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1、(10)申请公布号 CN 102438603 A (43)申请公布日 2012.05.02 CN 102438603 A *CN102438603A* (21)申请号 201080018694.1 (22)申请日 2010.04.29 0907350.3 2009.04.29 GB A61K 31/00(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61K 31/382(2006.01) A61K 31/404(2006.01) A61K 31/4704(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 21/00(2006.01) (71)申请人 普西奥库斯。
2、治疗有限公司 地址 英国伦敦 (72)发明人 J斯普林格 S安科尔 A寇茨 J比德尔 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 (54) 发明名称 少肌症的预防和治疗 (57) 摘要 本发明提供了通过给予降低 - 肾上腺素能 受体和 5-HT1a 受体敏感性的物质来预防和治疗 少肌症的方法。为此优选 (S)- 吲哚洛尔、 (S)- 普 萘洛尔、 特他洛尔或波吲洛尔。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.10.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/GB2010/000855 2010.04.29 (87)PCT申请。
3、的公布数据 WO2010/125348 EN 2010.11.04 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 附图 3 页 CN 102438611 A1/2 页 2 1.组合的-肾上腺素能拮抗剂和5-HT1a部分激动剂或拮抗剂在治疗或预防少肌症 ； 或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相关的疲劳 ； 与少肌症相关的失能 ； 与少 肌症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或者增强少肌症中骨骼肌强度或降低少肌症患 者骨折的风险 ； 或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无 力。
4、 ； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相 关的肌萎缩或肌无力有关的骨折中的用途。 2. 治疗或预防哺乳动物的少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相 关的疲劳 ； 与少肌症相关的失能 ； 与少肌症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或者增强 少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险 ； 或者预防或治疗与衰老相关的肌萎 缩 ； 和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力 ； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或者 预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折的方法， 所述方法包 含给予哺乳动物组合的 - 。
5、肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂的步骤。 3.组合的-肾上腺素能拮抗剂和5-HT1a部分激动剂或拮抗剂在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相关的疲 劳 ； 与少肌症相关的失能 ； 与少肌症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或者增强少肌症 中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险 ； 或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 和 与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力 ； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或者预防 或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。 4.组合的-肾上腺素能拮抗剂和5-。
6、HT1a部分激动剂或拮抗剂， 用于治疗或预防少肌 症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相关的疲劳 ； 与少肌症相关的失能 ； 与 少肌症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌 症患者骨折的风险 ； 或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 和与衰老相关的肌萎缩有关的 肌无力 ； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或者预防或二级预防和与衰老或少肌 症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。 5. 根据权利要求 1 至 4 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂， 用于改善运动能力 ； 增加。
7、瘦肉肌肉总量 ； 提高生存率 ； 用于改 善生活质量， 所述生活质量由有效的生活质量问卷调查表手段评估 ； 或用于减少意外入院 的数量。 6. 根据权利要求 1 至 4 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂， 其中所述治疗不降低受试者的血压。 7. 根据权利要求 1 至 6 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂， 其中所述组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动 剂或拮抗剂是 (S)- 吲哚洛尔、 (S)- 普萘洛尔、 (S)- 卡替洛尔、 (S)- 喷布洛尔、 (S)。
8、- 阿普洛 尔、 特他洛尔、 (S)-特他洛尔、 甲吲洛尔、 (S)-甲吲洛尔、 波吲洛尔或(S)-波吲洛尔、 或其药 学上可接受的盐。 8. 根据权利要求 1 至 7 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a部分激动剂或拮抗剂， 其中所述组合的-肾上腺素能拮抗剂和5-HT1a部分激动剂 或拮抗剂是 (S)- 吲哚洛尔。 9. 根据权利要求 1 至 8 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 权 利 要 求 书 CN 102438603 A CN 102438611 A2/2 页 3 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂， 其中所述治疗是以片剂、。
9、 胶囊、 液体、 口腔溶解剂、 静脉输注液 或局部施用的形式给予。 10. 根据权利要求 1 至 11 任何一项所述的用途、 方法或组合的 - 肾上腺素能拮抗剂 和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂， 其中所述治疗与另一种药学活性剂， 例如血管紧张素转化 酶抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂、 醛固酮拮抗剂， 肌肉生长抑制因子抑制剂、 醋酸甲地孕 酮、 食欲刺激类固醇、 营养支持或胃促生长素激动剂组合给予。 11. 药物组合物或部件的试剂盒， 所述药物组合物或部件的试剂盒包含药学上可接受 的载体、 如在权利要求 1 至 8 任何一项中所定义的组合的 - 肾上腺素能拮抗剂和 5-HT1a 部分激动剂。
10、或拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂、 醛固酮拮抗剂， 肌肉生长抑制因子抑制剂、 醋酸甲地孕酮、 食欲刺激类固醇、 营养支持或胃促生长素激动 剂。 12. 根据权利要求 11 所述的药物组合物或部件的试剂盒， 用于药物。 13. 根据权利要求 11 所述的药物组合物或部件的试剂盒， 用于治疗或预防少肌症或 与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相关的疲劳 ； 与少肌症相关的失能 ； 与少肌 症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患 者骨折的风险 ； 或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无 力 。
11、； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相 关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。 权 利 要 求 书 CN 102438603 A CN 102438611 A1/6 页 4 少肌症的预防和治疗 技术领域 0001 本发明属于用于治疗少肌症的化合物或方法的领域。 0002 少肌症被定义为与衰老相关的肌肉总量的损失， 人们逐渐认识到其在老年时具有 严重后果， 因为它可能与无力、 失能和病态相关 (Frontera WR 等人， 1991， Baumgartner 等 人， 1998， Hughes VA 等人， 2001)。少肌症的患病率从在 70 岁以下人。
12、群中的 13-24增加 至在 80 岁以上人群中的超过 50 (Baumgartner 等人， 1998)。与少肌症相关的肌无力已 知与疲劳、 完成需要独立生活任务的能力下降以及骨折 ( 例如但不限于颈骨骨折风险的增 加相关 (Lloyd BD， 等人， Recurrent and injurious falls in the year following hip fracture ： a prospective study of incidence and risk factors from the Sarcopenia and Hip Fracture study.J Gerontol A。
13、 Biol Sci Med Sci.2009 May ； 64(5) ： 599-609)。 0003 少肌症是一种与饥饿和恶病质综合征不同的综合征 (Roubenoff 等人， 1997)， 其 最近已由用药评议小组 (consensus group) 定义为 “在之前的 12 个月或更短时间内， 损失 至少 5无水肿的体重。该时间范围可能是疾病特异性的， 并且在癌症中可能更短 (3-6 个 月 ) 以及在慢性肾或心力衰竭或 COPD 中可能更长 (12 个月 )” (Evans 等人， 2008)。 0004 与恶病质相反， 患有少肌症的患者可能体重稳定， 但是显示出肌肉总量明显的损 失，。
14、 而在同时典型的是脂肪总量增加。 0005 目前少肌症的实验性治疗方案使用了营养方法、 运动训练、 食欲刺激剂和同化激 素化合物例如睾酮， 然而前面所描述治疗的效果并不令人满意 (Morley 2007)。 0006 发明概述 0007 本发明提供了通过给予化合物治疗或预防少肌症的方法， 该化合物为 - 肾上腺 素能受体和 5-HT1a 受体的拮抗剂或部分激动剂。在肌肉量减少的老年受试者中可见少肌 症， 并且正因如此 60 岁以上的任何人都可能被认为有患上少肌症的风险。因此预防性的策 略可能会有效地针对任何一个 60 岁以上的人， 尤其是肌肉量减少或运动能力已经受限的 人。通过简单的病史记录和。
15、医生的检查可以很容易地确定这些特征， 这使得少肌症风险群 体的鉴定将会是本领域的技术人员的一项简单工作。 0008 已将 I 型少肌症定义为四肢无脂体重指数 (appendicular lean body mass index)(ALBMI) 或 6.44kg.m(-2)( 四肢无脂体重 / 高度 )(Messier V， Karelis AD， Lavoie ME， Brochu M， Faraj M， Strychar I， Rabasa-Lhoret R.Metabolic profile and quality of life in class I sarcopenic overwei。
16、ght and obese postmenopausal women ： a MONET study.Appl Physiol Nutr Metab.2009 Feb ； 34(1) ： 18-24.)。该定义需 要扫描腿和 / 或臂来测定肌肉量。还有人认为可以不需要这些扫描， 并且认为可以通过 测量如上肢肌围和小腿围的人体尺寸以确定肢体骨骼肌低于正常量来定义少肌症 (Bauer JM， Kaiser MJ， Sieber CC.Sarcopenia in nursing home residents.J Am Med Dir Assoc.2008 Oct ； 9(8) ： 545-51)。已。
17、经给出了一种实行的定义， 在老年受试者的骨骼肌总 量在健康更年轻成年人平均值以下超过 2 个标准偏差时确定为少肌症 (Baumgartner RN， Koehler KM， Gallagher D， 等人 (April 1998)。 Epidemiology of sarcopenia among 说 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A2/6 页 5 the elderly in New Mexico .Am.J.Epidemiol.147(8) ： 755-63)。 0009 (S)- 吲哚洛尔、 (S)- 普萘洛尔、 (S)- 卡替洛尔、 (S)- 喷布洛尔。
18、、 (S)- 阿普洛尔、 特 他洛尔、 (S)-特他洛尔、 甲吲洛尔、 (S)-甲吲洛尔、 波吲洛尔和(S)-波吲洛尔是为此目的优 选的化合物。(S)- 吲哚洛尔是特别优选的化合物。 0010 根据本发明， 对 - 肾上腺素能受体和 5-HT1a 受体都具有亲和力的 (S)- 吲哚洛 尔 也称为 (-)- 吲哚洛尔、 S(-)- 吲哚洛尔、 S-(-)-1-(1H- 吲哚 -4- 基氧基 )-3-(1- 甲 基乙基氨基 ) 丙 -2- 醇 、 以及 (S)- 普萘洛尔 也称为 (-)- 普萘洛尔、 S(-)- 普萘洛尔、 (S)-1-异丙基氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇被认为对患有少肌症或。
19、有患少肌症风险的受 试者具有有益的作用。 0011 应认为与降低血压的常规 - 阻断剂相比， 优选的化合物减小了血压的改变。还 应认为优选的化合物可以减轻疲劳、 恶心 (nsin)。 0012 发明详述 0013 本发明构思了与 - 肾上腺素能受体和 5-HT1a 受体都相互作用的任何物质作为 拮抗剂或部分激动剂的用途。 0014 根据 EP99947762( 其内容通过引用纳入 )， - 肾上腺素受体拮抗剂用于治疗恶 病质已受到保护。该专利涉及通过给予降低交感神经系统活性的药剂治疗由于潜在的疾 病导致重量损失的方法。WO2006102476 描述了 肾上腺素能拮抗剂和抗炎性药剂例如 NSAI。
20、Ds( 非甾体抗炎剂 ) 的组合。在这些专利中特别提及了吲哚洛尔和普萘洛尔外消旋的 形式， 但是未提及该对映异构体的使用。WO 2008/068477 涉及恶病质的治疗但未涉及少肌 症。 0015 如本文所使用， 并如本领域技术人员应当理解的， 外消旋体的对映体形式意指基 本上由单一异构体 ( 即基本上无其它异构体 ) 组成的组合物， 该组合物含有至少 90的 这类单一异构体， 或优选至少 95的这类单一异构体， 或更优选至少 98的这类单一异构 体。 0016 吲哚洛尔和普萘洛尔以外消旋物质 (RS 吲哚洛尔和 RS 普萘洛尔 ) 的形式用于治 疗高血压和心绞痛(angina)， 主要是由于。
21、它们的-肾上腺素能受体活性。 吲哚洛尔R-形 式的药理学性质与 S- 对映体不同。在相似剂量范围内 (S)- 吲哚洛尔除了对 肾上腺素 能受体具有亲和力外， 还对 5-HT1a 受体具有亲和力。最近已报道 (WO2006030306)， (S)- 吲 哚洛尔未对大多数健康受试者的血压产生改变， 然而外消旋吲哚洛尔的相似剂量却具有降 低舒张压的作用。因此， (S)- 吲哚洛尔的作用并不同于降低血压的常规 - 阻断剂。 0017 (S)- 普萘洛尔对映选择性地与 5HT-1a 受体相互作用 (J.Pharm.Pharmacol.39， 664-666， (1987)， 并且功能试验已证实 (S)-。
22、 普萘洛尔而不是 (R)- 普萘洛尔阻断了 5-HT1a激动剂对中缝背核神经元发放的抑制作用(Eur J Pharmacol.1986 Sep 9 ； 128(3) ： 295-8)。(S)- 普萘洛尔和 (R)- 普萘洛尔的不同作用还在前臂血流量实验中观察到 (J Cardiovasc Pharmacol.1995 Feb ； 25(2) ： 268-72)。 0018 本发明使用双重作用的(dual-acting)化合物来与-肾上腺素能受体和5-HT1a 受体相互作用， 并因此提供了优选在避免 - 肾上腺素能拮抗剂常见的副作用 ( 即疲劳 ) 的同时， 治疗或预防少肌症的方法。这些受体的拮。
23、抗剂和部分激动剂都由本发明构思。 - 肾上腺素能受体的部分激动剂已被表征为具有内在拟交感神经活性。本发明优选的实 说 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A3/6 页 6 施方案包括异构体(S)-吲哚洛尔、 (S)-普萘洛尔、 (S)-卡替洛尔、 (S)-喷布洛尔或(S)-阿 普洛尔以及外消旋的特他洛尔、 甲吲洛尔或波吲洛尔或其药学上可接受的盐。本发明还构 思了特他洛尔、 甲吲洛尔或波吲洛尔或其药学上可接受的盐的 S- 对映异构体的使用。 0019 该治疗被认为适用于治疗或预防下列与少肌症相关的病症中的一种或多种 ： 骨骼 肌总量的损失 ； 肌无力 ； 疲劳 ； 失。
24、能 ； 病态。该治疗还被认为适用于在少肌症中增强骨骼肌 强度 ； 降低少肌症患者的骨折风险。 0020 该治疗还被认为适用于预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 失用性萎缩 ； 与肌萎缩 (其与衰老相关)相关的肌无力 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 预防或二级预防与肌萎缩或 无力 ( 其与衰老或少肌症相关 ) 相关的骨折。 0021 该治疗还被认为适用于改善运动能力 ； 被认为增加瘦肉肌肉 (lean muscle) 总 量 ； 提高生存率或被认为改善生活质量 ( 由有效的生活质量问卷调查表手段 (quality of life questionnaire instrument) 评估 )。 0。
25、022 该治疗还被认为适用于诊断为少肌症的患者或那些 60 岁以上有发展少肌症风险 的患者 ； 或更广泛的是适用于老年人， 例如年龄在 65、 70 或 80 岁以上的人。 0023 应认为该治疗可以导致意外入院的数量 ( 单独的患者或群体 ) 减少。 0024 - 肾上腺素受体拮抗剂的副作用之一是疲劳。这是少肌症中的一个特殊的问 题。不愿意开出这些药剂的药方可能由于担心它们与疲劳症状的关联。根据 Ko 等人 (JAMA 2002 ； 288 ： 351-7) 所报道的， 在使用 - 肾上腺素受体拮抗剂治疗的心衰患者中发现所报 道的疲劳症状有 15的增加。 0025 在一个方面， 与仅仅用作 。
26、- 肾上腺素能拮抗剂的其他药物相比， 本发明的化合 物特别适用于治疗少肌症， 因为， 例如对于人， 其在对少肌症保持功效的同时， 不增加疲劳 或在某些情况下可能减轻疲劳。例如， 我们认为双重作用药剂 s- 吲哚洛尔更不可能产生 增加疲劳的副作用。优选地是， 减轻所治疗受试者的疲劳。通常疲劳是一种常见的健康抱 怨。 但是， 它却是最难以定义的术语之一， 并且是很多不同病况的症状， 如在Macintosh BR， Rassier DE.What is fatigue ？ Can J Appl Physiol.2002 Feb ； 27(1) ： 42-55.( 综述 ) 中所讨论的。 0026 在。
27、另一个方面， 本发明的化合物在对例如人或所治疗受试者的血压没有作用的情 况下， 对少肌症有效。 0027 少肌症在老年群体中患病率高， 并且是仅在美国就导致 $185 亿美元经济负担的 主要患病原因(Janssen等人.J Am Geriatr Soc.2004 Jan ； 52(1) ： 80-5)。 用S-吲哚洛尔 治疗少肌症患者被认为改善了他们的骨骼肌总量， 并且因此改善他们一般健康状况以及减 轻疲劳和病态。尤其是 S- 吲哚洛尔对快缩肌纤维的优选作用被认为是非常适用的， 因为这 些纤维在少肌症中显示出更高度的萎缩 (Macaluso A， De Vito J.Muscle streng。
28、th， power and adaptations to resistance training in older people.Eur J Appl Physiol.2004 Apr ； 91(4) ： 450-72.)(Basu 等人 .J Nutr Health Aging.2002 ； 6(5) ： 336-41.)。 0028 如在本发明中使用的， (S)- 吲哚洛尔的常用剂量取决于治疗性反应和药物形式， 将以单剂量或分份剂量的形式在每日 2.5mg 至 50mg( 用于人 ) 范围内。(S)- 普萘洛尔的常 用量取决于治疗性反应和药物形式， 将以单剂量或分份剂量的形式在每日 2.5。
29、mg 至 100mg 范围内。该剂量可以类似于或低于已常规用于治疗高血压或心绞痛的剂量。 说 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A4/6 页 7 0029 不同的药物呈现形式是可能的， 包括(但不限于)片剂、 胶囊、 液体、 口服溶液和混 悬剂、 注射液、 口腔溶解剂 (buccal melt)、 静脉输注液或局部施用形式。包括用于口服使 用的药物制剂， 其中活性物质以受控和更缓慢的方式释放以使该治疗可以更低的频率被给 予。 0030 该治疗可以与另一种药学活性剂 ( 例如血管紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素 受体拮抗剂、 醛固酮拮抗剂、 肌肉生长抑制因子抑制剂、。
30、 醋酸甲地孕酮、 食欲刺激类固醇 (appetite stimulating steroid)、 营养支持或胃促生长素(Ghrelin)激动剂)组合给予。 本领域的那些技术人员从例如标准参考文献正文 ( 例如 Martindale The Complete Drug Reference， 第 35 版 2007 年， RPS 出版 ) 熟知这类化合物的实例。 0031 本发明另一个方面提供了药物组合物或部件的试剂盒 (kit of parts)， 其包含药 学上可接受的载体、 组合的如在权利要求 1 至 8 中任何一项所定义的 - 肾上腺素能拮抗 剂和 5-HT1a 部分激动剂或拮抗剂以及血管。
31、紧张素转化酶抑制剂、 血管紧张素受体拮抗剂、 醛固酮拮抗剂， 肌肉生长抑制因子抑制剂、 醋酸甲地孕酮、 食欲刺激类固醇、 营养支持或胃 促生长素激动剂。 0032 本发明又一个方面提供根据本发明前述方面的药物组合物或部件的试剂盒， 用于 药物。 0033 本发明又一个方面提供根据本发明的药物组合物或部件的试剂盒， 用于治疗或预 防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失 ； 与少肌症相关的疲劳 ； 与少肌症相关的失 能 ； 与少肌症相关的病态 ； 与少肌症相关的肌无力 ； 或用于增强少肌症中骨骼肌强度或用 于降低少肌症患者的骨折风险 ； 或用于预防或治疗与衰老相关的肌萎缩 ； 与肌萎缩 ( 其与。
32、 衰老相关)相关的肌无力 ； 失用性萎缩 ； 与失用性萎缩相关的肌无力 ； 或用于预防或二级预 防与肌萎缩或无力 ( 其与衰老或少肌症相关 ) 相关的骨折。 0034 本发明意欲用于哺乳动物， 包括人以及家养动物和耕作动物的治疗。 0035 现通过引用下列非限制性图和实施例进一步描述本发明。 附图说明 ： 0036 图1 ： 在治疗期间体重的增加。 空白对照剂(Plac)与0.3mg/kg/日相比 ： p0.06， 空白对照剂与 3mg/kg/ 日相比 ： p 0.0002， 0.3mg/kg/ 日与 3mg/kg/ 日相比 ： p 0.0021。 0037 图 2 ： 在治疗期间瘦肉总量 (。
33、lean mass) 的增加。空白对照剂与 0.3mg/kg/ 日相 比 ： p 0.0066， 空白对照剂与 3mg/kg/ 日相比 ： p 0.0009， 0.3mg/kg/ 日与 3mg/kg/ 日相 比 ： p 0.057。 0038 图 3 ： 基线体重， p 0.82。 0039 图 4 ： 在治疗期间体重的变化， p 0.02。 0040 图 5 ： 在治疗期间体重的变化， p 0.026。 0041 图 6 ： 基线无脂体重， p 0.58。 0042 图 7 ： 在治疗期间体重的变化， p 0.0002。 0043 图 8 ： 在治疗期间体重的变化， p 0.0001。 00。
34、44 实施例 1 ： 0045 方法 ： 说 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A5/6 页 8 0046 幼年、 健康、 雄性Wistar Han大鼠(201.82.4g)在标准条件下以每笼2至3只一 组饲养。动物连续 16 日随机接受每日一次 0.3mg S- 吲哚洛尔 /kg/ 日 (n 5)、 3mg S- 吲 哚洛尔 /kg/ 日 (n 5) 或空白对照剂 (n 16) 灌胃给药。 0047 在治疗之前和研究结束时， 使用 EchoMRI-700 系统 (Echo Medical Systems， Houston， TX， USA) 分析动物的身体组成 。
35、( 瘦肉总量 )。在治疗之前和研究结束时记录体重。 在研究结束时记录器官重量。 0048 结果 ： 0049 在使用高剂量 S- 吲哚洛尔治疗的动物中体重显著增加 ( 图 1)。S- 吲哚洛尔剂量 依赖性地增加无脂体重 ( 即肌肉总量 )( 图 2)。 0050 该作用在单独的器官 / 组织重量中也可见 ( 表 1)， 其中用 S- 吲哚洛尔的治疗显 示剂量依赖地增加腓肠肌和胫骨肌的重量。治疗对脾或肝无作用 ； 因此瘦肉总量的增加可 以明确地归因于骨骼肌。从比目鱼肌 ( 慢缩肌纤维 ) 和趾长伸肌 (extensor digitalis longus)(EDL ； 快缩肌纤维 ) 重量增加的百。
36、分率来判断 ； 似乎 S- 吲哚洛尔对快缩肌纤维具 有更强的作用。 0051 0052 0053 表 1 ： 在研究结束时的器官重量。*： p 0.05， * ： p 0.01， * ： p 0.001。 0054 实施例 2 ： 0055 方法 ： 0056 老年、 健康、 雄性 Wistar Han 大鼠 ( 在试验开始时为 19 月龄 ) 在标准实验室条件 下以每笼 2 至 3 只一组饲养。动物连续 28 日随机接受每日一次 3mg/kg/ 日的 S- 吲哚洛尔 (n 8) 或空白对照剂 (n 14) 灌胃给药。 0057 在治疗之前、 在研究期间每周一次以及在研究结束时， 使用 Ech。
37、oMRI-700 系统 (Echo Medical Systems， Houston， TX， USA) 分析动物的身体组成 ( 瘦肉总量 )。在治疗之 前、 在研究期间每周一次以及在研究结束时记录体重。在研究结束时记录器官重量。将每 只动物的一块胫骨肌在 60下干燥 48 小时。 0058 结果 ： 0059 空白对照剂组和3mg/kg/日S-吲哚洛尔组之间的总体重和瘦肉总量(即骨骼肌) 无差异(图3、 6)。 用该高剂量S-吲哚洛尔治疗的动物体重显著增加(图4、 5)。 S-吲哚洛尔 增加无脂体重 ( 即肌肉总量 )( 图 7、 8)。与基线相比， 衰老动物的瘦肉总量增加了 12.7。 说。
38、 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A6/6 页 9 在同一时期， 空白对照剂处理的动物损失 1.5瘦肉总量， 其显示老龄大鼠事实上患上了少 肌症。 0060 在单独的器官/组织重量中也同样可见瘦肉总量的变化(表2)， 其中用S-吲哚洛 尔的治疗显示腓肠肌、 EDL 和胫骨肌重量的增加， 同时比目鱼肌的重量不变。治疗对脾或肝 无作用 ； 因此瘦肉总量的增加可以明确地归因于骨骼肌的作用。 从比目鱼肌(慢缩肌纤维) 和趾长伸肌(EDL ； 快缩肌纤维)重量差异的百分率来判断 ； 似乎S-吲哚洛尔对快缩肌纤维 具有更强的作用。胫骨肌干重的评估显示干重的增加与湿重总的增加。
39、成比例， 因此 S- 吲哚 洛尔并不改变水分含量与干重含量之比。 0061 空白对照剂 3mg/kg/ 日 S- 吲哚洛尔 腓肠肌 mg 228378 2914133* 胫骨肌 mg 82734 103446* 胫骨肌干重 mg 2279 27612* 胫骨肌干重 27.890.78 27.120.46 胫骨肌水分 72.10.78 72.880.46 比目鱼肌 mg 18111 1739 EDLmg 1979 2365* 脾 mg 92446 104584 肝 g 13.680.74 13.980.76 0062 0063 表 2 ： 在研究结束时的器官重量。*： p 0.05， * ： p 0.01。 说 明 书 CN 102438603 A CN 102438611 A1/3 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102438603 A CN 102438611 A2/3 页 11 图 3 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102438603 A CN 102438611 A3/3 页 12 图 6 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 102438603 A 。