66(1H， s) ； 4.0(1H， m) ； 3.81-3.42(4H， m) ； 3.39(3H， s， 异构体 A) ； 3.37(3H， s， 异 构 体 B) ； 3.28(1H， s) ； 2.79(3H， s) ； 2.20(3H， s， 异 构 体 A) ； 2.19(3H， s， 异 构 体 B) ； 1.35(3H， s， 异构体 A) ； 1.33(3H， s， 异构体 B)。
实施例 9
2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
将 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲 基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (240mg) 的无水 CH2Cl2(15ml) 溶液用 Dess-Martin 高碘试 剂 (periodinane)(341mg) 处理。 混合物于室温下在 1 小时期间搅拌， 然后倾至 NaHCO3 饱和 水溶液。分离之后水相用洗涤 CH2Cl2 两次。经合并的有机相用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。粗残余物通过柱色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1) 纯化， 作为淡黄色油状物 提供 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺 (215mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 9.49(1H， s， 异构体 A) ； 9.46(1H， s， 异构体 B) ； 8.86(1H， d) ； 8.18(1H， m) ； 7.60(1H， br s， 异构体 A) ； 7.50(1H， br s， 异构体 B) ； 7.37(1H， m) ； 7.08(1H， m) ； 5.72(1H， s) ； 3.95(1H， d， 异构体 A) ； 3.82(1H， d， 异构体 B) ； 3.70(1H， m) ； 3.35(3H， s， 异构体 A) ； 3.34(3H， s， 异构体 B) ； 3.30(1H， s) ； 2.22(3H， s， 异构体 A) ； 2.21(3H， s， 异构体 B) ； 1.51(3H， s)。
实施例 10
2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
将 (1- 重氮 -2- 氧代 - 丙基 )- 膦酸二甲基酯 (Bestmann 试剂 )(77mg) 和 2-(3- 乙 炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺 (110mg) 在 MeOH(10ml) 中的混合物冷却至 0℃。加入固体 K2CO3(71mg)， 混合物 在 16 小时期间搅拌， 使得温度升高至 25℃。反应混合物用乙酸乙酯稀释， 倾至盐水。水相 用乙酸乙酯萃取两次， 经合并的有机相在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。粗残余物通过柱色谱 法纯化， 作为浅褐色固体提供 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲氧基甲 基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (60mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl 3) δ ppm ： 8.85(1H ， d) ； 8.19(1H ， d) ； 7.32(1H ， d) ； 7.06(1H ， d) ； 7.03(1H， br s， 异构体 A) ； 7.02(1H， br s， 异构体 B) ； 5.66(1H， s， 异构体 B) ； 5.65(1H， s， 异构体 A) ； 3.76(1H， d， 异构体 A) ； 3.69(2H， s， 异构体 B) ； 3.61(1H， d， 异构体 A) ； 3.48(3H， s， 异 构 体 B) ； 3.47(3H， s， 异 构 体 A) ； 3.30(1H， s) ； 2.79(3H， s) ； 2.44(1H， s， 异 构 体 A) ； 2.43(1H， s， 异构体 B) ； 2.20(3H， s， 异构体 B) ； 2.20(3H， s， 异构体 A) ； 1.72(3H， s， 异构体 A) ； 1.70(3H， s， 异构体 B) ； mp108-109℃。
实施例 11
2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 甲氧基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲 基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 于氮气氛下， 向 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟 基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (120mg) 的无水 THF(7ml) 溶液， 加入 NaH(19mg， 60％在油中 )。30 分钟之后， 将碘甲烷 (30μl) 加至反应混合物。在 5 小 时期间搅拌之后， 加入 1 当量的 NaH 和 1 当量的碘甲烷。混合物在室温下搅拌过夜， 然后 用水淬灭， 用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次， 经合并的有机相在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发。粗残余物通过柱色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 / 二氯甲烷， 1 ∶ 1 ∶ 1) 纯化， 提 供 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 甲氧基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (46mg)， 是浅褐色油状物。 1
H NMR(CDCl 3) δ ppm ： 8.85(1H ， d) ； 8.18(1H ， d) ； 7.31(1H ， d) ； 7.05(1H ， d) ； 6.97(1H， br s) ； 5.60(1H， s) ； 3.62-3.44(4H， m) ； 3.38(3H， m) ； 3.28(1H， s) ； 2.78(3H， s) ； 2.20(3H， s) ； 1.45(3H， s)。
实施例 12
2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 甲氧基 -1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 于氮气氛下， 向 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟 基 -1- 甲氧基甲基 -1- 甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (120mg) 的无水 THF(10ml) 溶液加 入 NaH(27mg， 60％在油中 )。30 分钟之后， 将炔丙基溴 (115mg) 加至反应混合物。在 5 小时 期间搅拌之后， 加入 1 当量的 NaH 和 1 当量的炔丙基溴。在 55℃下于 4 小时期间搅拌混合 物， 然后用水淬灭， 用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯萃取两次， 经合并的有机相在硫酸钠 上干燥， 过滤， 蒸发。粗残余物通过柱色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 3 ∶ 2) 纯化， 作为浅褐色 油状物提供 2-(3- 乙炔基 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 甲氧基 -1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (66mg)， 是非对映异构体的混合物。 1
H NMR(CDCl 3) δ ppm ： 8.86(1H ， d) ； 8.19(1H ， d) ； 7.32(1H ， d) ； 7.06(1H ， d) ； 6.98(1H， br s) ； 5.61(1H， s) ； 4.20(2H， m) ； 3.80-3.48(4H， m) ； 3.39(3H， m，异 构 体 A) ； 3.38(3H， s， 异构体 B) ； 3.29(1H， s) ； 2.79(3H， s) ； 2.48(1H， m) ； 2.21(3H， s) ； 1.47(3H， s)。
实施例 12a
该 实 施 例 举 例 说 明 N-(1- 乙 炔 基 -1- 甲 基 - 丙 -2- 炔 基 )-2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备
阶段 1 ： 制备 2- 氨基 -3-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基 )-2- 甲基 - 丙烷 -1- 醇在 0℃下， 将氢化钠 (55％的分散液， 在油中 )(1.141g) 分批加入至 2- 氨基 -2- 甲 基 - 丙烷 -1， 3- 二醇 (2.50g) 的无水 THF(35ml) 溶液。反应混合物在室温下搅拌 1 小时。 在 0 ℃下， 滴加叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物 (6.54g) 的无水 THF(10ml) 溶液， 反应混合 物在室温下搅拌 17 小时。反应混合物用水 (18ml) 淬灭， 用乙醚萃取三次。两层分离， 有 机层用水洗涤一次， 然后在硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩， 产生 8.94g 的 2- 氨基 -3-( 叔 丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基 )-2- 甲基 - 丙烷 -1- 醇， 是粗产品， 将其原样用于下述阶段 1 2。 H NMR(CDCl3)δppm ： 7.68-7.62(4H， m) ； 7.47-7.37(6H) ； 3.52(2H， dd) ； 3.39(2H， dd) ； 1.09(9H， s) ； 1.02(3H， s)。
阶段 2 ： 制备 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-2- 羟基 -1- 甲基 - 乙 基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 向 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸 (1.525g) 和三乙胺 (2.72ml) 的无水乙腈 (15ml) 溶液， 依次加入在无水乙腈 (15ml) 中的 1- 羟基 -7- 氮杂苯并 三唑 (0.911g) 和 O-(1H 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (2.15g)， 和阶段 1 的粗产品 2- 氨基 -3-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基 )-2- 甲基 - 丙烷 -1- 醇 (2.30g) 的无水乙腈 (23ml) 溶液。 反应混合物在室温下搅拌 16 小时， 倾至饱和 NaHCO3、 乙酸 乙酯与盐水的混合物。 两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。 合并有机层， 用饱和 NaHCO3 洗 涤， 用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥。 过滤并减压浓缩之后， 分离出粗产品混合物， 是深橙色油 状物， 将其溶于 40ml 的 THF/H2O(1/1)， 在室温下用 LiOH 一水合物处理 2 小时。粗产品混合 物用乙酸乙酯萃取 (pH ＝ 11) 三次。合并有机层， 用水和盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥。过滤 并减压浓缩之后， 获得粗产品 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-2- 羟基 -1- 甲 基 - 乙基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (1.94g)， 是黄色油状 1 物， 不加任何进一步纯化用于后续步骤。 H NMR(CDCl3)δppm ： 8.88(1H， d) ； 8.19-8.16(1H， m)， 8.00(1H， t) ； 7.66-7.52(5H， m) ； 7.48-7.26(7H， m) ； 7.21-7.18(1H， m) ； [{5.69(s)， 5.66(s)1H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 4.32-4.11(1H， dm) ； 3.78-3.52(4H， m) ； 3.30(1H， s) ； [{2.21(s)， 2.19(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； [{1.49(s)， 1.34(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； [{1.11(s)， 1.08(s)9H}， 异构体 A 和异构体 B]。
阶段 3 ： 制备 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-1- 甲基 -2- 氧代 - 乙 基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
用 Dess-Martin 高 碘 试 剂 (periodinane)(1.615g) 处 理 二 氯 甲 烷 (55ml) 中 的上述阶段 2 的 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-2- 羟基 -1- 甲基 - 乙 基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (1.90g)。反应混合物在室温 搅拌 1 小时 30 分钟， 然后用 NaHCO3 饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液处理。有机层用 NaHCO3 饱和水溶液洗涤三次。分离有机相， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发， 产生 1.694g 的 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-1- 甲基 -2- 氧代 - 乙基 ]-2-(3- 乙炔 1 基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 将其原样用于下述阶段 4。 H NMR(CDCl3)δppm ： [{9.51(s)， 9.49(s)1H}， 异 构 体 A 和 异 构 体 B] ； 8.88(1H， d) ； 8.19(1H， d) ； 8.02(1H， d) ； 7.66-7.54(5H， m) ； 7.48-7.30(7H， m) ； 7.26-7.21(1H， dd) ； [{5.70(s)， 5.66(s)1H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 4.01-3.88(2H， m) ； 3.30(1H， s) ； [{2.22(s)， 2.20(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； [{1.50(s)， 1.48(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； [{1.02(s)， 0.99(s)9H}， 异构体 A 和异 构体 B]。阶段 4 ： 制备 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-1- 甲基 - 丙 -2- 炔 基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺在室温下， 将二甲基 -1- 重氮 -2- 氧代丙基膦酸酯 (0.86g) 的无水甲醇 (20ml) 溶液加至阶段 3 的粗产品 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-1- 甲基 -2- 氧 代 - 乙基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的无水甲醇 (40ml) 溶 液。将反应介质冷却低至 0℃， 与额外的无水甲醇 (10ml) 一起分批加入碳酸钾 (0.773g)。 使反应混合物温热至室温， 搅拌 16 小时， 然后倾至乙酸乙酯与盐水的混合物。两层分离， 水 层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗涤一次， 然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压 浓缩之后， 分离出 1.84g 的粗产品混合物， 是深橙色油状物， 其通过快速色谱法 ( 己烷 / 乙 酸乙酯 ) 在硅胶上纯化， 提供所希望的 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅烷基氧基甲基 )-1- 甲 基 - 丙 -2- 炔基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 是黄色油状物 1 8.88(1H， d) ； 8.19(1H， d) ； 8.01(1H， dd) ； 7.70-7.62(4H， (1.52g)。 H NMR(CDCl3)δppm ： m) ； 7.46-7.30(8H， m) ； 7.21-7.19， (1H， m) ； [{5.69(s)， 5.66(s)1H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 3.93-3.72(2H， dm) ； 3.30(1H， s) ； 2.39(1H， d) ； [{2.23(s)， 2.21(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 1.71(3H， d) ； [{1.10(s)， 1.08(s)9H}， 异构体 A 和异构体 B]。
阶段 5 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 -1- 甲基丙 -2- 炔 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在 0℃下， 将氟化四丁基铵 (1M) 的 THF 溶液滴加至 N-[1-( 叔丁基 - 二苯基 - 甲硅 烷基氧基甲基 )-1- 甲基 - 丙 -2- 炔基 ]-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙 酰胺 (1.49g) 的溶液。 使反应混合物温热至室温， 搅拌 1.5h， 然后倾至乙酸乙酯与盐水的混 合物。两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗涤一次， 然后在硫酸钠 上干燥。过滤并减压浓缩之后， 分离出 2.47g 的粗物质， 是黄色油状物， 将其通过快速色谱 法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅胶上纯化， 提供 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基 甲基 -1- 甲基丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基乙酰胺， 是白色固体 (0.646g， m.p. ＝ 149-150℃ )， 将其直接用于下述阶段 6。
阶段 6 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔 基 )-2- 甲硫基乙酰胺
用 Dess-Martin 高 碘 试 剂 (periodinane)(0.737g) 处 理 二 氯 甲 烷 (25ml) 中 的 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 -1- 甲基丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基乙酰 胺 (0.513g)。反应混合物在 0.646g 下搅拌 2 小时， 然后用 NaHCO3 饱和水溶液和硫代硫酸 钠饱和水溶液处理。有机层用 NaHCO3 洗涤三次。分离之后， 有机相在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发， 产生粗产品 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔 1 基 )-2- 甲硫基乙酰胺， 将其原样用于阶段 6 中。 H NMR(CDCl3)δppm ： 9.40(1H， s) ； 8.86(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.07(1H， d) ； 7.52-7.49(1H， m) ； [{7.49(s br)， 7.44(s br)1H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 7.26(1H， m) ； [{5.74(s)， 5.72(s)1H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 3.29(1H， s) ； 2.54(1H， s) ； [{2.23(s)， 2.21(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 1.79(3H， s)。
阶段 6 ： 制备 N-(1- 乙炔基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 将二甲基 -1- 重氮 -2- 氧代丙基膦酸酯 (0.109g) 的无水甲醇 (2ml) 溶 液加至阶段 5 的粗产品 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (0.125g) 的甲醇 (5ml) 溶液。反应介质冷却低至 0℃， 分批加入 碳酸钾 (0.098g)。使反应混合物温热至室温， 搅拌 5.5 小时， 然后倾至乙酸乙酯与盐水的 混合物。两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗涤一次， 然后在硫酸 钠上干燥。过滤并减压浓缩之后， 所得粗产品混合物通过快速色谱法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅胶上纯化， 得到 N-(1- 乙炔基 -1- 甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 是白色固体 (m.p. ： 148-154℃ )。
实施例 12b
该实施例举例说明 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔氧 基甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备。
阶段 1 ： 制备 3- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基甲基 -1- 氧杂 -4- 氮杂 - 螺 [4.5] 癸烷
在 0℃下， 将氢化钠 (55％的分散液， 在油中 )(0.636g) 分批加入 (3- 甲基 -1- 氧 杂 -4- 氮杂 - 螺 [4.5] 癸 -3- 基 )- 甲醇 (2.0g) 的无水 THF(30ml) 溶液。 反应混合物在室温 下搅拌 1h。 在 0℃下， 滴加炔丙基溴 (0.972ml)， 所得混合物在室温下搅拌 2.5h。 反应混合物 用乙醇 (4ml) 处理， 用二乙醚稀释， 过滤混合物。滤液真空浓缩， 提供粗残余物， 将其通过柱 色谱法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1) 纯化， 提供 2.33g 的 3- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基甲基 -1- 氧杂 -4- 氮杂 - 螺 [4.5] 癸烷， 是橙色液体。1H NMR(CDCl3)δppm ： 4.18(2H， d) ； 3.82(1H， d) ； 3.53(1H， d) ； 3.43(1H， d) ； 3.38(1H， d) ； 2.42(1H， t) ； 1.7-1.2(10H， m) ； 1.25(1H， s)。
阶段 2 ： 制备 2- 氨基 -2- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基 - 丙烷 -1- 醇盐酸盐
将 HCl 水溶液 (6N)(2.73ml) 中的 3- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基甲基 -1- 氧杂 -4- 氮 杂 - 螺 [4.5] 癸烷 (1.83g) 回流 1 小时。反应混合物冷却低至室温， 用水稀释， 用乙醚萃取 三次。两层分离。水层减压浓缩， 产生 2- 氨基 -2- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基 - 丙烷 -1- 醇盐 酸盐 (1.205g)， 是米白色固体， 将其原样用于下述阶段 3。1H NMR(DMSO)δppm ： 8.02(3H， s br) ； 5.47(1H， s br) ； 4.21(2H， s) ； 3.54-3.49(5H， m) ； 1.15(3H， s)。
阶段 3 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 将 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (0.717g)、 O-(1H 苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基 - 脲鎓四氟硼酸盐 (1.692g) 和 2- 氨基 -2- 甲基 -3- 丙 -2- 炔氧基 - 丙 烷 -1- 醇盐酸盐 (0.947g) 加至三乙胺 (2.14ml) 和 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫 基 - 乙酸 (1.20g) 的 DMF 溶液。反应混合物在室温下搅拌 16 小时， 然后倾至乙酸乙酯与盐 水的混合物。两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 用 水和盐水洗涤， 然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后， 纯化粗残余物， 将其溶于 24ml 的 THF/H2O(1/1)， 在室温下用 LiOH 一水合物处理 1 小时 45 分钟。 粗混合物用乙酸乙酯萃取 (pH ＝ 11) 三次。合并有机层， 用水和盐水洗涤， 分离之后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓 缩， 提供粗产品 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔氧基甲 基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 是黄色油状物， 将其不加进一步纯化用于后续步骤， 也即阶 1 段 4。 H NMR(CDCl3)δppm ： 8.88(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.07(1H， d) ； 7.49(1H， dd) ； 7.39(1H， s br) ； 7.22(1H， m) ； 5.68(1H， s) ； 4.22-4.16(2H， m) ； 3.90(1H， s br) ； 3.81-3.60(4H， m) ； 3.30(1H， s) ； 2.45(1H， dt) ； [{2.22(s)， 2.20(s)3H}， 异 构 体 A 和 异 构 体 B] ； [{1.40(s)， 1.34(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B]。
阶段 4 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -2- 氧代 -1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺用 Dess-Martin 高碘试剂 (periodinane)(1.277g) 处理二氯甲烷 (40ml) 中的上 述阶段 3 的 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(2- 羟基 -1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔氧基甲
基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (1.0g)。反应混合物在室温下搅拌 2.5， 然后用 NaHCO3 饱和 水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液处理。有机层用 NaHCO3 饱和水溶液洗涤。分离之后， 有机 相在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发， 产生 1.10g 的 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1- 丙 -2- 炔氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基乙酰胺， 是粗产品， 将其用于后续步骤 1 ( 阶段 5， 描述如下 )， 不加进一步纯化。 HNMR(CDCl3)δppm ： [{9.51(s)， 9.49(s)1H}， 异构 体 A 和异构体 B] ； 8.86(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.07(1H， d) ； 7.53-7.50(1H， m) ； [{7.58(sbr)， 7.48(s br)1H}， 异 构 体 A 和 异 构 体 B] ； 7.26(1H， m) ； 5.72(1H， s) ； 4.16-3.87(4H， m) ； 3.28(1H， s) ； 2.48(1H， m) ； [{2.22(s)， 2.20(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； 1.52(3H， s)。
阶段 5 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔氧基 - 甲 基 - 丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺
在室温下， 将二甲基 -1- 重氮 -2- 氧代丙基膦酸酯 (0.291g) 的无水甲醇 (8ml) 溶 液加至上述阶段 4 的粗 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -2- 氧代 -1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (0.400g) 的无水甲醇 (12ml) 溶液。 反应介质冷却低 至 0℃， 加入碳酸钾 (0.195g)。使反应混合物温热至室温， 搅拌 18 小时， 然后倾至乙酸乙酯 与盐水的混合物。两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗涤一次， 然 后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后， 分离出粗残余物， 是黄色油状物， 将其通过快速 色谱法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 4 ∶ 2， 4 ∶ 3， 1 ∶ 1) 在硅胶上纯化， 提供 0.229g 的 2-(3- 乙炔 基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -1- 丙 -2- 炔氧基甲基 - 丙 -2- 炔基 )-2- 甲硫基 - 乙 酰胺。1HNMR(CDCl3)δppm ： 8.87(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.04(1H， d) ； 7.49(1H， dd) ； 7.21(1H， d) ； 7.02(1H， s br) ； [{5.56(s)， 5.54(s)1H}， 异 构 体 A 和 异 构 体 B] ； 4.38-4.23(2H， m) ； 3.92-3.73(2H， m) ； 3.29(1H， s) ； 2.49-2.47(1H， m) ； [{2.44(s)， 2.42(s)1H}， 异构体 A 和异 构体 B] ； [{2.21(s)， 2.20(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B] ； [{1.73(s)， 1.71(s)3H}， 异构体 A 和异构体 B]。
实施例 12c
该实施例举例说明 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -2- 丙 -2- 炔氧 基 -1- 丙 -2- 炔氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备。
在 0℃下， 将氢化钠 (55％的分散液， 在油中 )(0.097g) 分批加至上述实施例 12b 阶 段 3 的 2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-N-(2- 羟 基 -1- 甲 基 -1- 丙 -2- 炔 氧 基 甲 基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (0.4g) 的无水 THF(20ml) 溶液。反应混合物在室温下搅 拌 0.5h。在 0℃下滴加炔丙基溴 (0.166ml)， 所得混合物在室温下搅拌 23 小时。反应混合 物用乙酸乙酯稀释， 滴加水。两相分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗 涤一次， 在硫酸钠上干燥， 过滤， 蒸发， 提供深橙色油状物， 将其通过柱色谱法 ( 己烷 / 乙酸
乙酯 4 ∶ 2， 1 ∶ 1) 纯化， 产生 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲基 -2- 丙 -2- 炔 氧基 -1- 丙 -2- 炔氧基甲基 - 乙基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 是白色固体 (m.p. ： 95-100℃ )。 1 H NMR(CDCl3)δppm ： 8.84(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.04(1H， d) ； 7.49(1H， dd) ； 7.21(1H， d) ； 6.98(1H， s br) ； 5.61(1H， s) ； 4.19-4.16(4H， m) ； 3.82-3.61(2H， dd) ； 3.73(2H， s) ； 3.29(1H， s) ； 2.47-2.43(2H， m) ； 2.21(3H， s) ； 1.46(3H， s)。
实施例 12d
该 实 施 例 举 例 说 明 N-(1- 氰 基 -2- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 )-2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备。
在室温下， 向 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸 (4.0g) 和三乙胺 (6ml) 的无水乙腈 (50ml) 溶液依次加入 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 (2.39g) 和 O-(1H 苯 并三唑 -1- 基 )-N， N， N’ ， N’ - 四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (5.64g) 和 2- 氨基 -3- 羟基 -2- 甲 基 - 丙腈 (1.76g) 的无水乙腈 (20ml) 溶液。 反应混合物在室温下搅拌 18 小时， 然后倾至乙 酸乙酯与盐水的混合物。两层分离， 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层， 用盐水洗涤一 次， 然后在硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩之后， 将粗残余物溶于 50ml 的 THF/H2O(1/1)， 在 室温下用 260mg 的 LiOH 一水合物处理 1 小时。粗混合物用乙酸乙酯萃取 (pH ＝ 11) 三次。 合并有机层， 用水洗涤， 用盐水洗涤， 然后在硫酸钠上干燥。 过滤并减压浓缩之后， 粗残余物 通过快速色谱法 ( 己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 4， 0 ∶ 1) 在硅胶上纯化， 提供 2.02g 的 N-(1- 氰 基 -2- 羟基 -1- 甲基 - 乙基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺， 是白 色固体 (m.p.78-80℃ )。
实施例 12e
该 实 施 例 举 例 说 明 N- 叔 丁 基 -2-(3- 乙 炔 基 -7- 氟 -8- 甲 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备
步骤 1 ： 制备 2- 溴 -3- 氟 -4- 甲氧基 -1- 硝基 - 苯
在室温下， 于氮气氛下， 将 NaOMe(9.5g) 分批加入 2- 溴 -3， 4- 二氟 -1- 硝基 - 苯 (21.0g) 溶于 DMSO(250ml) 的溶液。 混合物搅拌 3 小时， 然后倾至水， 用乙酸乙酯萃取。 有机 相用水和盐水萃取， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。 粗产品， 也即 2- 溴 -3- 氟 -4- 甲 1 氧 基 -1- 硝 基 - 苯， 原 样 用 于 描 述 如 下 的 步 骤 2。 H NMR(CDCl3)δppm ： 7.85(1H， dd) ； 6.99(1H， dd) ； 3.99(3H， s)。
步骤 2 ： 制备 2- 氟 -1- 甲氧基 -3- 甲基 -4- 硝基 - 苯
在 40 ℃下， 将二甲基锌 (67ml， 2M， 在甲苯中 ) 缓慢加至 2- 溴 -3- 氟 -4- 甲氧 基 -1- 硝基 - 苯 (12.0g) 和钯 -( 二苯基膦基二茂铁基 )- 二氯化物 - 二氯甲烷复合物 (1.65g) 在二噁烷 (300ml) 中的混合物。 在 55℃下， 于 2 小时期间搅拌混合物。 冷却至室温
后， 缓慢加入 MeOH(80ml)， 随后加入 NH4Cl 水溶液。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗油状物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙 酸乙酯， 9/1) 在硅胶上纯化， 提供 2- 氟 -1- 甲氧基 -3- 甲基 -4- 硝基 - 苯 (10.5g， 90％纯 1 度 )， 是浅黄色固体， 原样用于步骤 3 中。 HNMR(CDCl3)δppm ： 7.89(1H， dd) ； 6.86(1H， dd) ； 3.96(3H， s) ； 2.53(3H， d)。
步骤 3 ： 制备 3- 氟 -4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯胺
在室温下， 将铁粉 (14.25g) 分批加至 2- 氟 -1- 甲氧基 -3- 甲基 -4- 硝基 - 苯 (10.5g， 90 ％纯度 ) 的乙酸 (350ml) 溶液。在室温下， 于 2 小时期间搅拌所得褐色悬浮 液。反应混合物用浓 NaOH 水溶液淬灭， 用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤， 在无水 硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩， 获得 3- 氟 -4- 甲氧基 -2- 甲基 - 苯基胺， 是橙色油状物 1 (8.50g， 90％纯度 )， 将其用于步骤 4， 不加进一步纯化。H NMR(CDCl3)δppm ： 6.66(1H， dd) ； 6.38(1H， dd) ； 3.80(3H， s) ； 3.34(2H， br s) ； 2.08(3H， d)。
步骤 4 ： 制备 3- 溴 -7- 氟 -6- 甲氧基 -8- 甲基 - 喹啉
在 0 ℃ 下， 于 氮 气 氛 下 将 2， 2， 3- 三 溴 丙 醛 (570mg) 缓 慢 加 至 3- 氟 -4- 甲 氧 基 -2- 甲基 - 苯基胺 (200mg) 的乙酸 (3ml) 溶液。在 0-10℃下， 于 1 小时期间搅拌所得深 色混合物， 用 NH4OH 水溶液 (pH 7) 淬灭， 用乙酸乙酯萃取 (3X)。有机相用硫代硫酸盐水溶 液、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗油状物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 随后 MeOH/CH2Cl2) 在硅胶上纯化， 提供 3- 溴 -7- 氟 -6- 甲氧基 -8- 甲基 - 喹啉 1 (355mg， 85％纯 )， 是浅褐色固体。H NMR(CDCl3)δppm ： 8.77(1H， d) ； 8.15(1H， d) ； 6.89(1H， d) ； 3.98(3H， s) ； 2.66(3H， d)。
步骤 5 ： 制备 3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 醇
在 0 ℃ 下， 于 氮 气 氛 下 将 三 溴 化 硼 (80ml 的 1M 的 CH2Cl2 溶 液 ) 缓 慢 加 至 3- 溴 -7- 氟 -6- 甲氧基 -8- 甲基 - 喹啉 (5.40g) 的 CH2Cl2(300ml) 溶液。在温热至室温的 情况下， 搅拌所得褐色混合物 24 小时， 然后用 MeOH(100ml) 处理， 搅拌 1 小时， 然后减压浓 缩。 将粗产品混合物溶于乙酸乙酯， 用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩， 获得 3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 醇， 是褐色固体 (5.01g)， 将其不加任何进一步纯化 1 用于后续步骤。 H NMR(DMSO-d6)δppm ： 10.75(1H， s) ； 8.75(1H， d) ； 8.52(1H， d) ； 7.18(1H， d) ； 3.32(3H， s) ； 2.56(3H， d)。
步骤 6 ： 制备 (3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸乙基酯
在 室 温 下， 于 氮 气 氛 下 将 氯 - 甲 硫 基 - 乙 酸 (6.19g) 缓 慢 加 至 步 骤 5 的 3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 醇 (5.01g) 与无水 K2CO3(8.10g) 在二甲基甲酰胺 (80ml) 中 的混合物。在 1 小时期间搅拌所得褐色混合物， 倾至水中， 然后用乙酸乙酯萃取。有机层用 水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 15/1) 在硅胶上纯化， 提供 (3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙 酸乙基酯 (6.80g， 85％纯 )， 是浅褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δppm ： 8.82(1H， d) ； 8.16(1H， d) ； 7.08(1H， d) ； 5.71(1H， s) ； 4.37-4.27(2H， m) ； 2.67(3H， d) ； 2.26(3H， s) ； 1.34(3H， t)。
步骤 7 ： 制备 (7- 氟 -8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲 硫基 - 乙酸乙基酯
在室温下， 于氮气氛下将碘化亚铜 (410mg) 加至步骤 6 的 (3- 溴 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸乙基酯 (4.90g) 和二异丙胺 (4.50ml) 的二噁烷 (200ml) 溶液， 随后加入二氯化二 ( 三苯基膦 ) 合钯 (1.51g)。 在 10 分钟期间将氩气鼓泡入 混合物中。 缓慢加入乙炔基三甲基硅烷 (4.50ml)， 所得混合物在室温下于 3 小时期间搅拌。 在 C 盐上过滤之后减压浓缩母液。粗残余物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 10/1) 在硅胶上纯化， 提供 (7- 氟 -8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲 硫基 - 乙酸乙基酯 (3.35g， 90 ％纯度 )， 是褐色油状物。1H NMR(CDCl3)δppm ： 8.82(1H， d) ； 8.10(1H， d) ； 7.10(1H， d) ； 5.70(1H， s) ； 4.37-4.27(2H， m) ； 2.68(3H， d) ； 2.26(3H， s) ； 1.34(3H， t) ； 0.28(9H， s)。
步骤 8 ： 制备 (3- 乙炔基 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸
在 0℃下， 向步骤 7 的 (7- 氟 -8- 甲基 -3- 三甲基甲硅烷基乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧 基 )- 甲硫基 - 乙酸乙基酯 (3.35g， 90％纯度 ) 的 THF(100ml) 溶液缓慢加入 0.5M 的 NaOH 水溶液 (19.5ml)。在 0-10℃下， 于 2 小时期间搅拌浅黄色混合物， 然后加入 2M HCl 溶液 (pH 1)。 混合物用乙酸乙酯萃取 (2X)。 经合并的有机层用盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩， 产生 (3- 乙炔基 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )- 甲硫基 - 乙酸， 将其 1 原样用于后续步骤。 H NMR(DMSO-d6)δppm ： 13.60(1H， br s) ； 8.85(1H， d) ； 8.40(1H， d) ； 7.560(1H， d) ； 6.11(1H， s) ； 4.50(1H， s) ； 2.59(3H， d) ； 2.17(3H， s)。
步骤 9 ： 制备 N- 叔丁基 -2-(3- 乙炔基 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺
在室温下， 于氮气氛下向含有步骤 8 的 (3- 乙炔基 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基 氧 基 )- 甲 硫 基 - 乙 酸 (250mg)、 氮 杂 -HOBT(116mg)、 TBTU(273mg) 和 Et3N(0.32ml) 的 在 CH3CN(12ml) 中的混合物加入叔丁基胺。在室温下， 搅拌所得褐色悬浮液 1 小时， 然后倾入 至 NH4Cl 水溶液， 用乙酸乙酯萃取。经合并的有机层用盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过 滤， 减压浓缩。粗残余物通过在硅胶上的色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 ) 纯化， 提供 N- 叔丁 基 -2-(3- 乙炔基 -7- 氟 -8- 甲基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (201mg)， 是白 1 色固体。 H NMR(CDCl3)δppm ： 8.88(1H， d) ； 8.17 1H， d) ； 7.17(1H， d) ； 6.64(1H， br s) ； 5.59(1H， s) ； 3.27(1H， s) ； 2.69(3H， d) ； 2.18(3H， s) ； 1.44(9H， s)。
实施例 12f
该 实 施 例 举 例 说 明 N-(1- 乙 炔 基 - 环 丁 基 )-2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基 氧 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备
步骤 1 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 - 环丁基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺
在 室 温 下， 于 氮 气 氛 下 向 含 有 (1- 氨 基 - 环 丁 基 )- 甲 醇 ( 其 制 备 描 述 于 JP 08134044)(860mg)、 氮 杂 -HOBT(600mg)、 TBTU(1.41g) 和 Et3N(1ml) 的 在 CH3CN(30ml) 中的混合物， 在 1 小时内加入溶于 Et3N(1ml) 和 CH3CN(30ml) 的 (3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧 基 )- 甲硫基 - 乙酸。所得褐色悬浮液在室温下搅拌过夜， 然后倾入至 NH4Cl 水溶液， 用乙 酸乙酯萃取。经合并的有机层用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗 残余物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 1/3) 在硅胶上纯化， 提供 2-(3- 乙炔基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 - 环丁基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (1.09g)， 是稍带黄色的固 体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.85(1H， d) ； 8.22(1H， d) ； 8.06(1H， d) ； 7.47(1H， dd) ； 7.23(1H， d) ； 6.94(1H， br s) ； 5.66(1H， s) ； 3.86(2H， s) ； 3.30(1H， s) ； 2.38-2.16(4H， m) ； 2.21(3H， s) ； 2.00-1.82(2H， m)。
步骤 2 ： 制备 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 - 环丁基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺
在 室 温 下， 于 氮 气 氛 下 将 Dess-Martin 高 碘 试 剂 (periodinane)(424mg) 加 至 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 - 环丁基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (360mg) 然后倾入至 NaHCO3 水溶液和用 CH2Cl2 萃 的 CH2Cl2 溶液。在 1 小时期间搅拌黄色混合物， 取。经合并的有机层用硫代硫酸盐水溶液、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓 缩。粗残余物将其通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯， 1/1) 在硅胶上纯化， 提供 2-(3- 乙 炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 - 环丁基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (260mg)， 是稍带绿 色的油状物， 将其原样用于后续步骤。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 9.69(1H， s) ； 8.84(1H， d) ； 8.20(1H， d) ； 8.05(1H， d) ； 7.47(1H， dd) ； 7.42(1H， br s) ； 7.26(1H， d) ； 5.72(1H， s) ； 3.29(1H， s) ； 2.73-2.64(2H， m) ； 2.57-2.49(2H， m) ； 2.20(3H， s) ； 2.16-1.97(2H， m)。
步骤 3 ： 制备 N-(1- 乙炔基 - 环丁基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫 基 - 乙酰胺
于 氮 气 氛 下， 将 Bestmann 试 剂 ((1- 重 氮 -2- 氧 代 - 丙 基 )- 膦 酸 二 甲 基 酯 ) (123mg) 加至上述步骤 2 的 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲酰基 - 环丁基 )-2- 甲 硫基 - 乙酰胺 (180mg) 的 MeOH(15ml) 溶液。冷却至 0℃之后， 加入碳酸钾 (114mg)， 混合物 在 0℃至室温的温度下搅拌过夜， 然后倾入至盐水， 用乙酸乙酯萃取 (2X)。经合并的有机 层用水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗残余物通过快速色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 /CH2Cl2， 1/1/3) 在硅胶上纯化， 提供 N-(1- 乙炔基 - 环丁基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (106mg)， 是白色固体。 1
H NMR(CDCl3)δppm ： 8.81(1H， s) ； 8.19(1H， d) ； 8.04(1H， d) ； 7.45(1H， dd) ； 7.21(1H， d) ； 6.93(1H， br s) ； 5.66(1H， s) ； 3.28(1H， s) ； 2.63-2.48(4H， m) ； 2.21(3H， s) ； 2.16-1.93(2H， m)。
实施例 12g
该实施例举例说明 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2- 甲硫基 -N-(1- 丙 -2- 炔 氧基甲基 - 环丁基 )- 乙酰胺的制备
在 室 温 下， 于 氮 气 氛 下 将 NaH(172mg， 60 ％， 在 油 中 ) 加 至 2-(3- 乙 炔 基 - 喹 啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 羟基甲基 - 环丁基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (850mg) 的 THF(50ml) 溶 液。搅拌混合物直到气体产生停止 (30 分钟 )。加入炔丙基溴 (638mg， 80％甲苯溶液 )， 在 40℃下， 于 3 小时期间搅拌混合物， 然后在冷却至室温后倾至水中， 用乙酸乙酯萃取。经合 并的有机层用水、 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗残余物通过快速色 谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙酯 /CH2Cl2， 1/1/1) 在硅胶上纯化， 提供 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基 氧基 )-2- 甲硫基 -N-(1- 丙 -2- 炔氧基甲基 - 环丁基 )- 乙酰胺 (146mg) 是稍带褐色油状 物。1H NMR(CDCl3)δppm ： 8.82(1H， d) ； 8.18(1H， d) ； 8.03(1H， d) ； 7.44(1H， dd) ； 7.21(1H， d) ； 6.88(1H， br s) ； 5.62(1H， s) ； 4.14(2H， s) ； 3.84-3.74(2H， dd， AB 体系 ) ； 3.28(1H， s) ； 2.49-2.13(4H， m) ； 2.42(1H， s) ； 2.19(3H， s) ； 2.01-1.79(2H， m)。
实施例 12h
该实施例举例说明 N-(1- 二甲氧基甲基 - 环丁基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧 基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺的制备
在室温下， 向上述实施例 12f 步骤 2 的 2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-N-(1- 甲 酰基 - 环丁基 )-2- 甲硫基 - 乙酰胺 (180mg) 的甲苯 /THF(11ml)10/1 混合物中的溶液加入 对 - 甲苯磺酸 (4mg)， 随后是 MeOH(1.10ml)。 混合物在 50℃下搅拌过夜， 在 60℃下于 6 小时 期间搅拌， 然后在冷却至室温后倾入至 NaHCO3 水溶液， 用乙酸乙酯萃取。 经合并的有机层用 盐水洗涤， 在无水硫酸钠上干燥， 过滤， 减压浓缩。粗残余物通过色谱法 ( 环己烷 / 乙酸乙 酯 ) 在硅胶上纯化， 提供 N-(1- 二甲氧基甲基 - 环丁基 )-2-(3- 乙炔基 - 喹啉 -6- 基氧基 )-2 甲硫基 - 乙酰胺， 是白色固体。1HNMR(CDCl3)δppm ： 8.84(1H， d) ； 8.19(1H， d) ； 8.05(1H， s) ； 3.51(3H， s) ； d) ； 7.46(1H， dd) ； 7.23(1H， d) ； 6.86(1H， br s) ； 5.62(1H， s) ； 4.57(1H， 3.47(3H， s) ； 3.28(1H， s) ； 2.47-2.21(4H， m) ； 2.21(3H， s) ； 2.01-1.73(2H， m)。
实施例 13
表 1981
所述通式 (I) 的经表征的化合物
筛选方法土壤浇灌施用 ：
布氏白粉菌 (Blumeria graminis)( 禾白粉菌 (Erysiphegraminis))/ 小麦 / 土壤 浇灌法 ( 小麦上的白粉菌 (Powdery mildew)) ：
将具有 1 周龄小麦植株栽培种 Arina 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 用 4ml 化合物 溶液浇注。施用之后 4 天， 通过在接种室中将白粉菌孢子散布至测试植株上来接种小麦植 株。在温室中 20℃ /18℃ ( 白天 / 夜晚 ) 和 60％相对湿度下温育 6 天后， 评价被病害覆盖 的叶片面积百分比。
致病疫霉 (Phytophthora infestans)/ 番茄 / 土壤浇灌法 ( 番茄上的番茄晚疫 病)： 将具有 3 周龄番茄植株栽培种 Roter Gnom 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 用 4ml 化合物 溶液浇注。施用 4 天后， 通过将孢子囊悬浮液喷雾至测试植株上来接种所述植株。在生长 室中 18℃和 100％相对湿度下温育 4 天后， 评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
致病疫霉 (Phytophthora infestans)/ 马铃薯 / 土壤浇灌法 ( 马铃薯上的番茄晚 疫病 ) ： 将具有 2 周龄马铃薯植株栽培种 Bintje 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 用 4ml 化合物 溶液浇注。施用 4 天后， 通过将孢子囊悬浮液喷雾至测试植株上来接种所述植株。在生长 室中 18℃和 100％相对湿度下温育 4 天后， 评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola)/ 葡萄 / 土壤浇灌法 ( 葡萄霜霉病 ) ： 将具 有 5 周龄葡萄苗植株栽培种 Gutedel 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 用 4ml 化合物溶液浇注。 施用之后 3 天， 通过将孢子囊悬浮液喷雾至所述测试植株的叶下侧来接种葡萄植株。在温 室中 22℃和 100％相对湿度下温育 6 天后， 评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
隐匿柄锈菌 (Puccinia recondita)/ 小麦 / 土壤浇灌法 ( 小麦上的褐锈病 ) ： 将具 有 1 周龄小麦植株栽培种 Arina 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 用 4ml 化合物溶液浇注。施 5 用 3 天后通过将孢子悬浮剂 (1×10 夏孢子 /ml) 喷雾至测试植株上来接种小麦植株。在 20℃和 95％相对湿度下温育 1 天后， 在温室中将植株在 20℃ /18℃ ( 白天 / 夜晚 ) 和 60％ 相对湿度下保持 10 天。接种之后 11 天， 评价被病害覆盖的叶片面积百分比。
稻瘟梨孢霉 (Magnaporthe grisea)( 稻瘟梨孢霉 (Pyriculariaoryzae))/ 稻 / 土 壤浇灌法 ( 稻瘟病 ) ： 将具有 3 周龄稻植株栽培种 Koshihikari 的各个盆 ( 土壤体积 ： 40ml) 5 用 4ml 化合物溶液浇注。施用 4 天后通过在测试植株上喷雾孢子悬浮剂 (1×10 分生孢子 /ml) 来接种稻植株。 在 25℃和 95％相对湿度下温育 6 天后， 评价被病害覆盖的叶片面积百 分比。
筛选方法种子处理施用 ：
终极腐霉 (Pythium ultimum)/ 棉花 ( 棉花上的猝倒病 ) ： 将经定义的量的终极腐 霉 (P.ultimum) 的菌丝体与经预先消毒的土壤混合。在将经制剂的种子处理剂施用至棉花 种子 ( 栽培种 Sure Grow 747) 之后， 将该种子播种至被侵染的土壤中 2cm 深。在 18℃下温 育测试物， 直到幼苗确实出现。从此时开始， 将测试物保持在 22℃和 14 小时的光照期下。 通过评测出苗以及枯萎和死亡的植株数目来进行评价。
霍尔斯单轴霉 (Plasmopara halstedii)/ 向日葵 ( 向日葵的霜霉病 ) ： 在施用经制 剂的种子处理剂之后， 将向日葵种子播种至无菌的土壤中 1.5cm 深。将测试物保持在 22℃ 和 14 小时的光照期下。 2 天之后， 将霍尔斯单轴霉 (Plasmopara halstedii) 的孢子悬浮液 5 (1×10 游动孢子 /ml) 吸移至邻近萌芽种子的土壤表面上。16 天之后， 在高湿度下温育测 试物， 并且在 2 天之后评测被侵染的植物的数目。
实施例 14
此实施例举例说明式 (I) 化合物的杀真菌性质。
使用下文描述的方法在叶碟试验中来测试化合物。将测试化合物溶于 DMSO 并在 水中稀释至 200ppm。在针对终极腐霉 (Pythium ultimum) 的测试的情况下， 将测试化合物 溶于 DMSO 并在水中稀释至 20ppm。
禾白粉菌小麦专化型 (Erysiphe graminis f.sp.tritici)( 小麦白粉病 ) ： 将小 麦叶节置于 24- 孔板中的琼脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 用上述真 菌的孢子悬浮液接种叶碟， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀 真菌活性来评价化合物的活性。
隐匿柄锈菌小麦专化型 (Puccinia recondita f.sp.tritici)( 小麦褐锈病 ) ： 将 小麦叶节置于 24- 孔板中的琼脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 用上述 真菌的孢子悬浮液接种叶碟， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种九天后按预防性的 杀真菌活性来评价化合物的活性。
颖枯壳针孢 (Septoria nodorum)( 小麦颖枯病 ) ： 将小麦叶节置于 24- 孔板中的 琼脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。 使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接 种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物 的活性。
圆核腔菌 (Pyrenophora teres)( 大麦网斑病 ) ： 将大麦叶节置于 24- 孔板中的琼 脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接 种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物 的活性。
稻瘟梨孢霉 (Pyricularia oryzae)( 稻瘟病 ) ： 将稻叶节置于 24- 孔板中的琼脂 上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的 活性。
灰葡萄孢 (Botrytis cinerea)( 灰霉 ) ： 将菜豆叶节置于 24- 孔板中的琼脂上， 用 测试化合物的溶液喷雾。 使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌的孢子悬浮液接种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀真菌活性来评价化合物的活性。致病疫霉 (Phytophthora infestans)( 番茄上的马铃薯晚疫病 ) ： 将番茄叶节置 于 24- 孔板中的琼脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌 的孢子悬浮液接种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种四天后按预防性的杀真菌活 性来评价化合物的活性。
葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola)( 葡萄藤的霜霉病 ) ： 将葡萄藤叶节置于 24- 孔板中的琼脂上， 用测试化合物的溶液喷雾。使之完全干燥之后， 将叶碟用上述真菌的 孢子悬浮液接种， 持续 12 到 24 小时。经过适当温育， 在接种七天后按预防性的杀真菌活性 来评价化合物的活性。
小麦壳针孢 (Septoria tritici)( 叶斑枯病 ) ： 将来自冷冻贮藏系统的该真菌的 分生孢子直接混入营养肉汤中 (PDB 马铃薯葡萄糖肉汤 )。将测试化合物的 (DMSO) 溶液置 于微滴定板 (96- 孔规格 ) 中后， 加入含有真菌孢子的营养肉汤。在 24℃下温育测试板， 72 小时后用光度法测定生长抑制。
黄色镰孢 (Fusarium culmorum)( 根腐病 ) ： 将来自冷冻贮藏系统的该真菌的分生 孢子直接混入营养肉汤中 (PDB 马铃薯葡萄糖肉汤 )。将测试化合物的 (DMSO) 溶液置于微 滴定板 (96- 孔规格 ) 中后， 加入含有真菌孢子的营养肉汤。在 24℃下温育测试板， 48 小时 后用光度法测定生长抑制。
终极腐霉 (Pythium ultimum)( 猝倒病 ) ： 将制备自新鲜液体培养物的上述真菌的 菌丝体碎片混入马铃薯葡萄糖肉汤中。 将测试化合物的二甲亚砜溶液用水稀释至 20ppm， 随 后置入 96- 孔微滴定板中， 加入含有真菌孢子的营养肉汤。在 24℃下温育测试板， 48 小时 后用光度法测定生长抑制。
下述来自表 1981 的化合物在 200ppm 下对下述真菌侵染提供至少 60％的防治 ：
致病疫霉 (Phytophthora infestans)， 化合物 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 28、 29、 30、 31、 33、 34、 39、 42、 43、 44、 45、 46、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 57、 59、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 144、 148、 150、 152、 153、 159、 161、 165、 173、 181、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 222、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 212、 213、 214、 215、 218、 219、 220、 221、 227，
葡萄生单轴霉 (Plasmopara viticola)， 化合物 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 27、 29、 30、 31、 34、 35、 39、 42、 44、 45、 48、 49、 50、 51、 54、 55、 56、 57、 61、 62、 63、 64、 66、 67、 68、 69、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 78、 79、 80、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 119、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 144、 148、 150、 152、 153、 159、 161、 165、 173、 181、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 210、 212、 213、 214、 215、 216、 218、 219、 220、 221、 222、 227， 灰葡萄孢 (Botrytis cinerea)， 化合物 3、 8、 13、 14、 17、 20、 28、 30、 31、 44、 45、 56、 63、 66、 70、 72、 73、 75、 79。
禾白粉菌小麦专化型 (Erysiphe graminis f.sp.tritici)， 化合物 2、 3、 4、 5、 6、 9、 10、 12、 13、 14、 16、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 27、 29、 30、 31、 38、 42、 43、 44、 45、 46、 54、 55、 56、 58、 61、 62、 63、 64、 66、 67、 68、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 78、 79、 80、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 144、 148、 150、 152、 153、 155、 159、 165、 173、 181、 187、 188、 189、 191、 196、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 210、 212、 213、 214、 215、 216、 218、 219、 220、 221、 222、 227，
稻瘟梨孢霉 (Pyricularia oryzae)， 化合物 2、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16。
隐匿柄锈菌小麦专化型 (Puccinia recondita f.sp.tritici)， 化合物 2、 4、 6、 9、 11、 12、 13、 14、 16、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 29、 30、 31、 42、 49、 55、 61、 62、 63、 64、 66、 67、 68、 70、 72、 74、 75、 76、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 92、 93、 94、 95、 97、 98、 99、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 112、 113、 114、 115、 117、 122、 123、 126、 127、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 143、 148、 155、 159、 165、 181、 187、 188、 189、 191、 198、 199、 200、 202、 203、 204、 206、 207、 208、 210、 212、 213、 214、 215、 218、 219、 222，
圆核腔菌 (Pyrenophora teres)， 化合物 2、 4、 7、 8、 13、 14、 16、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 29、 30、 31、 62、 63、 66、 68、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 82、 93、 94、 95、 99、 102、 104、 106， 108、 109、 113、 114、 115、 117、 122、 129、 130、 131、 132、 133、 135、 144、 202、 203、 219，
颖枯壳针孢 (Septoria nodorum)， 化合物 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 29、 30、 31、 53、 54、 55、 56、 57、 62、 63、 64、 66、 68、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 78、 81、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 102、 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 117、 121、 122、 123、 124、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 143、 144、 150、 152、 153、 155、 159、 165、 173、 181、 187、 188、 189、 191、 194、 196、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 206、 208、 210、 212、 213、 214、 218、 219、 222，
下 述 化 合 物 在 60ppm 下 对 下 述 真 菌 侵 染 提 供 至 少 60 ％ 的 防 治 ： 小麦壳针孢 (Septoria tritici)， 化合物 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 44、 45、 46、 53、 54、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 85、 86、 87、 88、 89、 91、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 101、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 116、 117、 119、 120、 121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 143、 144、 148、 152、 153、 159、 165、 181、 187、 188、 189、 191、 196、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 206、 208、 210、 212、 213、 214、 215、 216、 217、 218、 219、 220、 221、 222、 224，
黄色镰孢 (Fusarium culmorum)， 化合物 4、 7、 8、 9、 10、 13、 14、 16、 18、 20、 21、 22、 23、 24、 29、 30、 31、 42、 54、 57、 61、 66、 69、 75、 87、 93、 94、 97、 98、 99、 104、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 114、 115、 117、 124、 125、 127、 130、 131、 132、 143、 144、 159、 181、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 204、 206、 205、 207、 208、 210、 212、 213、 214、 218、 219、 222，下述化合物在 20ppm 下对下述真菌侵染提供至少 60％的防治 ： 终极腐霉 (Pythium ultimum)， 化 合 物 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 27、 28、 29、 30、 31、 33、 34、 36、 38、 42、 43、 44、 45、 46、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、 61、 63、 64、 66、 67、 69、 70、 72、 73、 74、 75、 76、 82、 85、 88、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 100、 104、 106、 110、 111、 117、 121、 122、 124、 125、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 135、 136、 143、 144、 153、 154、 159、 161、 165、 173、 181、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 205、 206、 207、 208、 210、 212、 213、 214、 215、 218、 219、 220、 221、 222、 224。147