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1、(10)申请公布号 CN 103524728 A (43)申请公布日 2014.01.22 CN 103524728 A (21)申请号 201310478189.0 (22)申请日 2013.10.12 C08G 69/10(2006.01) C08G 69/04(2006.01) C08G 69/40(2006.01) C08G 69/48(2006.01) (71)申请人 中国科学院长春应用化学研究所 地址 130022 吉林省长春市人民大街 5625 号 (72)发明人 贺超良 徐清华 成一龙 肖春生 于双江 陈学思 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代。
2、理人 赵青朵 (54) 发明名称 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物、 嵌段共聚物及功能化聚合物 (57) 摘要 本发明提供了具有式 （I） 结构的聚 (- 甲基 丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物。本发明还提供了 一种聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨 酸)嵌段共聚物， 包括具有式 （II） 或式 （III） 结构 的第一嵌段和具有式 （I） 结构的第二嵌段。所述 聚(-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物及聚乙 二醇-聚(- 甲基丙烯酰基-L- 赖氨酸 )嵌段共 聚物均具有双键， 双键易于进行功能化的修饰， 本 发明还通过双键 - 巯基 click 反应将巯基。
3、化的小 分子键合到聚氨基酸链上， 无需使用铜催化剂， 经 过在无氧条件的紫外光引发即可得到具有 （VI） 、 式 （VII） 或式 （VIII） 结构的功能化聚合物， 反应 条件温和， 反应效率高， 有利于在生物医药领域的 应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 12 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书12页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103524728 A CN 103524728 A 1/3 页 2 1. 一种聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物， 具有式 （I） 结构 ： 其中 。
4、m 为聚合度， 5 m 150。 2.一种权利要求1所述的聚(-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸)均聚物的制备方法， 包括 以下步骤 ： 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸制备得到 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸 酐 ； 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应， 得 到聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 均聚物。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨 酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔比为 （5 150） ： 1。 4. 一种聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L。
5、- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物， 包括具有式 （II） 或式 （III） 结构的第一嵌段和具有式 （I） 结构的第二嵌段 ； 其中， x 为聚合度， 10 x 227 ； y 为聚合度， 10 y 227 ； m 为聚合度， 5 m 150。 5. 权利要求 4 所述聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物的制备 权 利 要 求 书 CN 103524728 A 2 2/3 页 3 方法， 包括以下步骤 ： 具有式 （IV） 结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式 （V） 结构的端氨基化的聚乙 二醇与权利要求 2 所述的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内。
6、酸酐在有机溶剂中发生 聚合反应， 得到聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物 ； 其中， x 为聚合度， 10 x 227 ； y 为聚合度， 10 y 227。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述具有式 （IV） 结构的端氨基化的 聚乙二醇单甲醚或具有式 （V） 结构的端氨基化的聚乙二醇与权利要求 4 所述的 - 甲基丙 烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐的摩尔比为 1:（5 150） 。 7. 一种功能化聚合物， 具有 （VI） 、 式 （VII） 或式 （VIII） 所示结构 ： 其中， x、 y、 m 为聚合度， 10 x。
7、 227 ； 10 y 227 ； 5 m 150 ； R 为末端带有氨基、 羧基或羟基的小分子有机基团。 8. 一种权利要求 7 所述的功能化聚合物的制备方法， 包括以下步骤 ： 将权利要求 1 所述的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物或权利要求 4 所述的 聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物与光引发剂和含巯基的化合物 在无氧有机溶剂中， 经紫外光照射， 发生反应， 得到功能化聚合物。 权 利 要 求 书 CN 103524728 A 3 3/3 页 4 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于， 所述含巯基的化合物为巯基化的单 。
8、糖、 巯基化的生物素、 巯基苄硫醇或巯基化的 RGD 短肽。 10. 根 据 权 利 要 求 8 所 述 的 制 备 方 法， 其 特 征 在 于， 所 述 光 引 发 剂 为 (2- 羟 基 -1-4- （2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 或 (2,2- 二甲氧基 -2- 苯基苯乙酮 )。 权 利 要 求 书 CN 103524728 A 4 1/12 页 5 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物、 嵌段共聚物及 功能化聚合物 技术领域 0001 本发明属于氨基酸聚合物领域， 特别涉及聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚 物、 嵌段共聚物及功。
9、能化聚合物。 背景技术 0002 聚氨基酸具有稳定结构， 优良的降解性能及生物相容性， 并且具有侧基可修饰性， 在生物领域如组织工程、 药物控制释放等方面都具有广泛的应用前景。 0003 除了材料本身的结构性能， 侧链结构是聚 （- 氨基酸） 性能的重要影响因素。侧 基因其沿着聚合物主链密集分布， 对材料的结构性能如亲疏水性， 电荷密度， 极性以及生物 活性等产生直接的影响。因此制备侧基功能化的聚 （- 氨基酸） 是聚氨基酸类材料在生物 医学领域获得广泛应用的基础。传统的侧基键合， 一般通过谷氨酸和天冬氨酸侧链上的羧 基， 赖氨酸和精氨酸侧链上的氨基以及半胱氨酸侧链上巯基进行。但是在制备聚氨基。
10、酸的 过程中需要先将侧链基团保护起来， 聚合得到聚氨基酸后再脱去保护， 进一步与目标功能 化侧基进行化学键合得到侧基功能化的聚氨基酸。 这种氨基酸侧链功能化的方法不仅需要 繁琐的保护脱保护过程， 而且聚合后再键合的效率一般不高， 难以获得高密度的侧基修饰。 先制备侧基功能化的单体， 再通过开环聚合得到功能化的聚氨基酸， 可以 100% 在侧链引入 功能基团且聚合后不需要进一步的脱保护过程。 0004 目前， 报导的氨基酸先侧链功能化再聚合得到聚氨基酸比较多， 如在谷氨 酸侧链修饰炔基， 然后经聚合得到侧链炔基化的聚谷氨酸， 最后通过 Cu（I）催化 “Azido-alkyne” click(C。
11、uAAC) 化学反应进行修饰。然而， 由于制备方法的限制， 修饰有炔 基的谷氨酸侧链较长， 而且上述方法在聚合后的进一步修饰不容易进行， 不仅需要使用 Cu 催化剂， 还需要严格的冻抽除氧过程， 反应时间长等缺点。 发明内容 0005 本发明解决的技术问题在于提供一种聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物、 嵌段共聚物及功能化聚合物， 均聚物和嵌段共聚物的侧链含有双键取代基， 易于进行功能 化修饰。 0006 本发明公开了一种聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物， 具有式 （I） 结构 ： 0007 说 明 书 CN 103524728 A 5 2/12 页 6 00。
12、08 其中 m 为聚合度， 5 m 150。 0009 本发明公开了一种上述技术方案所述的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚 物的制备方法， 包括以下步骤 ： 0010 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸制备得到 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸 内酸酐 ； 0011 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反 应， 得到聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 均聚物。 0012 优选的， 所述 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔 比为 （5 150） ： 1。 0013 本发明公开了一。
13、种聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物， 包 括具有式 （II） 或式 （III） 结构的第一嵌段和具有式 （I） 结构的第二嵌段 ； 0014 0015 0016 其中， x 为聚合度， 10 x 227 ； 0017 y 为聚合度， 10 y 227 ； 0018 m 为聚合度， 5 m 150。 0019 本发明公开了上述技术方案所述聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 说 明 书 CN 103524728 A 6 3/12 页 7 嵌段共聚物的制备方法， 包括以下步骤 ： 0020 具有式 （IV） 结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具。
14、有式 （V） 结构的端氨基化的 聚乙二醇与上述技术方案所述的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐在有机溶剂 中发生聚合反应， 得到聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物 ； 0021 0022 其中， x 为聚合度， 10 x 227 ； y 为聚合度， 10 y 227。 0023 优选的， 所述具有式 （IV） 结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式 （V） 结构的 端氨基化的聚乙二醇与权利要求 4 所述的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐的 摩尔比为 1:（5 150） 。 0024 本发明公开了一种功能化聚合物， 具有。
15、 （VI） 、 式 （VII） 或式 （VIII） 所示结构 ： 0025 0026 其中， x、 y、 m 为聚合度， 0027 10 x 227 ； 10 y 227 ； 5 m 150 ； 0028 R 为末端带有氨基、 羧基或羟基的小分子有机基团。 0029 本发明公开了一种上述技术方案所述的功能化聚合物的制备方法， 包括以下步 骤 ： 0030 将上述技术方案所述的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物或上述技术方 说 明 书 CN 103524728 A 7 4/12 页 8 案所述的聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物与光引发剂和含巯基。
16、 的化合物在无氧有机溶剂中， 经紫外光照射， 发生反应， 得到功能化聚合物。 0031 优选的， 所述含巯基的化合物为巯基化的单糖、 巯基化的生物素或巯基化的 RGD 短肽。 0032 优选的， 所述光引发剂为 (2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙 酮 ) 或 (2,2- 二甲氧基 -2- 苯基苯乙酮 )。 0033 与现有技术相比， 本发明具有式 （I） 结构的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均 聚物及聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物均具有双键， 双键易于进 行功能化的修饰， 本发明还通过双键 - 巯基 。
17、click 反应将巯基化的小分子建和到聚氨基酸 链上， 无需使用铜催化剂， 经过在无氧条件的紫外光引发即可得到功能化聚合物， 反应条件 温和， 反应效率高， 有利于在生物医药领域的应用。 附图说明 0034 图 1 为实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐的核磁谱图 ； 0035 图 2 为实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐的核磁谱图 ； 0036 图 3 为实施例 2 制备的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 的核磁谱图 ； 0037 图 4 为实施例 8 制备的聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 。
18、) 两嵌段共 聚物的核磁谱图 ； 0038 图 5 为实施例 26 制备的苄醇功能化的聚氨基酸嵌段聚合物的核磁图谱。 具体实施方式 0039 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述， 但是 应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的 限制。 0040 本发明实施例公开了一种聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物， 具有式 （I） 结构 ： 0041 0042 其中 m 为聚合度， 5 m 150， 优选为 30 m 120， 更优选为 50 m 100。 0043 本发明还公开了一种上述技术方案所述的具有式 （I）。
19、 结构的聚 (- 甲基丙烯酰 基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物的制备方法， 包括以下步骤 ： 0044 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸制备得到 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸 内酸酐 ； 说 明 书 CN 103524728 A 8 5/12 页 9 0045 将 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反 应， 得到聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 均聚物。 0046 本发明以 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸为原料， 所述 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨 酸优选按照以下方法制备 ： 0047 N- 叔丁氧羰基 -L- 赖氨酸和。
20、甲基丙烯酰氯反应， 得到 N- 叔丁氧羰 基 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ； 0048 将所述 N- 叔丁氧羰基 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸脱保护， 得到 - 甲基丙 烯酰基 -L- 赖氨酸。 0049 在所述 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸的制备过程中， 更优选的首先将 N- 叔丁 氧羰基 -L- 赖氨酸和碳酸氢钠溶于四氢呋喃和水的混合溶剂中， 四氢呋喃和水的比例优 选为 6 ： 1， 0时搅拌条件下滴加甲基丙烯酰氯， 甲基丙烯酰氯滴加完毕后， 升温至 20 30反应 3h 12h， 反应结束后用盐酸将反应混合液中和， 经过旋蒸浓缩、 二氯甲烷萃取、 洗涤、 干燥、 抽干后得到。
21、 N- 叔丁氧羰基 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸。其中， 所述 N- 叔丁氧羰基 -L- 赖氨酸和甲基丙烯酰氯的摩尔比优选为 1 ：（1 5） ， 更优选为 1 ： （1.5 3） ； 所述 N- 叔丁氧羰基 -L- 赖氨酸与所述碳酸氢钠的摩尔比优选为 1:（1 5） ， 更优选为 1:（1.5 3） 。 0050 得到 N- 叔丁氧羰基 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸后， 对其进行脱保护。所述 脱保护的方法优选为 ： 所述N-叔丁氧羰基-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸溶于二氯甲烷 中， 搅拌条件下加入三氟乙酸， 反应2h5h,反应结束后用乙醚和石油醚的混合溶剂沉降， 乙醚和石油醚的比例优选为。
22、 1:1。沉降得到的粗产物用无水乙醇溶解， 三乙胺中和至 pH 为 7 8， 析出的产物依次用乙醇、 乙醚洗三次， 真空干燥得到 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸。 其中， N- 叔丁氧羰基 - 甲基丙烯酰基的质量和二氯甲烷的体积优选为 1 ：（5 8） ， 三氟乙酸和二氯甲烷的体积比优选为 1 ：（1 1.5） 。 0051 在本发明中， 首先将-甲基丙烯酰基-L-赖氨酸制备得到内酸酐， 然后经伯胺引 发剂引发开环聚合反应， 得到聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 均聚物。 0052 所述制备 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸内酸酐的方法优选为 ： 0053 所述 - 甲基丙烯酰基 -。
23、L- 赖氨酸与双 （三氯甲基） 碳酸酯在无水、 20 30 条件下混合， 加入四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶剂， 升温至 40 60反应 2h， 温度降至 25 30反应 12h, 反应结束后， 反应混合物用冰水洗涤、 干燥、 抽干、 重结晶得到 - 甲 基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐。其中， 所述 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸与双 （三 氯甲基） 碳酸酯的摩尔比优选为 1:0.3 1， 更优选为 1:0.5 0.8。 0054 在本发明中， 得到 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸内酸酐后， 将 - 甲基丙烯酰 基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂在有机溶剂中反应。
24、， 得到聚 （- 甲基丙烯酰 基-L-赖氨酸） 均聚物。 所述伯胺引发剂优选为含有12个伯胺基， 且分子量为501000 的有机化合物， 更优选为正己胺。所述有机溶剂优选为 N,N- 二甲基甲酰胺。所述 - 甲基 丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐与伯胺引发剂的摩尔比优选为 （5 150） ： 1， 更优选为 （30 100） ： 1。所述反应的温度优选为室温， 所述但应的时间优选为 60 90 小时， 更优选 为 70 80 小时。所述反应后优选在乙醚中进行沉降、 过滤和洗涤， 得到纯净的聚 （- 甲 基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 均聚物。 说 明 书 CN 103524728 A。
25、 9 6/12 页 10 0055 本发明公开了一种聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物， 包 括具有式 （II） 或式 （III） 结构的第一嵌段和具有式 （I） 结构的第二嵌段 ； 0056 0057 其中， x 为聚合度， 10 x 227， 优选为 50 x 200 ； 0058 y 为聚合度， 10 y 227， 优选为 50 y 200 ； 0059 m 为聚合度， 5 m 150， 优选为 30 m 120， 更优选为 50 m 100。 0060 所述具有式 （II） 结构的第一嵌段与具有式 （I） 结构的第二嵌段为 AB 结构的嵌段 共聚物， 。
26、所述具有式 （III） 结构的第一嵌段与具有式 （I） 结构的第二嵌段为 ABA 结构的嵌段 共聚物。 0061 本发明公开了一种上述技术方案所述的聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖 氨酸 ) 嵌段共聚物的制备方法， 包括以下步骤 ： 0062 具有式 （IV） 结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式 （V） 结构的端氨基化的 聚乙二醇与上述技术方案所述的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐在有机溶剂 中发生聚合反应， 得到聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物 ； 0063 0064 其中， x为聚合度， 10x227， 优选为5。
27、0x200 ； y为聚合度， 10y227， 优选为 50 y 200。 0065 所述具有式 （IV） 结构的端氨基化的聚乙二醇单甲醚或具有式 （V） 结构的端氨基 化的聚乙二醇与上述技术方案所述的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐的摩尔 比优选为 1:（5 150） ， 更优选为 1 ： (30 100)。所述有机溶剂优选为 N,N- 二甲基甲酰 胺、 N,N- 二甲基乙酰胺或三氯甲烷。所述反应的温度没有特殊限制， 室温即可。所述反应 的时间优选为 60 80 小时， 优选为 70 75 小时。所述反应后优选在乙醚中进行沉降、 过 滤和洗涤， 得到纯净的聚乙二醇 - 聚。
28、 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物。 说 明 书 CN 103524728 A 10 7/12 页 11 0066 本发明公开了一种功能化聚合物， 具有 （VI） 、 式 （VII） 或式 （VIII） 所示结构 ： 0067 0068 其中， x、 y、 m 为聚合度， 0069 10 x 227 ； 10 y 227 ； 5 m 150 ； 0070 R 为末端带有氨基、 羧基或羟基的小分子有机基团， 优选为单糖基、 生物素基、 RGD 短肽基或苄基。 0071 所述功能化聚合物为双键与巯基发生光照 click 反应后的到得产物， 可以将带有 巯基的化合物快速方便的引入聚。
29、合物中， 实现聚合物的功能化 0072 本发明还公开了一种上述技术方案所述的功能化聚合物的制备方法， 包括以下步 骤 ： 0073 将上述技术方案所述具有式 （I） 的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 均聚物或 上述技术方案所述的聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 嵌段共聚物与光引发 剂和含巯基的化合物在无氧有机溶剂中， 经紫外光照射， 发生反应， 得到功能化聚合物。 0074 所述含巯基的化合物优选为巯基化的单糖、 巯基化的生物素或巯基化的 RGD 短 肽。所述光引发剂优选为 (2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基）苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 或。
30、 (2,2- 二甲氧基 -2- 苯基苯乙酮 )。所述反应在无氧条件下进行， 所述紫外光的波长为 360 370nm， 优选为 365nm ； 所述紫外光的强度优选为 20 40mw/cm2， 更优选为 30mw/cm2。 所述反应的时间优选为 20 40 分钟， 更优选为 25 35 分钟。所述反应结束后， 还优选经 过透析、 冻干， 得到纯净的功能化聚合物。 0075 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的聚 (- 甲基丙烯酰 基-L-赖氨酸)均聚物、 嵌段共聚物及功能化聚合物进行说明， 本发明的保护范围不受以下 说 明 书 CN 103524728 A 11 8/12 页 1。
31、2 实施例的限制。 0076 实施例 1 0077 称取 2g 的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸加入干燥的圆底烧瓶， 加入 120ml 二氯甲 烷和 30ml 四氢呋喃， 通氮气， 加入 1.2g 的双 （三氯甲基） 碳酸酯， 在 60反应 2h， 温度降至 40继续反应 12h。反应结束后， 反应混合物用冰水洗涤、 干燥、 抽干、 重结晶得到 - 甲基 丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐。 0078 图 1 为实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐的核磁谱图 ； 0079 图 2 为实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内。
32、羧酸酐的核磁谱图 ； 0080 由图 1 和图 2 可知， 实施例 1 制备得到了 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧 酸酐。 0081 实施例 2 6 0082 分别称取 5 份 2.42g（0.01mol）实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨 酸 -N- 羧酸内酸酐单体， 分别加入 5 个干燥的反应瓶中， 分别加入 20ml 无水 N,N- 二甲基 甲酰胺将单体溶解。在搅拌下分别加入 2mmol， 0.67mmol， 0.4mmol， 0.29mmol 和 0.067mmol 的正己胺， 然后将溶液在 25下继续搅拌反应 72h， 反应结束后， 反应体系用 150。
33、ml 乙醚 沉降， 过滤， 用乙醚洗三次后， 25下真空干燥 24h， 得到不同分子量的聚 （- 甲基丙烯酰 基 -L- 赖氨酸） 。所得产物见表一。 0083 表一 ： 不同分子量的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 的制备 0084 0085 图 3 为实施例 2 制备的聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 的核磁谱图， 由图 3 可 知， 实施例 2 制备的产物为聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 )。 0086 实施例 7 0087 称取 2.42g（0.01mol） 实施例 1 制备的 - 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内 酸酐单体加入干燥的反应瓶中， 加。
34、入 20ml 无水 N,N- 二甲基乙酰胺将单体溶解。在搅拌下 加入 0.0001mol 的己二胺， 然后将溶液在 25下继续搅拌反应 72h， 反应结束后， 反应体系 用 150ml 乙醚沉降， 过滤， 用乙醚洗三次后， 25下真空干燥 24h， 得到聚 （- 甲基丙烯酰 基 -L- 赖氨酸） ， 反应产率为 70%。通过核磁计算， 得到聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 的 分子量为 18600。 0088 实施例 8 0089 称取 10g、 数均分子量为 2000 的端氨基化的聚乙二醇单甲醚加入干燥的反应瓶 中， 与 100mL 无水甲苯在 130下共沸除水 2h 后， 减压抽干。
35、剩余的甲苯 ； 将得到的固体溶解 于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第一溶液 ； 将 12.01g 实施例 1 制备的 - 甲基 说 明 书 CN 103524728 A 12 9/12 页 13 丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 羧酸内酸酐溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第二 溶液 ； 在氮气氛围中， 将第一溶液与第二溶液混合， 在氮气保护条件下搅拌， 20反应 72h ； 反应结束后， 减压抽干 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后将得到的固体溶解于氯仿中， 再用乙醚进 行沉降， 抽滤， 干燥后， 得到聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L-。
36、 赖氨酸 ) 两嵌段共聚物。 0090 图 4 为实施例 8 制备的聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 ) 两嵌段共 聚物的核磁谱图 ； 由图 4 可知， 本发明制备得到了乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨 酸 ) 两嵌段共聚物。 0091 实施例 9 0092 称取 10g、 数均分子量为 5000 的端氨基化的聚乙二醇单甲醚加入干燥的反应瓶 中， 与 100mL 无水甲苯在 130下共沸除水 2h 后， 减压抽干剩余的甲苯 ； 将得到的固体溶解 于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第一溶液 ； 将 12.01g 实施例 1 制备的 - 甲。
37、基 丙烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第二溶 液 ； 在氮气氛围中， 将第一溶液与第二溶液混合， 在氮气保护条件下搅拌， 20反应 72h ； 反 应结束后， 减压抽干 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后将得到的固体溶解于氯仿中， 再用乙醚进行 沉降， 抽滤， 干燥后， 得到甲基丙烯酰基功能化聚 (L- 赖氨酸 ) 两嵌段共聚物。 0093 实施例 10 0094 称取 10g、 数均分子量为 1000 的端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中， 与 100mL 无水甲苯在 130下共沸除水 2h 后， 减压抽干剩余的甲苯 ； 将得。
38、到的固体溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第一溶液 ； 将 12.01g 实施例 1 制备的 - 甲基丙 烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第二溶 液 ； 在氮气氛围中， 将第一溶液与第二溶液混合， 在氮气保护条件下搅拌， 20反应 72h ； 反 应结束后， 减压抽干 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后将得到的固体溶解于氯仿中， 再用乙醚进行 沉降， 抽滤， 干燥后， 得到甲基丙烯酰基功能化聚 (L- 赖氨酸 ) 三嵌段共聚物。 0095 实施例 11 0096 称取 10g、 数均分子量为 5000 的。
39、端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中， 与 100mL 无水甲苯在 130下共沸除水 2h 后， 减压抽干剩余的甲苯 ； 将得到的固体溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第一溶液 ； 将 12.01g 实施例 1 制备的 - 甲基丙 烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第二溶 液 ； 在氮气氛围中， 将第一溶液与第二溶液混合， 在氮气保护条件下搅拌， 20反应 72h ； 反 应结束后， 减压抽干 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后将得到的固体溶解于氯仿中， 再用乙醚进行 沉降， 抽滤， 干燥后， 得到甲基丙烯。
40、酰基功能化聚 (L- 赖氨酸 ) 三嵌段共聚物。 0097 实施例 12 0098 称取 10g、 数均分子量为 10000 的端氨基化的聚乙二醇加入干燥的反应瓶中， 与 100mL 无水甲苯在 130下共沸除水 2h 后， 减压抽干剩余的甲苯 ； 将得到的固体溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第一溶液 ； 将 12.01g 实施例 1 制备的 - 甲基丙 烯酰基 -L- 赖氨酸 -N- 内羧酸酐溶解于 100mL 干燥的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 得到第二溶 液 ； 在氮气氛围中， 将第一溶液与第二溶液混合， 在氮气保护条件下搅拌， 20反应 72h ； 反 应结。
41、束后， 减压抽干 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后将得到的固体溶解于氯仿中， 再用乙醚进行 沉降， 抽滤， 干燥后， 得到聚 (- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸 )- 聚乙二醇 - 聚 (- 甲基丙烯 说 明 书 CN 103524728 A 13 10/12 页 14 酰基 -L- 赖氨酸 ) 三嵌段共聚物。 0099 实施例 13 0100 将实施例 4 中得到的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 0.1g、 巯基化的 RGD 短肽 0.35g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 溶解在 5mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中。
42、， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅 拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏水透析三天， 然后冻干， 即得到 短肽功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。 0101 实施例 14 0102 将实施例 4 中得到的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 0.1g、 巯基化的生物素 0.25g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 溶解在 5mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 。
43、搅 拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏水透析三天， 然后冻干， 即得到 生物素功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。 0103 实施例 15 0104 将实施例 5 中得到的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 0.1g、 巯基化的葡萄糖 0.18g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 溶解在 5mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅 拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏水透析三天， 然后冻干。
44、， 即得到 葡萄糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。 0105 实施例 16 0106 将实施例 5 中得到的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 0.1g、 巯基化的半乳糖 0.18g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 溶解在 5mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅 拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏水透析三天， 然后冻干， 即得到 功能半乳糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。 0107 实施例 17 0108 将实。
45、施例 5 中得到的聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 0.1g、 巯基化的甘露糖 0.18g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲基 -1- 丙酮 ) 溶解在 5mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅 拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏水透析三天， 然后冻干， 即得到 甘露糖功能化的聚氨基酸嵌段聚合物。 0109 实施例 18 0110 将实施例 8 中得到的聚乙二醇 - 聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 两嵌段聚合 物 。
46、0.2g、 巯基化的 RGD 短肽 0.31g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基） 苯基 -2- 甲 基 -1- 丙酮 ) 溶解在 10mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏 水透析三天， 然后冻干， 即得到短肽功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。 0111 实施例 19 0112 将实施例 8 中得到的聚乙二醇 - 聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 两嵌段聚合 说 明 书 CN 103524728 A 14 11/。
47、12 页 15 物 0.2g、 巯基化的生物素 0.22g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基）苯基 -2- 甲 基 -1- 丙酮 ) 溶解在 10mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏 水透析三天， 然后冻干， 即得到生物素功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。 0113 实施例 20 0114 将实施例 9 中得到的聚乙二醇 - 聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 两嵌段聚合 物 0.2g、 巯基化的葡萄糖 0.16g 和 0.02g(2- 羟基 -1-4-（2- 羟基乙氧基）苯基 -2- 甲 基 -1- 丙酮 ) 溶解在 10mL 的 N,N- 二甲基甲酰胺中， 用氮气鼓泡 30 分钟， 密封， 在 365nm、 30mw/cm2的紫外光下照射 , 搅拌反应 30min。反应结束后， 将反应液加入透析袋中， 用蒸馏 水透析三天， 然后冻干， 即得到葡萄糖功能化的聚氨基酸两嵌段聚合物。 0115 实施例 21 0116 将实施例 9 中得到的聚乙二醇 - 聚 （- 甲基丙烯酰基 -L- 赖氨酸） 两嵌段聚合 物 0.2g、 巯基化的半乳糖 0.16g 和 0.02g(2- 羟基 -。